Часть 2

528 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Критерии для постановки диагноза пернициозной анемии включают низкий сывороточный уровень витамина B12, нормальный или повышенный сывороточный уровень фолиевой кислоты, антитела к внутреннему фактору

в сыворотке крови, среднетяжелую или тяжелую мегалобластную анемию, лейкопению в сочетании с гиперсегментированными гранулоцитами и быстрое (в течение 2–3 дней) развитие ретикулоцитарной реакции в ответ на парентеральное введение витамина B12.

Апластическая анемия

Апластическая анемия — заболевание, в основе которого лежит подавление полипотентных миелоидных клеток-предшественников, приводящее к недостаточности костного мозга и панцитопении. Апластическую анемию следует отличать от истинной эритроцитарной аплазии, представляющей избирательное подавление коммитированных эритроидных стволовых клеток (в данной ситуации анемия служит единственным проявлением).

Этиология и патогенез. Более чем в половине случаев апластическая анемия возникает без видимой причины (идиопатически). Реже удается установить связь с воздействием миелотоксических соединений, например, некоторых лекарственных препаратов. Ряд веществ характеризуется дозозависимым и обычно обратимым повреждением костного мозга. В эту группу входят противоопухолевые препараты (например, алкилирующие соединения и антиметаболиты), хлорамфеникол и бензол. В других случаях повреждение костного мозга обусловлено индивидуальной непереносимостью (идиосинкразией), либо аллергической реакцией в ответ на введение малых доз препаратов с известным миелотоксическим эффектом (типа хлорамфеникола) или соединений, не токсичных для большинства людей, например сульфонамидов.

Апластическая анемия иногда возникает после вирусных инфекций, наиболее часто в результате вирусных гепатитов. Возбудитель неизвестен, но очевидно, что вирусы гепатита A, B и C не вызывают это заболевание. Аплазия костного мозга развивается через несколько месяцев после перенесенного гепатита и медленно прогрессирует.

Патогенез недостаточности костного мозга остается малоизученным, предполагают роль аутореактивных Т-лимфоцитов. Эту гипотезу подтверждают экспериментальные и клинические данные: в 70–80% случаев наблюдают положительный ответ на иммунодепрессанты, подавляющие Т-лимфоциты. Остается неясным механизм сенсибилизации Т-лимфоцитов к камбиальным клеткам костного мозга [вероятно, мишенями для иммунной системы служат вирусные антигены, лекарственные препараты (например, гаптены) и /или опухолевые антигены при мутациях].

Недостаточность костного мозга также наблюдают при некоторых редких генетических аномалиях. У некоторых больных с приобретенной апластической анемией обнаруживают наследственные дефекты теломеразы (предотвращающей укорочение теломер в поло-

вых и соматических камбиальных клетках). Дефекты этого фермента приводят к повреждению и старению стволовых кроветворных клеток.

Морфология

Костный мозг при апластической анемии обычно гипоплазирован: более 90% межтрабекулярного пространства занимает жировая ткань, сохранившиеся клетки обычно представлены лишь лимфоцитами и плазматическими клетками. Для оценки изменений лучше использовать биопсийный, а не аспирационный материал костного мозга, так как при получении последнего производят «сухую пункцию». Недостаточность костного мозга сопровождается вторичными изменениями в различных органах и системах. Анемия может приводить к жировой дистрофии печени, тромбоцитопения и гранулоцитопения — к кровотечениям и бактериальным инфекциям соответственно. При гемотрансфузиях, с одной стороны продлевающих жизнь больных, иногда развивается опасный побочный эффект — генерализованный гемосидероз.

Клинические проявления. Апластическую анемию регистрируют и у мужчин, и у женщин всех возрастных групп. Заболевание характеризуется медленным прогрессированием, слабостью, бледностью и одышкой. При тромбоцитопении часто обнаруживают петехии и экхимозы. Гранулоцитопения характеризуется часто возникающими, вялотекущими «легкими» инфекциями либо острыми процессами с лихорадкой и угнетением сознания. Необходимо дифференцировать апластическую анемию от анемий, вызванных инфильтрацией костного мозга (например, анемии при миелофтизе), «алейкемического» лейкоза и гранулематозных болезней. Поскольку при всех этих состояниях развивается панцитопения, их крайне сложно различать на основании клинических признаков; диагностика основана на исследованиях биоптатов костного мозга. Спленомегалия не характерна для апластической анемии (при вовлечении селезенки диагноз апластической анемии сомнителен). Как правило, красные кровяные клетки представлены нормохромными нормоцитами

(иногда можно выявить незначительный макроцитоз), содержание ретикулоцитов снижено.

Прогноз аплазии костного мозга неоднозначен. Как упоминалось выше, отмена токсичных лекарственных средств нередко приводит к восстановлению. При нелеченной идиопатической апластической анемии прогноз неблагоприятный. Трансплантация костного мозга — наиболее эффективный метод лечения, особенно у пациентов моложе 40 лет, не получавших гемотрансфузии. Предполагают, что переливания крови приводят к сенсибилизации пациентов к аллоантигенам и таким образом увеличивают риск реакций отторжения трансплантата. Если трансплантация не показана, положительный лечебный эффект можно получить назначением иммунодепрессантов.

