Множественная миелома

Первое описания заболевания принадлежит английским врачам Бенс-Джонсу и Макинтайру, сообщившим об истории болезни пациента, умершего в 1846 году от болезни, которая проявлялась сильными болями в костях и отеками. При исследовании мочи был обнаружен белок, который при нагревании выпадал в осадок, а затем растворялся. При вскрытии больного хирург Далримпл обнаружил поражение костного мозга. Термин "множественная миелома" был предложен в 1873 году Дж.Рустицким. Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые предположил Райт в 1900 году. Множественная миелома (синонимы: миеломная болезнь, миелома) – злокачественная опухоль, возникающая в результате мутации клетки, происходящей из системы В-лимфоцитов. Следствием мутации является неконтролируемая пролиферация плазматических клеток одного клона. Множественная миелома относится к достаточно частым заболеваниям системы крови. Ежегодно регистрируется 30 новых случаев на 1 млн. населения. Заболевание редко встречается у лиц моложе 40 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. Среди 80 летних заболеваемость резко возрастает и составляет 37 новых случаев на 100 000 населения в год. Мужчины болеют несколько чаще (около 60%) чем женщины. Этиология миеломной болезни неизвестна. Отмечается повышенная частота этого заболевания у лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации. Также прослеживается некоторая генетическая предрасположенность к множественной миеломе. Множественная миелома представляет собой злокачественную пролиферацию клона плазматических клеток в костном мозге, сопровождающуюся секрецией моноклонального иммуноглобулина (Ig). Опухолевые клетки при миеломе обладают определенными закономерностями роста. Опухоль, ее продукты и реакции на них со стороны организма приводят к развитию многочисленных патологических изменений в различных органах и тканях. Пролиферация опухолевых клеток сопряжена с повышенной секрецией ими остеокластактивирующего фактора, что вызывает активацию остеокластов и, как следствие, повышенную резорбцию костной ткани. Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей и развитию гиперкальциемии. Деструктивные процессы развиваются в первую очередь в плоских костях и позвоночнике, реже в проксимальных отделах трубчатых костей и совсем редко в дистальных отделах трубчатых костей.  Класс и тип секретируемых миеломными клетками Ig определяют иммунохимический вариант заболевания. Согласно иммунохимической классификации выделяют пять основных (наиболее часто встречающихся) форм множественной миеломы: IgG, IgA, IgD, IgE и Бенс-Джонса. К редким вариантам относится IgM и несекретирующая миелома. Поскольку клетки, секретирующие Ig, продуцируют легкие цепи в избытке, то легкие цепи в большом количестве фильтруются через канальцы почек. Экскреция легких цепей может приводить к повреждению канальцев. В норме легкие цепи фильтруются, реабсорбируются в канальцах и катаболизируются. При увеличении концентрации легких цепей в канальцах клетки последних перегружаются этими белкам и последующее повреждение происходит вследствие токсических эффектов легких цепей. Развивающаяся при поражении клубочков протеинурия не сопровождается артериальной гипертензией. Мочевые белки практически полностью представлены легкими цепями. При вовлечении в процесс большого количества клубочков протеинурия становится неселективной. Избыток легких цепей у больных миеломой приводит к формированию амилоидных фибрилл и повышенному отложению их в различных органах. В первую очередь поражаются органы, богатые коллагеном (кожа, сухожилия, суставы, мышцы, адвентиций сосудов). Кроме повышенной экскреции легких цепей, факторами, приводящими к нарушению функции почек, являются гиперкальциемия, гиперурикемия, отложение депозитов амилоида, повышенная вязкость крови и рецидивирующая инфекция. Кроме того, может иметь место специфическая инфильтрация почек миеломными клетками. У больных множественной миеломой имеет место дефицит нормальных гаммаглобулинов, что обусловлено, с одной стороны, сниженной продукцией нормальных антител, а, с другой стороны, их повышенным разрушением. Предполагают, что снижение продукции нормальных антител связано с появлением у больных миеломой популяции циркулирующих регуляторных клеток, действие которых направленно на ограничение роста опухолевых клеток, но параллельно подавляющих синтез нормальных антител. Кроме того, опухолевые клетки секретируют вещество подавляющее нормальный иммунный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию. Высокий уровень патологических иммуноглобулинов (М-градиент или парапротеины) влечет за собой возрастание более чем в 5 раз катаболизма различных фракций иммуноглобулинов. Иммунная недостаточность у больных ММ делает их очень восприимчивыми к бактериальной инфекции. Наиболее часто присоединяются пневмония и пиелонефрит. Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге приводит к развитию нормохромной, нормоцитарной анемии. Развитие анемии связано как с замещением нормального гемопоэза миеломными клетками, так и с продукцией опухолью факторов, ингибирующих нормальные гемопоэтические клетки. На поздних стадиях заболевания могут наблюдаться нейтропения и тромбоцитопения. Физические особенности парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, который чаще всего наблюдается при наличии парапротеинов IgM, IgG и IgA. Вероятность развития синдрома гипервязкости возрастает с увеличением содержания парапротеинов в плазме крови больного. Для этого синдрома характерно нарушение периферического кровотока, которое может приводить к развитию трофических язв и гангрены конечностей. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может служить причиной развития парапротеинемической комы. Если парапротеины содержат криоглобулины возможно появление синдрома Рейно. Парапротеинемия и высокая протеинемия приводят к развитию кровоточивости у больных множественной миеломой. В основе повышенной кровоточивости лежит дисфункция тромбоцитов из-за большого количества патологических антител, фиксирующихся на цитоплазматической мембране этих клеток. Кроме того, взаимодействие парапротеинов с факторами свертывающей системы крови приводит к нарушению плазменного звена гемостаза. У больных миеломной болезнью часто имеют место неврологические нарушения, в основе которых лежит ряд причин. Гиперкальциемия может вызывать психотические расстройства, сопорозное состояние и кому. Разрушение вследствие остеолитического синдрома поясничных позвонков сопровождается компрессией спинного мозга, корешковыми болями, нарушением функции тазовых органов. Инфильтрация периферических нервов амилоидом приводит к развитию моно- или полинейропатий. Другой причиной развития сенсорной нейропатии может являться демиелинизация нервных волокон. Множественная миелома разительно отличается от всех остальных заболеваний системы крови обилием и разнообразием клинических проявлений, чем нередко ставит перед клиницистами довольно трудные задачи. Самым частым клиническим проявлением множественной миеломы являются боли в костях. Эту жалобу предъявляют 70% больных. Боль обычно охватывает позвоночник, рёбра и может возникать остро. Ее появление больные нередко связывают с незначительной травмой без переломов костей. Боль при миеломе усиливается при движении. Обычно боль имеет мигрирующий характер. Возникновение упорной локальной боли свидетельствует о возможном возникновении патологического перелома. Компрессионные изменения в позвоночнике проявляются симптомами сдавления костного мозга. Возникновение болей в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе. Костные повреждения могут становиться множественными и достигать значительных размеров. Нередко они становятся доступными для пальпации, особенно на черепе, ключицах, грудине и ребрах. К моменту обращения за медицинской помощи поражение почек отмечается у половины всех больных миеломой. Клинические проявления миеломной нефропатии складываются из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют признаки, характерные для классического нефротического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолистеринемия. Миеломная нефропатия не сопровождается артериальной гипертензией. Поражение почек является опасным осложнением миеломной болезни. Миелоидная нефропатия стоит на втором месте среди причин смерти, уступая лишь инфекционным осложнениям. Приобретенная иммунная недостаточность у больных миеломой открывает ворота рецидивирующим инфекциям. Наиболее распространены инфекции дыхательной система и мочевыводящих путей. При миеломной болезни часто встречается инфекция, обусловленная вирусами