Иммунодефицитные состояния

Термином «иммунодефицитные состояния» (ИДС) или «иммунодефициты» обозначают нарушения деятельности иммунной системы, в основе которых лежит дефектность или недостаточность одного или нескольких механизмов иммунного ответа организма.

Различают врожденные или первичные ИДС и приобретенные или вторичные ИДС.

Врожденные иммунодефицитные состояния

В качестве врожденных ИДС выделяют такие состояния, при которых нарушения деятельности иммунной системы определяются генетическими, врожденными пороками ее развития. Такие состояния обнаруживаются главным образом у детей первых лет жизни. Наследуются эти состояния, как правило, рецессивно и родители, родственники таких детей обычно здоровы.

Все врожденные ИДС классифицируются по характеру и уровню генетически обусловленного блока созревания/дифференцировки клеток в иммуногенезе. Наличие такого блока на уровне функционирования полипотентных стволовых кроветворных клеток и других, ранних костномозговых предшественников ведет к одновременному поражению различных клеток иммунной системы. При этом имеют место различные комбинации нарушений деятельности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, фагоцитирующих лейкоцитов, тогда как блоки созревания/дифференцировки на последующих уровнях иммунопоэза приводят к изолированному поражению Т-звена, В-звена иммунной системы, фагоцитирующих лейкоцитов. Кроме того, при поражении Т-звена иммунной системы (блок созревания/дифференцировки на уровне предшественников Т-лимфоцитов) в силу глубокой недостаточности Т-хелперов могут развиваться состояния с нарушениями антителопродукции.

В соответствии с этим врожденные ИДС подразделяют на комбинированные с одновременным поражением клеточного и гуморального иммунного ответа с возможным присоединением дефектности фагоцитоза, Т-зависимые ИДС с недостаточностью клеточного иммунитета, В-зависимые ИДС с недостаточностью антителопродукции, дефекты фагоцитоза и комплемента, характеризующиеся недостаточностью неспецифических защитных реакций иммунной системы.

Несмотря на большое количество различных конкретных форм врожденных ИДС, все они имеют ряд общих характерных клинических проявлений иммунологической недостаточности.

Имеющее место при всех формах врожденных ИДС снижение противоинфекционной резистентности реализуется в виде инфекционных клинических проявлений. Инфекционные заболевания, развивающиеся на основе врожденных ИДС, имеют рецидивирующее, хроническое течение, характеризуются мультифокальностью (множественной локализацией), зачастую вызываются необычными возбудителями.

При В-зависимых ИДС преобладают бактериальные инфекции.

Т-зависимые ИДС сопровождается инфекциями (инвазиями), преимущественно вызываемыми внутриклеточными паразитами (вирусы, хламидии, некоторые простейшие), и грибковыми инфекциями. Дефекты фагоцитоза и комплемента характеризуются преимущественностью развития инфекций, вызываемых условно-патогенными бактериями (возбудители туберкулеза, лепры). Комбинированные ИДС сопровождаются инфекциями любой природы и в любом сочетании, зачастую вызываемые непатогенными микроорганизмами (например, пневмоцисты).

Следующим наиболее частым признаком врожденных ИДС являются гематологические нарушения, наиболее выраженные при Т-зависимых и комбинированных ИДС. При этом имеет место лимфопения (ниже 1000/мкл), возможны нейтропения, тромбоцитопения, анемия и эозинофилилия.

При врожденных ИДС часто имеют место ассоциированные синдромы в виде отставания в физическом развитии, гастроэнтерологических нарушений, аутоиммунных заболеваний (синдромов), аллергических или схожих проявлений, кожных проявлений, эндокринопатий, неврологических проявлений (в т. ч. микроцефалия), онкологических заболеваний (в первую очередь лимфопролиферативные заболевания).