Анемия при миелофтизе

Эта форма анемии развивается при замещении значительной части костного мозга опухолевой тканью или других инфильтративных поражениях. Самой распространенной причиной служит метастазирование рака молочной железы, легкого или простаты. Сходная клиническая картина может развиваться и при других злокачественных опухолях, диссеминированном туберкулезе, липидозах, остеосклерозе. Основные симптомы поражения костного мозга включают анемию и тромбоцитопению; обычно белые кровяные клетки поражаются в меньшей степени. В периферической крови обнаруживают характерные деформированные эритроциты, некоторые из них напоминают слезы. Иногда на фоне умеренного повышения количества лейкоцитов можно выявить незрелые клеткипредшественники гранулоцитов и эритроцитов (лейкоэритробластоз). При лечении данного состояния в первую очередь необходимо лечить основное заболевание.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

•Железодефицитная анемия. Неадекватное поступление железа приводит к снижению синтеза гемоглобина и развитию гипохромной микроцитарной анемии.

•Анемия при хронических заболеваниях связана с повышением уровня провоспалительных цитокинов в крови, способствующих задержке железа в макрофагах. Анемия обычно нормохромная и нормоцитарная.

•Мегалобластная анемия. В основе лежит нарушение синтеза тимидина и репликации ДНК на фоне дефицита фолиевой кислоты или вита-

мина B12. Характеризуется появлением в костном мозге аномальных крупных кроветворных клеток-предшественников (мегалобластов),

неэффективным гемопоэзом и (в большинстве случаев) панцитопенией.

•Апластическая анемия возникает при недостаточности (гипоплазии) костного мозга, обусловленной влиянием различных факторов (действием токсинов и облучения, идиосинкразией к лекарственным препаратам, вирусами и наследственными дефектами белков репарации ДНК и фермента теломеразы).

•Анемия при миелофтизе. К развитию анемии приводит замещение (инфильтрация) костного мозга при метастазирующем раке и гранулематозных болезнях. Сопровождается высвобождением незрелых эритроидных и гранулоцитарных предшественников (лейкоэритробластоз) и появлением в периферической крови эритроцитов, имеющих форму слезы.

Лабораторная диагностика анемий

Диагноз анемии ставят на основании снижения уровня гемоглобина и гематокрита. В зависимости от содержа-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 529

ния гемоглобина и размера клеток анемии можно подразделить на три основные подгруппы: нормоцитарные нормохромные, микроцитарные гипохромные и макроцитарные. Наличие красных кровяных клеток определенной формы (сфероцитов, серповидных или фрагментированных) может указывать на причину заболевания. Для диагностики некоторых форм анемии используют следующие специальные методы.

•Электрофорез в геле (для выявления аномальных гемоглобинов, таких как HbS).

•Проба Кумбса (при подозрении на иммунные гемолитические анемии).

•Содержание ретикулоцитов (для дифференциальной диагностики гемолитических, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов, и апластических, возникающих при недостаточности костного мозга, анемий).

•Показатели железа: сывороточный уровень железа, железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина и сывороточный уровень ферритина (для дифференциальной диагностики гипохромных микроцитарных анемий [железодефицитной], при хронических заболеваниях и «малой» талассемии).

•Содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови (для определения причины мегалобластной анемии).

•Содержание неконъюгированного билирубина и гаптоглобина в плазме крови (для подтверждения диагноза

гемолитической анемии).

При изолированной анемии исследование мазков периферической крови обычно позволяет установить ее причину. Напротив, в случаях сочетания анемии с тромбоцитопенией и/или гранулоцитопенией для исключения аплазии или инфильтрации костного мозга необходима его биопсия.

Полицитемия

Полицитемия (эритроцитоз) — увеличение концентрации эритроцитов в крови (обычно коррелирует с увеличением уровня гемоглобина). Различают относительную (при сгущении крови за счет уменьшения объема плазмы) и абсолютную (увеличение общей эритроцитарной массы) полицитемию. К развитию относительной полицитемии приводит дегидратация (недоступность воды, длительная рвота, диарея или неадекватное применение мочегонных средств). Абсолютную полицитемию подразделяют на первичную (увеличение эритроцитарной массы обусловлено автономной пролиферацией миелоидных клеток-предшественников) и вторичную (усиление пролиферации эритроидных клеток-предшественников происходит в ответ на увеличение уровня эритропоэтина). Первичная (истинная) полицитемия — клональная неопластическая пролиферация миелоидных клеток-предшественников — рассмотрена далее в настоящей главе (вместе с другими миелопролиферативными заболеваниями). Увеличение уровня эритропоэтина, приводящее к развитию вторичной полицитемии, связано с различными причинами (табл. 12.5).

Среди патологии лейкоцитов выделяют дефицитные состояния (лейкопении) и пролиферативные процессы (реактивные или неопластические). Реактивная пролиферация достаточно часто развивается в ответ на различные первичные заболевания, как правило, инфекционной природы. Хотя гемобластозы диагностируют реже, с ними связано приблизительно 9 и 40% всех смертей от злокачественных опухолей у взрослых и детей младше 15 лет соответственно. Вначале будут рассмотрены некоторые неопухолевые состояния, а затем — основные злокачественные опухоли из белых кровяных клеток.

НЕОПУХОЛЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Лейкопения

Лейкопения обычно связана с уменьшением содержания гранулоцитов (популяции белых кровяных клеток, преобладающей в крови). Лимфопении регистрируют значительно реже, в основном как проявления врожденных иммунодефицитных синдромов или некоторых приобретенных состояний, например ВИЧ-инфекции на поздних стадиях или при терапии глюкокортикоидами. В данном разделе представлены лишь наиболее распространенные лейкопении с поражением гранулоцитов.

Нейтропения/агранулоцитоз

Уменьшение числа гранулоцитов в крови называют нейтропенией или, при тяжелом течении, агранулоцитозом. Характерная особенность этой патологии — снижение общего числа лейкоцитов до уровня ниже 1000 клеток в 1 мкл (в некоторых случаях до 200–300 клеток в 1 мкл). Пациенты с такой патологией крайне восприимчивы к бактериальным инфекциям и микозам (протекают

в данной ситуации в тяжелой форме и могут завершаться летальным исходом).

Этиология и патогенез. По механизму развития нейтропении можно подразделить на две группы.

•Неадекватный (неэффективный) гранулоцитопоэз обычно служит признаком недостаточности костного мозга при апластической анемии и некоторых лейкозах. Противоопухолевые средства также вызывают нейтропению (их назначение сопровождается транзиторной аплазией костного мозга). Реже обнаруживают изолированные нейтропении, обусловленные избирательным нарушением дифференцировки унипотентных клеток-предшественников гранулоцитов. Эти формы нейтропении обычно вызваны приемом некоторых лекарственных средств или, в редких случаях, опухолями из цитотоксических Т-лимфоцитов или NK-клеток.

•Ускорение деструкции (или удаления из кровотока) нейтрофилов, происходящее при их иммунном повреждении (иногда провоцируется лекарственными препаратами) или возникающее спонтанно (идиопатически). Некоторые тяжелые бактериальные (в том числе риккетсиозы) и грибковые инфекции сопровождаются повышенным «расходом» лейкоцитов в периферических тканях. Увеличение селезенки также может приводить к задержке и разрушению в ней нейтрофилов.

Морфология

Изменения костного мозга зависят от причины нейтропении. При усиленном разрушении зрелых нейтрофилов, а также в случае неэффективного гранулоцитопоэза (например, в сочетании с мегалобластной анемией) наблюдают гиперплазию (увеличение клеточности) костного мозга. Напротив, соединения, подавляющие гранулоцитопоэз (лекарственные средства), вызывают значительное уменьшение количества созревающих предшественников гранулоцитов. Большинство

Таблица 12.6. Причины лейкоцитоза

Нейтрофильный лейкоцитоз

Острые бактериальные инфекции, особенно вызванные пиогенными микроорганизмами. Асептическое воспаление сопровождает, например, некроз ткани (инфаркт миокарда, ожоги)

Эозинофильный лейкоцитоз (эозинофилия) Аллергические реакции (например, бронхиальная

астма, поллиноз, пузырчатка, герпетиформный дерматит); глистные инвазии; реакции на лекарственные препараты; злокачественные

опухоли (например, лимфома Ходжкина и ряд неходжкинских лимфом); коллагенозы и некоторые васкулиты; эмболия кристаллами холестерина (транзиторная эозинофилия)

Базофильный лейкоцитоз (базофилия)

Редкое состояние, часто указывающее на наличие миелопролиферативного заболевания (например, хронического миелолейкоза)

Моноцитоз

Хронические инфекции (например, туберкулез), септический эндокардит, риккетсиозы и малярия; коллагенозы (например, системная красная волчанка); воспалительные болезни кишечника (например, неспецифический язвенный колит)

Лимфоцитоз

Сочетается с моноцитозом при заболеваниях, сопровождающихся хронической стимуляцией иммунной системы (таких как туберкулез и бруцеллез); на фоне вирусных инфекций (например, гепатита A, цитомегалии,

инфекционного мононуклеоза, а также коклюша)

миелотоксических веществ повреждает все элементы костного мозга. Эритропоэз и мегакариопоэз не затрагиваются в тех случаях, когда токсичное соединение избирательно действует на гранулоциты.

Клинические проявления. К ранним симптомам относят недомогание, лихорадку (с ознобом), слабость и утомляемость. Наибольшую угрозу для больных представляют инфекции. Они обычно сопровождаются агранулоцитарной ангиной — язвенно-некротическим поражением слизистой оболочки ротовой полости (десен, дна, щек или других структур) и ротоглотки. В патологических очагах зачастую наблюдают интенсивное размножение микроорганизмов. Терапия включает устранение причины нейтропении (отмена вызвавшего ее лекарственного средства), санацию очагов инфекции, а также, в ряде случаев, назначение колониестимулирующего фактора гранулоцитов (способствующего образованию нейтрофилов в костном мозге).