герпеса. Присоединение инфекции сопровождается появлением характерной для данного инфекционного процесса клинической картины. Следует отметить, что при миеломой болезни лихорадка как самостоятельный симптом без признаков инфекции практически не встречается. Гиперкальцемия сопровождается появлением таких симптомов, как потеря аппетита, тошнота, рвота. Высокий уровень кальция может приводить к сонливости, спутанности сознания, коме и развитию психотических растройств. Причиной неврологических нарушений может являются также и повышенная вязкость крови. Она влечет за собой достаточно широкий спектр изменений от сонливости и головокружения до потери сознания и комы. Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный гиперпродукцией моноклонального белка, приводит к увеличению вязкости крови. Достигнув определенного уровня она становится причиной разнообразных клинических проявлений. Самыми частыми из них являются носовые кровотечения и кровоточивость десен. Повышенная кровоточивость у больных с миеломной болезнью обусловлена нарушением функции тромбоцитов и плазменных компонентов гемостаза под влиянием парапротеинов. Достаточно часто при возрастании вязкости крови развивается ретинопатия и иногда может иметь место потеря зрения. Если парапротеины обладают свойствами криоглобулинов, то синдром гипервязкости может сопровождаться синдромом Рейно. Развитие синдрома гипервязкости отягощает почечную недостаточность.В тяжелых случаях высокая вязкость крови значительно ухудшает перфузию дистальных отделов конечностей, что может приводить к появлению трофических язв и в отдельных случаях служить причиной для развития гангрены конечностей. Комплекс лабораторно-инструментальных данных представлен разнообразными изменениями. В первую очередь следует отметить, что костные поражения к моменту появления клинических симптомов присутствуют у большинства больных. По данным рентгенологических исследований костная ткань поражается в 80% случаев. Изменения костей проявляются в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза и патологических переломов. Для миеломной болезни характерно образование в плоских костях округлых дефектов, напоминающих след от пробойника. Поскольку повреждения костной ткани обусловлены остеолитической активностью остеокластов и лишь в редких случаях сопряжены с образованием остеобластами новой костной ткани, то радиоизотопное исследование костей является менее информативным методом при миеломе, чем обычное рентгенологическое исследование. В гемограмме очень часто выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия. О наличии парапротеинов свидетельствует ускорение СОЭ, которая может достигать очень высокого значения (60-80 мм/час). Кроме того, при исследовании мазка периферической крови выявляются такой признак парапротеинемии, как слипание эритроцитов в виде монетных столбиков. Нейтропения и тромбоцитопения выявляются обычно на поздних стадиях заболевания. Появление плазматических клеток в периферической крови не характерно для миеломной болезни, плазмоцитоз наблюдается очень редко и свидетельствует о наступлении терминальной стадии заболевания.  Иммуноэлектрофорез сыворотки крови больного с миеломой позволяет выявить присутствие М-градиента (парапротеина). М-градиент определяется в сыворотке у 80% больных миеломой. У 60% он является IgG, а у 20% - IgA. Очень редко (у 1% больных) выявляется IgD. В 2/3 случаев М-белок имеет легкие цепи типа каппа, в остальных случаях типа лямбда. Примерно у 60% больных IgG- и IgA-миеломой свободные легкие цепи экскретируются с мочей. У 20% больных М-градиент в сыворотке не определяется, несмотря на присутствие свободных легких цепей иммуноглобулина в моче (миелома Бенс-Джонса). Иммуноэлектрофорез мочи является наиболее точным и доступным методом для выявления в моче свободных легких цепей. Для определения количества иммуноглобулинов используются различные методы исследования. В нашей стране пока наибольшее распространение получил метод Манчини. Среди других исследований необходимо отметить определение уровня общего белка в сыворотке крови, уровня кальция и щелочной фосфатазы. Для определения стадии и прогноза течения заболевания с 1983 года широко используется определение уровня альфа-2-микроглобулина. Классическая диагностическая триада множественной миеломы включает:

• количество плазмацитов в костном мозге более 10%;

• литические повреждения костей;

• сывороточный и/или мочевой М-градиент.

При отсутствии костных повреждений диагноз подтверждается наличием плазмацитоза, сопряженного с прогрессирующим увеличением содержания М-градиента или присоединением экстрамедуллярных (внекостномозговых) метастатических проявлений. Выделяют два подварианта миеломной болезни: солитарную костную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому. Для каждого из вариантов характерно отсутствие костномозгового плазмоцитоза, М-градиент определяется только у трети больных, и заболевание развивается обычно в более раннем возрасте. При солитарной костной плазмоцитоме в дебюте заболевания обнаруживают единичный костный дефект. Для верификации диагноза часто приходится прибегать к интраоперационному получению материала из места выявленного дефекта. По мере увеличения длительности заболевания очаги солитарной плазмоцитомы могут появляться в новых отделах скелета, и возможно поражение опухолевыми клетками костного мозга. В течение множественной миеломы выделяют три стадии, что позволяет прогнозировать продолжительность жизни больных и решать вопрос о тактике лечения. Критерии, используемые для определения стадии заболевания, представлены ниже. Стадии множественной миеломы по Durie и Salmon, 1975. Стадия I: Низкая масса опухолевых клеток (менее 0,6 * 10¹² клеток/м²). Критерии: совокупность следующих признаков: гемоглобин выше 100 г/л; кальций сыворотки меньше 3 ммоль/л; рентгенологически определяется нормальная структура костной ткани или только солитарный очаг; уровень продукции М-протеина: а) IgG менее 50 г/л б) IgA менее- 30 г/л в) экскреция легких цепей с мочой менее 4 г/сут. Стадия II: Средняя масса опухолевых клеток (0,6- 1,2 * 10¹² клеток/м²). Критерии: промежуточное значение показателей между величинами I и III стадий. Стадия III: Высокая масса опухолевых клеток (более 1,2 * 10¹² клеток/м²). Критерии: любой из следующих признаков: гемоглобин ниже 85 г/л; кальций сыворотки более 3 ммоль/л; рентгенологически определяется выраженный остеодеструктивный процесс; уровень продукции М-протеина: а) IgG более 70 г/л б) IgA более 50 г/л в) экскреция легких цепей с мочой более 4 г/сут; Подстадия А: почечная недостаточность отсутствует, креатинин сыворотки менее 20 мг/л Подстадия Б : почечная недостаточность, креатинин сыворотки более 20 мг/л. Количество теряемого белка может быть от незначительного количества до 30 и более грамм в сутки. Протеинурия отличается постоянством и стойкой тенденцией к увеличению по мере прогрессирования опухоли. Несмотря на очень большое количество теряемого белка, нефротический синдром не развивается. Не наблюдается артериальной гипертензии и связанных с ней осложнений. Более половины всех больных отмечают в качестве первой жалобы появление болей в позвоночнике. Часто у таких больных в качестве первичного представления рассматривают пояснично-крестцовый радикулит, спондилоартроз или болезнь Бехтерева. При подозрении на миеломную болезнь должны быть обязательно выполнены следующие исследования (алгоритм): морфологическое (гистологическое и цитологическое) исследование костного мозга; рентгенологическое исследование костей скелета (исключение может быть сделано для дистальных отделов конечностей от средней трети и ниже, то есть для тех мест, где миеломные очаги практически не встречаются); иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи. Подавляющее большинство больных множественной миеломой нуждаются в лечении. Лечение строится по двум направлениям. Первое – включает в себя систематическую химиотерапию по одной из существующих схем, а второе – заключается в симптоматическом поддерживающем лечении, направленном на предотвращение осложнений болезни и побочных явлений химиотерапии. Обычно химиотерапия проводится прерывистыми курсами с применением алкилирующих препаратов в сочетании с глюкокортикоидными гормонами. Для лечения миеломной болезни алкилирующим препаратом первого ряда является мелфалан. К нему чувствительны около 50% больных, а его сочетание с преднизолоном эффективно в 75% случаев. Кроме мелфалана в качестве алкилирующего агента используют циклофосфан и несколько реже хлорбутин (лейкеран). В результате проводимой терапии снижается масса опухолевых клеток и уровень М-градиента. Использование методов миелотрансплантации в сочетании с интенсивной полихимиотерапией позволяет получать обнадеживающие результаты при лечении более молодых больных миеломой. У больных с солитарной костной плазмоцитомой или экстрамедуллярной плазмоцитомой хороший эффект достигается после локальной лучевой терапии. Успешное лечение множественной миеломы в значительной степени зависит от эффективной борьбы с многочисленными осложнениями этого заболевания. Для коррекции гиперкальцемии используют введение солевых растворов и стимуляцию кальцийуреза. В качестве кальцийуретического средства используют фуросемид. Необходимо добиться выделения 3 - 4 литров мочи в сутки. Показано назначение глюкокортикоидов, обычно используется преднизолон в дозе 50-100 мг/сут. В ряде случаев возникает необходимость добиться быстрого устранения гиперкальциемии. Для этого используют препараты непосредственно подавляющие активность остеокластов, например митрамицин 15 мкг/кг/сут курсом до 4 суток. Кратковременного эффекта можно добиться при введении кальцитонина. Длительный контроль за гиперкальциемией осуществляется с помощью дихлорометана дифосфата, эффективно уменьшающего резорбцию костной ткани. При возникновении синдрома повышенной вязкости для борьбы с его проявлениями используют плазмаферез, проводя сеансы через день до достижения положительного эффекта. Кроме того, этот метод может быть использован для лечения острой почечной недостаточности. Достигаемое при выполнения плазмафереза уменьшение белковой нагрузки на почки приводит к улучшению функциональных показателей. Для профилактики инфекций у больных миеломой используют парентеральное введение гамма-глобулина. Для лечения возникшей инфекции необходимо безотлагательно использовать полнодозную терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Прогноз. Общий прогноз при множественной миеломе неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни зависит от стадии заболевания.