В-зависимые ИДС характеризуются сниженным содержанием иммуноглобулинов в организме, как в виде избирательного дефицитов отдельных классов и субклассов иммуноглобулинов, так и в виде тотальной гипоиммуноглобулинемии. При этом В-зависимые ИДС могут быть обусловлены:

1) дефектом синтеза антител (недостаточность антителопродукции),

2)ускоренным распадом иммуноглобулинов.

Клинически они проявляются обычно на втором полугодии жизни ребенка, так первые месяцы противоинфекционная защита обеспечивается материнскими антителами. Первыми симптомами являются возвратные инфекции, вызванные инкапсулированными пиогенными бактериями, с поражением верхних и нижних дыхательных путей. В дальнейшем клинические проявления носят инфекционный характер различной бактериальной этиологии.

1. Состояния, связанные с недостаточностью антителообразования включают ИДС, обусловленные блоком созревания/дифференцировки на уровне предшественников В-лимфоцитов. Такие состояния характеризуются наличием В-лимфопении и гипоиммуноглобулинемиии.

К указанному типу врожденных ИДС относится сцепленная с полом (Х-сцепленная) агаммаглобулинемия или болезнь Брутона.

Это - рецессивное по типу наследования заболевание, которое встречается преимущественно у мальчиков. Ген, ответственный за развитие данного заболевания обнаружен на длинном плече Х-хромосомы (Xq21.3-22). Его продуктом является протеин-тирозинкиназа. Это белок и его генетический локус получили название btk (Bruton’s tyrosine kinase). При болезни Брутона выявляются различного рода мутации гена btk в генетическом аппарате В-клеток (но не Т-клеток и гранулоцитов). В результате этого причиной дефектности синтеза антител служит нарушение процессов дифференцировки/созревания наиболее ранних предшественников В-клеток.

У больных выявляется снижение концентрации иммуноглобулинов всех классов, максимальный суммарный уровень которых не превышает значения 1 г/л. Наиболее выраженное снижение отмечается в отношении концентрации IgG. Количество лимфоцитов в периферической крови обычно соответствует нормальным показателям , но выявляется выраженное снижение числа В-лимфоцитов. Гистологически в периферических органах иммунной системы выявляется отсутствие зародышевых центров и плазматических клеток, в миндалинах отсутствуют и групповые лимфоидные фолликулы.

В качестве сопутствующих заболеваний наиболее часто обнаруживаются ревматоидный артрит, атопические болезни, гемолитическая анемия.

ИДС, связанное с дефицитом транскобаламинаⅡ, наследуется аутосомно - рецессивно и в основе его лежит блок дифференцировки/созревания на уровне предшественников В-лимфоцитов. Это заболевание характеризуется гипоиммуноглобулинемией всех классов, В-лимфопенией и сочетается мегалобластической анемией. Характерно, что лечение заболевания с помощью витамина В₁₂ в высоких дозах приводит к ремиссиям.

Селективный дефицит IgG при одновременном высоком содержании IgM (до 10 г/л) наблюдается преимущественно у мальчиков и наследуется по рецессивному типу. В отдельных случаях ИДС может быть следствием поражения плода во время беременности вирусом краснухи. В основе заболевания лежит блок дифференцировки/созревания зрелых В-лимфоцитов, вырабатывающих IgG, из их предшественников. У таких больных помимо гипоиммуноглобулинемии G, выявляется снижение количества плазматических клеток в периферических органах иммунной системы, отсутствие зародышевых центров и групповых лимфоидных фолликулов. Это состояние часто сопровождается гемолитической или апластической анемией.

Селективный дефицит IgA наследуется как рецессивно, так и аутосомно-доминантно. Наиболее часто при этом обнаруживаются аномалии 18-й хромосомы в частности – делеция ее длинного плеча. В результате этого нарушаются процессы дифференцировки зрелых В-лимфоцитов, на которых одновременно обнаруживаются цепи IgG и IgM, что несовместимо с нормальным фенотипом зрелой В-клетки. Это заболевание часто сопровождается ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом. Обнаруживаются аутоантитела к IgA , что является дополнительным патогенетическим фактором развития заболевания.