Реактивный лейкоцитоз

Увеличение количества белых кровяных клеток — реактивный процесс, часто сопровождающий воспа-

ГЛАВА 12. Болезни системы крови 531

лительные реакции, вызванные микробными и немикробными агентами. Так как картина лейкоцитозов мало зависит от этиологии, их обычно классифицируют по типу задействованных белых кровяных клеток (табл. 12.6). В некоторых случаях реактивный лейкоцитоз может создавать картину лейкоза (лейкемоидные реакции), что требует проведения дифференциальной диагностики. Инфекционный мононуклеоз (лимфоцитоз, вызванный вирусом Эпштейна—Барр) вынесен в отдельный раздел, поскольку представляет собой отдельный синдром.

Инфекционный мононуклеоз

В постиндустриальных странах инфекционным мононуклеозом болеют подростки и взрослые лица молодого возраста. Заболевание протекает остро, затем происходит самоизлечение. Возбудитель — B-лимфотропный вирус Эпштейна—Барр (ЭБВ, представитель семейства герпесвирусов). Заболевание характеризуется лихорадкой, ангиной и генерализованным лимфаденитом; увеличением содержания лимфоцитов в крови (среди которых обнаруживают большое количество атипичных клеток), образованием антител и Т-лимфоцитарной реакцией к вирусу Эпштейна—Барр. Необходимо отметить, что вирус цитомегалии может вызывать сходный синдром, дифференцировать эти состояния удается лишь при помощи серологических методов.

Эпидемиология и иммунология. Вирус Эпштейна—Барр широко распространен во всех частях мира. В малообеспеченных социальных группах с низким уровнем жизни инфицировано подавляющее большинство детей. В раннем детском возрасте развернутую клиническую картину заболевания наблюдают редко. Несмотря на формирование иммунного ответа (см. далее), более половины носителей продолжает выделять вирус. Напротив, в развитых странах (с более высоким уровнем гигиены) инфицирование обычно происходит в пубертатном периоде или после достижения совершеннолетия. По неясным причинам в развитых странах выделение вируса наблюдают лишь у 20% серопозитивных здоровых носителей; контакт с вирусом приводит к инфицированию приблизительно в 50% случаев. Передача серонегативным лицам обычно происходит через слюну (при поцелуе). Предполагают (на данный момент гипотеза не подтверждена), что первоначально вирус внедряется в эпителиальные клетки ротоглотки, а затем распространяется на лимфоидную ткань (небные и глоточные миндалины), поражая В-лимфоциты, имеющие рецепторы к вирусу. Взаимодействие возбудителя с В-лимфоцитами может протекать в двух формах. В меньшей части клеток происходит репликация вируса (высвобождение вируса приводит к лизису клеток). В остальных лимфоцитах вирус скрытно персистирует в виде внехромосомных структур (эписом). Под действием некоторых белков вируса Эпштейна— Барр (см. главу 6) происходит поликлональная активация и пролиферация В-лимфоцитов. Эти клетки распространяются с помощью кровотока и секретируют ряд специфичных антител, в том числе гетерофильные антитела (реагирующие с эритроцитами барана), опре-

532 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Рис. 12.12. Атипичные лимфоциты при инфекционном мононуклеозе. Слева расположен нормальный малый лимфоцит с плотным ядром, заполняющим всю цитоплазму. Атипичный лимфоцит (справа) имеет хорошо развитую цитоплазму и крупное ядро с нежным хроматином

деляемые в диагностических исследованиях на мононуклеоз. В раннем остром периоде инфекции вирионы выделяются со слюной (источник также не уточнен, возможно, это — эпителиальные клетки ротоглотки либо В-лимфоциты).

Для контроля пролиферации инфицированных В-лим- фоцитов и распространения вируса необходим эффективный иммунный ответ. Первоначально к антигенам капсида вируса вырабатываются антитела IgM, которые позднее сменяются IgG (сохраняются на всю оставшуюся жизнь). Более сильный механизм контроля поликлональной пролиферации В-лимфоцитов — цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки. Характерная гематологическая картина острого мононуклеоза обусловлена появлением вирусоспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов с признаками атипизма. У относительно здоровых людей сформировавшийся против вируса Эпштейна—Барр гуморальный и клеточный ответ лишь тормозит высвобождение вирионов (ограничивает рост популяции инфицированных В-лимфоцитов вместо их элиминации). Вирус латентно персистирует не только в части В-лимфоцитов, но и в эпителиальных клетках ротоглотки. Снижение иммунитета у носителя может приводить к тяжелым последствиям.

Морфология

Изменения происходят в крови, лимфатических узлах, селезенке, печени, центральной нервной системе и (иногда) в других органах. В периферической крови отмечают лейкоцитоз (содержание лейкоцитов обычно составляет от 12 000 до 18 000 клеток в 1 мкл). Как правило, более половины этих клеток представлено крупными (12–16 мкм в диаметре)

атипичными лимфоцитами с хорошо развитой цитоплазмой (зачастую содержащей азурофильные гранулы) и овальными (с инвагинациями) или складчатыми ядрами, напоминающими моноцитарные

(рис. 12.12). Характерные для этого заболевания атипичные лимфоциты представлены главным образом цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами.