Polycythemia vera (истинная полицитемия) – нарушение, проявляющееся избыточным образованием эритроидных клеток и ведущее к повышению гемоглобина и гематокрита в крови. Чрезмерную продукцию лейкоцитов и тромбоцитов также наблюдают более,чем у 50% больных. Увеличение эритроцитарной массы ведет к повышению объема и вязкости крови. Клинические проявления: зуд, плеторический синдром, ретинальная венозная гиперемия, ухудшение мозгового кровообращения (головная боль, шум в ушах, головокружение, расстройства зрения, транзиторные ишемические атаки). Характерно ускоренное развитие атеросклеротических и тромботических заболеваний, наличие кровотечений (носовых, из ЖКТ); спленомегалии – у 75% больных. Диагноз устанавливают, исключая вторичные причины увеличения эритроцитарной массы (хроническая гипоксемия, избыток карбоксигемоглобина, эритропоэтин-продуцирующие опухоли). Цель лечения – уменьшение эритроцитной массы до нормального уровня, обычно с помощью повторных флеботомий, эритрофереза. У 20 % больных заболевание прогрессирует до миелофиброза, у 5 % развивается лейкоз (чаще у больных, получавших алкилирующие препараты).

Эритроцитозы.

Эритроцитоз – увеличение содержания эритроцитов в крови. Наиболее часто встречается относительный эритроцитоз – увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного количества. Относительный эритроцитоз всегда имеет преходящий характер и возникает при сгущении крови вследствие большой потери жидкости (неукротимая рвота, понос, обильное потоотделение), а также при увеличении массы циркулирующих эритроцитов за счет выброса их из органов-депо.

Абсолютный эритроцитоз – увеличение количества эритроцитов в крови вследствие повышенной продукции их в костном мозге. Развитие абсолютного эритроцитоза наблюдается при эритремии, а также при длительных гипоксических состояниях (хронические обструктивные заболевания легких; врожденные пороки сердца, сопровождающиеся усилением кровенаполнения легких; различные виды сердечной декомпенсации; высотная гипоксия у жителей высокогорья и т.д.).