Синдром Леша-Нихема (дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы) наследуется рецессивно, будучи сцепленным, с Х-хромосомой. Характеризуется В-лимфопенией и гипоиммуноглобулинемией G. Сопровождается гиперпуринемией.

К врожденным В-зависимым ИДС, характеризующимся дефектом синтеза антител относятся состояния, при которых блок созревания/дифференцировки располагается на уровне превращения зрелых В-лимфоцитов в плазматические клетки.

К таким ИДС относится синдром Блума, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом заболевании гипоиммуноглобулинемия всех классов при нормальном содержании В-лимфоцитов сочетается с карликовым ростом, повышенной чувствительностью к солнечным лучам, высокой частотой злокачественных новообразований.

Селективный дефицит IgM характеризуется избирательной иммуноглобулинемией данного класса при нормальном содержании В-лимфоцитов. Характеризуется общими клиническими проявлениями врожденных В-зависимых ИДС, в частности низкой резистентностью к бактериальным инфекциям.

Болезнь Гидеон-Шедеггера характеризуется полным отсутствием в организме IgA и IgM при нормальном содержании IgG и В-лимфоцитов. При этом заболевании выявляется т. н. иммунопарез – избирательное отсутствие иммунного ответа к отдельным антигенам.

Дефект легких цепей иммуноглобулинов характеризуется нормальным содержанием В-лимфоцитов и иммуноглобулинов, при нарушенной функции последних.

Спорадическая врожденная гипогаммаглобулинемия – малоизученное заболевание, которое предположительно развивается в результате внутриутробной инфекции, вызываемой вирусом краснухи, и характеризуется снижением концентрации иммуноглобулинов при нормальном содержании В-лимфоцитов.

2. В-зависимые врожденные ИДС, связанные с ускоренным распадом иммуноглобулинов, включает следующие виды:

Семейная идиопатическая гиперкатаболическая форма гипопротеинемии. Причиной ее является генетически детерминированное и доминантно наследуемое, повышенное разрушение IgG. При этом уровни IgA и IgM соответствуют норме или даже могут быть повышенными.

Мышечная дистрофия – доминантное по типу наследования заболевание мышечной системы. Характеризуется мышечной слабостью, повышенной миотонией, упадком сил. При этом отмечается снижение уровня IgG больше чем наполовину в результате уменьшения периода полураспада этих белков в силу имеющихся нарушений структуры молекулы IgG. Заболевание обычно сопровождается и такими признаками, как нарушения обмена веществ, атрофия яичка у мальчиков, облысение от лба, изменения сердечной деятельности, регистрируемые с помощью электрокардиографии.

Т-зависимые ИДС характеризуются преимущественной недостаточностью клеточного иммунитета. Клинически, как правило, они проявляются в виде оппортунистических инфекций вирусной, грибковой этиологии, злокачественных новообразований.

Болезнь Незелофа (врожденная дисгенезия вилочковой железы) наследуется рецессивно, характеризуется Т-лимфопенией, уменьшением размеров тимуса и количества тимоцитов, снижением функциональной активности зрелых Т-лимфоцитов. Клинически проявляется чаще всего в виде частых ОРВИ.

Синдром Ди Джорджи (врожденная аплазия вилочковой железы) наследуется предположительно аутосомно-рецессивно и в отдельных случаях аутосомно-доминантно. Характеризуется в 80-90% случаев делецией 22q11, реже встречаются трисомия 20, моносомия 22, делеция 10р хромосом. На этой основе развиваются множественные аномалии и жаберных дуг с гипокальциемией и судорогами. Иммунодефицит при этом состоянии связан с отсутствием или гипоплазией тимуса, то есть с уменьшением плацдарма созревания тимоцитов (недостаточность клеточного микроокружения).