Увеличиваются все группы лимфатических узлов, в первую очередь задние шейные, подмышечные и паховые. Гистологически наблюдают инфильтрацию паракортикальных (Т-клеточных) зон атипичными лимфоцитами. Иногда обнаруживают элементы, напоминающие клетки Рида—Штернберга1 (патогномоничные для лимфомы Ходжкина). В ряде случаев (при наличии ярко выраженных признаков атипизма) для исключения лимфом требуется проведение специальных исследований.

Селезенка обычно увеличивается в размере (вес достигает 300–500 г). Гистологическая картина (появление большого числа атипичных лимфоцитов) сходна с изменениями лимфатических узлов. За счет инфильтрации паренхимы, трабекул и капсулы селезенки лимфоцитами она становится легко ранимой (незначительная травма может осложниться разрывом).

В большинстве случаев отмечают транзиторное нарушение функции печени. При микроскопическом исследовании в портальных трактах и синусоидах обнаруживают атипичные лимфоциты, а иногда — отдельно лежащие клетки и очаги некроза, содержащие лимфоидные элементы. Зачастую такую гистологическую картину практически невозможно отличить от других вирусных гепатитов.

Клинические проявления. Обычно инфекционный мононуклеоз сопровождается лихорадкой, ангиной, лимфаденитом и другими вышеупомянутыми симптомами, однако достаточно часто наблюдают атипичное течение. Заболевание может начинаться и без повышения температуры либо сопровождаться небольшим повышением температуры, при этом на первый план выходит недомогание, утомляемость и лимфаденопатия (требует исключения лимфомы). В других случаях развивается лихорадка неясного генеза практически без лимфаденопатии или других локализованных поражений. Иногда инфекционный мононуклеоз протекает как гепатит, что требует исключения участия в процессе гепатотропных вирусов (см. главу 16), или сопровождается сыпью (напоминая коревую краснуху). Окончательный диагноз ставят с учетом следующих критериев (в порядке увеличения специфичности): лимфоцитоз в периферической крови с характерными атипичными лимфоцитами, положительная реакция на гетерофильные антитела (метод «одного пятна»), повышение титра антител к специфическим антигенам вируса Эпштейна—Барр (антигенам вирусного капсида, ранним антигенам или ядерному антигену). В большинстве случаев наблюдают излечение заболевания в течение 4–6 нед (реже болезнь протекает более длительно). Иногда развивается одно или несколько

1 В русскоязычной литературе клетки Рида—Штернберга называются клетками Рида—Березовского—Штернберга. —

Прим. ред.

осложнений. Самое распространенное осложнение — нарушение функций печени (в редких случаях вплоть до печеночной недостаточности), сопровождающееся желтухой, ферментемией и снижением аппетита. Также при осложненном течении может вовлекаться нервная система, почки, костный мозг, легкие, глаза, сердце и селезенка (наиболее опасен ее разрыв).

Вирус Эпштейна—Барр — мощный трансформирующий вирус, ответственный за развитие многих злокачественных опухолей человека, включая ряд В-клеточных лимфом (см. главу 6). Опасное осложнение при недостаточности Т-лимфоцитарного иммунитета (особенно у реципиентов трансплантатов органов или костного мозга) — неконтролируемая пролиферация инфицированных В-лимфоцитов (заканчивается летальным исходом). Этот процесс может развиваться при острой инфекции или стать результатом реактивации персистирующего вируса: вначале протекает как поликлональная пролиферация, а позднее переходит в моноклональную В-клеточную лимфому. Восстановление иммунитета (например, отмена иммунодепрессантов) иногда позволяет достичь регрессии пролиферации В-лимфоцитов (в отсутствие лечения летальность приближается к 100%).

Значение Т-лимфоцитов и NK-клеток для подавления вируса Эпштейна—Барр подчеркивается наличием сцепленного с Х-хромосомой лимфопролиферативного синдрома — редкого наследственного иммунодефицита (сопровождается неспособностью сформировать иммунный ответ против вируса Эпштейна—Барр). В большинстве случаев у пораженных лиц мужского пола выявляют мутацию гена SH2D1A (кодирующего сигнальный белок, участвующий в активации Т- и NK-клеток). Более чем у 50% носителей аномального гена при инфицировании вирусом развивается неизлечимое тяжелое заболевание, у остальных — лимфомы или гипогаммоглобулинемия (патогенез последнего состояния неясен).

Реактивный лимфаденит

Инфекции и некоторые немикробные раздражители не только вызывают лейкоцитоз, но также вовлекают в патологический процесс лимфатические узлы (выполняющие функцию защитного барьера). Иммунный ответ против чужеродных антигенов обычно сопровождается увеличением лимфатических узлов (лимфаденопатией). Лимфаденит вызывают многие возбудители, он может протекать в острой или хронической форме. В большинстве случаев микроскопические изменения абсолютно неспецифичны. Отдельно будет рассмотрена одна из форм лимфаденита, имеющая некоторые особенности, — болезнь кошачьих царапин.

Острый неспецифический лимфаденит

При этой форме лимфаденита изменения могут ограничиваться локальной группой лимфатических узлов (дренирующих очаг инфекции) или быть распространенными при системных бактериальных или вирусных инфекциях.

Макроскопически пораженные лимфатические узлы увеличены в размере и полнокровны (имеют серокрасный цвет). При гистологическом исследовании обнаруживают гиперплазированные герминативные центры с многочисленными фигурами митозов. Если заболевание вызвано гноеродным микроорганизмом, вокруг лимфоидных фолликулов и в синусах формируются нейтрофильные инфильтраты. При тяжелых инфекциях иногда развивается некроз центральных частей фолликулов, завершающийся формированием абсцесса.

Лимфатические узлы болезненны, а при образовании обширных абсцессов происходит их размягчение (пальпаторно ощущают флуктуацию). Покрывающая лимфатические узлы кожа зачастую гиперемирована, иногда образуются свищи. При эффективном лечении инфекции изменения лимфатических узлов подвергаются обратному развитию или (при иммунном повреждении) завершаются склерозом.

Хронический неспецифический лимфаденит

Существует три варианта изменений (в зависимости от возбудителя): фолликулярная гиперплазия, паракортикальная гиперплазия и синусный гистиоцитоз.

Фолликулярная гиперплазия. Этот морфологический вариант наблюдают при инфекциях и воспалительных процессах, приводящих к активации В-лимфоцитов. Последние мигрируют в лимфатические фолликулы (В-клеточную зону), что и создает картину фолликулярной реакции (с преобладанием герминативных центров). Помимо активированных В-лимфоцитов, в реактивных центрах фолликулов обнаруживают диффузно расположенные макрофаги (содержащие фагоцитированные фрагменты ядер — «окрашивающиеся тельца») и антигенпрезентирующие фолликулярные дендритические клетки (отростки которых образуют едва различимую сетчатую структуру). Среди причин фолликулярной гиперплазии можно выделить ревматоидный артрит, токсоплазмоз и ВИЧ-инфекцию на ранних стадиях. Эту форму лимфаденита следует дифференцировать с фолликулярными лимфомами (см. далее). Диагноз фолликулярной гиперплазии подтверждают следующие морфологические характеристики: сохранение архитектуры лимфатического узла, нормальное строение лимфоидной ткани между герминативными центрами; вариации формы и размеров лимфоидных фолликулов; смешанная популяция лимфоцитов с различной степенью дифференцировки; выраженная

активность макрофагов и большое количество фигур митозов в герминативных центрах.

Паракортикальная гиперплазия. Этот вариант характеризуется реактивными изменениями Т-клеточных зон лимфатического узла. При иммунной активации парафолликулярные Т-лимфоциты трансформируются в крупные пролиферирующие иммунобласты, которые могут замещать В-клеточные фолликулы. Паракортикальная гиперплазия развивается при вирусных инфекциях (например, попадании вируса Эпштейна—Барр), после вакцинации (напри-

534 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

мер, против натуральной оспы) и в случае индукции иммунных реакций лекарственными препаратами

(наиболее часто при назначении фенитоина). Синусный гистиоцитоз. Отличительная особенность этой формы реактивной гиперплазии — расширение синусов лимфатического узла (становятся хорошо различимыми) вследствие выраженной гипертрофии выстилающих их эндотелиальных клеток и макрофагальной (гистиоцитарной) инфильтрации. Синусный гистиоцитоз часто наблюдают в регионарных к раку лимфатических узлах, что отражает иммунный ответ на антигены опухолевых клеток или их продукты.

Болезнь кошачьих царапин

Болезнь кошачьих царапин — самоизлечивающийся лимфаденит, вызванный бактериями Bartonella henselae. Это детская инфекция, в 90% случаев возраст больных составляет менее 18 лет. Заболевание проявляется увеличением регионарных по отношению к месту внедрения возбудителя лимфатических узлов, чаще всего подмышечных и шейных. Лимфаденопатия развивается приблизительно через 2 нед после кошачьей царапины или, в редких случаях, занозы (осаднения шипами растений). В области повреждения кожи иногда обнаруживают выбухающий воспалительный узелок, пузырек или струп (язву). Как правило, в течение 2–4 месяцев изменения регрессируют. Редко заболевание осложняется энцефалитом, остеомиелитом или тромбоцитопенией.

Морфология

Морфологические изменения лимфатических узлов при болезни кошачьей царапины достаточно специфичны. Первоначально образуются гранулемы саркоидного типа, по мере накопления в них нейтрофилов нередко развивается центральный некроз. Такие некротические гранулемы неправильной (звездчатой)

формы напоминают очаги продуктивного воспаления при некоторых других инфекциях (например, венерическую лимфогранулему). Возбудитель располагается внеклеточно, его удается обнаружить лишь при помощи серебрения или электронной микроскопии. Диагноз ставят с учетом анамнеза (контакт с кошками), клинических (в том числе положительной кожной пробы на антиген возбудителя) и морфологических данных (наличия характерных изменений в лимфатических узлах).

НЕОПЛАСТИЧЕСКАЯ ПРОЛИФЕРАЦИЯ БЕЛЫХ КЛЕТОК КРОВИ

Опухоли — наиболее значимая группа патологических состояний белых кровяных клеток. Исходя из происхождения опухолевых элементов, можно выделить три основных категории.