Иммунологически у больных выявляется лимфопения за счет выраженного снижения числа Т-лимфоцитов. Имеют место грубые нарушения функций Т-клеток и клеточного иммунитета. Число В-лимфоцитов при этом соответствует норме или может быть повышено. Концентрация иммуноглобулинов, как правило, не изменена или может иметь место повышение концентрации IgE. Гистологически в периферических органах иммунной системы определяется клеточное опустошение Т-зависимых зон. Характерными дополнительными клиническими признаками при этом ИДС служат такие врожденные уродства, как волчья пасть, аномалия правой дуги аорты, а также катаракта, тетания.

ИДС при синдроме Дауна – большинство исследователя отмечает при этом синдроме снижение числа Т-лимфоцитов в периферической крови в первую очередь за счет CD8+ клеток. На этом фоне повышается концентрация IgA и IgG, вместе с тем выявляется парадоксальное снижение уровня различных антител.

Дефекты фагоцитоза и комплемента характеризуются снижением уровня неспецифических защитных реакций иммунной системы.

1. Дефекты фагоцитоза включают в себя ряд заболеваний врожденного характера, в основе которых лежит нарушение одного или нескольких этапов этого процесса, включая и образование фагоцитирующих лейкоцитов:

- нарушение лейкопоэза

- нарушение подвижности и хемотаксиса фагоцитов

- нарушение адгезивных свойств фагоцитов

- нарушение поглотительной способности фагоцитов

- нарушение внутриклеточного процесса переработки антигена

Клинически дефекты фагоцитоза чаще всего выражаются в рецидивирующих легочных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей, менингитах, кожных инфекциях (фурункулез, абсцессы), персистирующих стоматитах.

Хронический гранулематоз наследуется и может быть сцепленным с Х-хромосомой. Объектом поражения служат гранулоциты, моноциты, макрофаги. В этих клетках отмечается снижение продукции супероксида водорода и атомарного кислорода. В результате отсутствует внутриклеточная микробоцидность и фагоцитоз носит незавершенный характер.

Дефицит миелопероксидазы наследуется аутосомно-рецессивно и характеризуется дефектностью нейтрофилов. В этих клетках нарушается образование атомарного кислорода, снижается их внутриклеточная микробоцидность, фагоцитоз носит незавершенный характер.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется аутосомно-рецессивно. Объектом поражения служат нейтрофилы, в которых развивается снижение внутриклеточной микробоцидности и фагоцитоз носит незавершенный характер.

Дефицит пируваткиназы наследуется аутосомно-рецессивно. При этом поражаются нейтрофилы с развитием недостаточности внутриклеточной микробоцидности и незавершенностью фагоцитоза.

Синдром Чедиака-Хигаси с неизвестным типом наследования характеризуется поражением нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. У этих клеток снижается подвижность, развивается дефектность дегрануляции, нарушения внутриклеточной микробоцидности и отмечается снижение поглотительной способности фагоцитов, незавершенность фагоцитоза.

Болезнь Швахмана наследуется аутосомно-рецессивно с поражением нейтрофилов, у которых развивается снижение подвижности, дефектность дегрануляции, нарушения внутриклеточной микробоцидности. При этом снижается поглотительная способность фагоцитов и развивается незавершенность фагоцитоза.

Детский агранулоцитоз характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования с нарушениями гранулоцитопоэза. Снижение числа полинуклеарных фагоцитов приводит к снижению общего уровня неспецифических защитных реакций иммунной системы.

2. Дефекты системы комплемента представляют собой врожденные дефициты одного или нескольких компонентов этой системы сывороточных белков. Эти формы ИДС наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуются инфекционными осложнениями, болезнями иммунных комплексов и поражениями соединительной ткани, что связано с нарушениями опсонизации фагоцитоза, элиминации иммунных комплексов.

В частности, врожденный дефицит С3 характеризуется повторными бактериальными инфекциями. Дефицит компонентов классического пути активации комплемента (С1, С4, или С2) приводит к развитию волчаночного синдрома, гломерулонефрита, суставных поражений, хронических васкулитов. Дефицит ингибитора С1 является основой для развития врожденного семейного ангионевротического отека. Врожденное отсутствие терминальных компонентов в системе активации комплемента (С5-С9), как и белков альтернативного пути активации, характеризуется рецидивирующей нейссериальной инфекцией в виде менингитов и артритов.