•Лимфоидные опухоли. К ним относят неходжкинские лимфомы, лимфому Ходжкина, лимфолейкозы, а также плазмоцитому и плазмоклеточные дискразии. Зачастую эти опухоли представлены клетками,

напоминающими нормальные лимфоциты на разных стадиях дифференцировки (что составляет основу одного из принципов их классификации).

•Миелоидные опухоли происходят из клеток-пред- шественников, в норме дающих начало форменным элементам крови — гранулоцитам, эритроцитам и тромбоцитам. Их подразделяют на три группы:

острые миелобластные лейкозы (характеризуются разрастанием в костном мозге незрелых клетокпредшественников), хронические миелопролиферативные заболевания (при которых повышается количество зрелых форменных элементов крови за счет неадекватного усиления их образования) и миелодиспластические синдромы (сопровождаются неэффективным гемопоэзом и цитопениями).

•Гистиоцитарные опухоли развиваются при патологической пролиферации гистиоцитов, среди них наибольший интерес представляют новообразования из клеток Лангерганса (лангергансоклеточный гистиоцитоз).

Лимфоидные опухоли

Лимфоидные опухоли характеризуются разнообразными клиническими симптомами и не только сложны для изучения, но также требуют особого внимания от врача. Некоторые из этих опухолей протекают преимущественно в форме лейкозов, то есть характеризуются первичным поражением костного мозга и распространениемпопериферическойкрови.Приобразовании первичных и относительно отграниченных масс в лимфатических узлах и других органах новообразования называют лимфомами. Опухоли из плазматических клеток (плазмоклеточные дискразии) обычно формируют отграниченные очаги в костях и сопровождаются системными нарушениями, обусловленными образованием полного моноклонального иммуноглобулина или его цепей. Такая классификация весьма условна, так как все лимфоидные опухоли способны поражать лимфатические узлы и различные ткани организма (в первую очередь, печень, селезенку и костный мозг). Лимфомы и плазмоцитомы иногда сопровождаются выходом опухолевых клеток в периферический кровоток с появлением симптомов лейкоза. В свою очередь, при лимфолейкозах (первоначально растущих в костном мозге) может развиваться инфильтрация опухолевыми клетками лимфатических узлов и других тканей, что создает картину лимфомы. Из-за такого наложения клинических характеристик единственный достоверный критерий классификации лимфоидных опухолей — морфология и «молекулярный портрет» опухолевых клеток. Другими словами, диагноз и прогнозирование должны основываться на природе опухолевых клеток, а не их локализации.

Данные опухоли подразделяют на две группы: лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Хотя оба вида опухолей развиваются преимущественно в лимфоидной ткани, лимфому Ходжкина выделяют в отдельную категорию в связи с наличием патогномоничных опухолевых гигантских клеток Рида—Штернберга (Рида— Березовского—Штернберга) (см. далее). В пораженных

лимфатических узлах последние обычно значительно преобладают над численностью нормальных воспалительных клеток. Разграничение имеет практическое значение, так как биологическое поведение, а также терапия лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы в большинстве случаев различны.

За всю историю патологии лишь несколько заболеваний вызывало столь большое количество противоречий и споров по поводу классификации, как лимфоидные опухоли. Очевидно, что причина вышеназванных затруднений — сложность организации иммунной системы, дающей начало этим новообразованиям. Необходимо отметить, что за последние несколько десятилетий в этой области достигнут значительный прогресс. В настоящее время общепринятой считают классификацию, разработанную международной рабочей группой патологов, молекулярных биологов

иклиницистов (под эгидой Всемирной организации здравоохранения — ВОЗ). Эта классификация основана на морфологических, фенотипических, генетических

иклинических свойствах опухолей. Перед детальным рассмотрением классификации лимфоидных опухолей выделим основные ее принципы.

B- и Т-клеточные новообразования часто представлены популяцией лимфоцитов, развитие которой остановилось на определенной стадии, то есть эти клетки соот-

ветствуют определенным неопухолевым эквивалентам (рис. 12.13). Диагностика и классификация в значительной степени основаны на специальных методах исследования — иммуногистохимическом анализе или проточной цитометрии, позволяющих определить экспрессию цитоспецифичных (например для В-, Т- и NK-клеток) антигенов и маркеров зрелости. Значительную часть этих маркеров относят к антигенам кластеров дифференцировки (CD), которым присвоен определенный номер. Наиболее распространенные у взрослых лимфомы происходят из фолликулярных центров или постфолликулярных В-лимфоцитов. Эти данные получены с помощью молекулярных исследований, показавших, что опухолевые клетки при большинстве В-клеточных лимфом несут соматические гипермутации (в норме наблюдаемые исключительно в герминативных центрах фолликулов). Помимо соматических гипермутаций, контролируемая нестабильность генома В-лимфоцитов проявляется в форме переключения классов иммуноглобулинов в фолликулярных центрах, что также повышает вероятность злокачественной трансформации. Действительно, в высокодифференцированных В-клеточных опухолях обнаруживают многочисленные однотипные хромосомные транслокации, затрагивающие локусы иммуноглобулинов (вероятно, в результате неправильной рекомбинации генов имму-

536 ГЛАВА 12. Болезни системы крови

Таблица 12.7. Предлагаемая Всемирной организацией здравоохранения классификация лимфоидных опухолей*

Опухоли из предшественников В-клеток

Лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз)

Периферические В-клеточные опухоли

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома мелкоклеточная (хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов)

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома

Лимфома зоны мантии Фолликулярная лимфома

Экстранодальная лимфома маргинальной зоны (MALTлимфома),

Лимфома маргинальной зоны селезенки Нодальная лимфома маргинальной зоны Волосатоклеточный лейкоз

Плазмоцитома/миеломная болезнь Диффузная крпуноклеточная лимфома В-клеток Лимфома Беркитта

Опухоли из предшественников Т-клеток

Лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз)

Периферические NK-/T-клеточные опухоли

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Т-клеточный лейкоз из зернистых лимфоцитов

Грибовидный микоз/синдром Сезари Периферическая Т-клеточная лимфома (неуточненная) Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома

(с первичным системным поражением) Энтеропатия, ассоциированная с Т-клеточной

лимфомой Т-клеточная панникулитоподобная лимфома

Гепатолиенальная γδ-Т-клеточная лимфома Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1) NK-/T-клеточная лимфома (назальный тип) NK-клеточный лейкоз

Лимфома Ходжкина

Нодулярная, лимфоцитарное преобладание

Лимфома с нодулярным склерозом Смешанно-клеточная лимфома

Лимфома, богатая лимфоцитами Лимфома с истощением лимфоидной ткани

Примечания

* Курсивом выделены наиболее распространенные лимфоидные опухоли.

HTLV-1 — вирус Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа.

ноглобулинов). Показательно, что лимфомы из зрелых Т-лимфоцитов (с более стабильным геномом) диагностируют значительно реже и лишь в единичных случаях в них обнаруживают хромосомные транслокации локусов Т-клеточных рецепторов.

Все лимфоидные опухоли происходят из одной трансформированной клетки (являются моноклональными).

Впроцессе дифференцировки предшественников B-

иТ-лимфоцитов происходит соматическая рекомбинация локусов, кодирующих антигенные рецепторы (см. главу 5). Последние уникальны для каждого клона лимфоцитов. Поскольку рекомбинация происходит на ранних стадиях дифференцировки (до злокачественной трансформации), дочерние опухолевые клетки несут одинаковые гены и белки антигенных рецепторов (иммуноглобулины или Т-лимфоцитарные рецепторы).

Исследование генов и белков антигенных рецепторов часто используют в дифференциальной диагностике моноклональных опухолей и поликлональных реактивных процессов. Лимфоидные опухоли часто нарушают нормальное функционирование иммунной системы. Могут развиваться как иммунодефицитные (проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям), так и аутоиммунные состояния, иногда у одного и того же пациента. Следует отметить, что наследственный или приобретенный иммунодефицит значительно повышает риск развития некоторых лимфоидных опухолей, особенно на фоне инфицирования вирусом Эпштейна—Барр. Хотя неходжкинские лимфомы нередко образуют внешне отграниченные очаги (в различных тканях), однако на момент постановки диагноза с помощью чувствительных молекулярных исследований обычно обнаруживают диссеминацию опухолевых клеток по всему организму. В таких случаях (за редкими исключениями) эффективна лишь системная химиотерапия. Напротив, лимфома Ходжкина часто растет в одной части тела

ираспространяется (предсказуемо) на соседние группы лимфатических узлов. Именно поэтому на ранних стадиях заболевания назначают локальную терапию.

Предлагаемая ВОЗ классификация лимфоидных опухолей выделяет отдельные нозологические единицы с учетом морфологии, происхождения клеток (на практике определяемого при помощи иммунофенотипирования), клинических особенностей и генотипа (например, кариотипа, наличия вирусного генома). В нее включены все лимфоидные новообразования, в том числе лейкозы

имножественная миелома. На основании происхождения (цитогенеза) выделяют: В-клеточные опухоли, Т-

иNK-клеточные опухоли и лимфому Ходжкина.

Втабл. 12.7 приведена обновленная классификация лимфоидных опухолей (ВОЗ). Так как число нозологических единиц крайне велико, в настоящей главе будут рассмотрены наиболее распространенные образования, общая доля которых составляет более 90% лимфоидных опухолей в США.

Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников B- или Т-клеток (обычно обозначается как острый лимфобластный лейкоз, ОЛЛ); лимфома из малых лимфоцитов/хронический лимфоцитарный лейкоз; фолликулярная лимфома; лимфома зоны мантии; диффузная лимфома из крупных В-клеток; лимфома Беркитта (Burkitt); множественная миелома и плазмоклеточные дискразии; лимфома Ходжкина.

Главные особенности распространенных лимфоидных опухолей приведены в табл. 12.8. Также будут описаны

Таблица 12.8. Характеристика распространенных лимфоидных опухолей

537 крови системы Болезни .12 ГЛАВА