Комбинированные ИДС в силу поражения нескольких звеньев иммунной системы в настоящее время включают следующие виды этой патологии:

Ретикулярная дисгенезия характеризуется глубокой недостаточностью в Т и В-звеньях иммунной системы, а также в системе фагоцитирующих лейкоцитов. Швейцарский тип ТКИН проявляется Т и В-алимфоцитозом с агаммаглобулинемией без выраженных изменений в системе фагоцитов. При этих формах ТКИН даже макроскопически заметна гипоплазия тимуса и лимфоузлов. Гистологически выявляется атипичная локализация остатков тимической ткани, островки этой ткани могут быть расположены в области паращитовидных желез. Иногда тимус полностью отсутствует. В лимфоузлах обнаруживается лимфоидное опустошение паренхимы, преобладают ретикулиновые тяжи, фибробласты, фиброциты. Аналогичные изменения обнаруживаются и в миндалинах.

Синдром Оменна при достаточном сходстве с выше описанными ТКИН характеризуется эозинофилией и Т-клеточной инфильтрацией ряда органов (кожа, кишечник, печень, селезенка).

Х-ТКИН связан с мутацией гена γ-цепи рецептора для ИЛ-2 и определяется как дефицит IL2Rγ. Установлено, что эта γ-цепь является общим компонентом группы рецепторов для ИЛ 2. 4, 7, 9, 15. Поэтому данная цепь получила название γc-цепь («common»-общая). Ген γс картирован в Хq13.1. Эта цепь необходима для передачи сигнала через иммуноцитокиновые рецепторы. Дефектность γс и соответственно , γс дефицит указанных рецепторов приводит к развитию комбинированного ИДС, характеризующегося блокированием функций Т- лимфоцитов и В- лимфоцитов , несущих в нормальных условиях те или иные из указанных рецепторов. Клинически данная форма ИДС протекает более благоприятно в сравнении с другими ТКИН, но характеризуется выраженной недостаточностью клеточного и гуморального иммунитета, инфекционными проявлениями вирусной, бактериальной и грибковой этиологии.

2. Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар) представляет собой заболевание, характеризующееся мозжечковой дегенерацией, которая прежде всего проявляется в виде атаксии (нарушения координации движений), телеангиоэктазами (расширении мелких кровеносных сосудов), комбинированной иммунологической недостаточностью с повышенной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям, инфекциям. Тип наследования- аутосомно-рецессивный. Генетические изменения выявляются в 14 хромосоме, в 25% случаев обнаруживается удвоение числа хромосом, полиплоидия.

При атаксии-телеангиоэктазии резко снижено содержание в организме IgA, IgE, IgG , подавлена функциональная активность Т-лимфоцитов при сохраненном или несколько сниженном уровне этих клеток в периферической крови. В отдельных случаях выявляется гипоплазия тимуса с различной степенью выраженности .

3. Синдром Вискотт-Олдрича характеризуется триадой клинических признаков (экзема, тромбоцитопения, инфекции). Наследуется рецессивно и сцеплен с полом (болеют только мальчики). Генетическая дефектность связана с геном, картированныи в хромосоме 11.22-11.23,названным WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein). Предполагается,что WASP играет роль в формировании цитоскелета.

Иммунологические заболевания характеризуются нарушением активации Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемией с гипоиммуноглобулинемией М и гипериммуноглобулинемией Е, нестабильностью экспрессии CD43, CD75, CD37, CD6, CD23. Выявляется неспособность макрофагов перерабатывать определенные антигены , прежде всего полисахаридной природы. Имеет место нарушение функций тимуса при сохраненной его морфологии , в то же время в селезенке и лимфоузлах количество лимфоцитов умеренно снижено.