Антибиотики — Венгеровский
.pdf<3 s О с;
s m со з-
оа . >> с 5g
I I
|
|
о |
|
И |
|
|
|
О |
|
|
|
ч |
|
|
|
ш |
|
|
|
ч |
|
|
|
о |
|
|
|
о. |
|
|
|
х |
|
й |
|
се |
3 |
|
|
2 |
о |
|
|
СО |
0- |
|
|
* |
" |
2 |
|
Ш |
о |
п |
|
си |
с |
со |
a s |
Ж |
х |
а |
к о |
я |
|||
Si |
|
|
|
о |
m л |
|
|
Si |
|
О. |
|
соI I5 |
|
||
Яя |
1 £ |
||
О. |
а. 5 |
а. со |
|
е |
X х |
|
|
Ф к |
i a |
||
|
! 2 |
|
О 'S |
|
|
|
2 |
|
|
со |
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
см о |
|
|
|
|
|
|
2 2 |
|
||
=1 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
Q) О |
|
||||
|
|
|
|
|
g o |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
* |
5 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
s |
|
|
|
со |
|
S |
t |
? |
|
|
|
|
|
|
|
^ |
5 |
|
|
а о |
х |
Ф _ |
|
|
|
0) |
_ |
|
|
|||||
ф о |
I |
о |
|
|
|
|
ф со |
ф X о |
||
5 |
т |
3 |
|
£ |
к |
х со |
с£ |
аз ф |
||
|
|
ф |
|
ю Ф |
о- |
- |
Ф 2 |
к |
s б |
|
|
|
|
О 5 |
со |
|
|||||
|
|
5 |
° |
|
|
5 |
|
2 |
к |
со* со |
|
|
i ' i |
п Ш Ъ |
|||||||
|
|
£ <о |
||||||||
О |
|
К |
со |
|
|
о =£ X |
ф Ш |_ |
|||
|
Э |
|- |
? |
i |
||||||
|
|
О ф |
о |
# t со |
сс о ф |
|||||
Ч со |
|
|
с; |
га 5 |
||||||
со |
|
|
l |
|
|
|
3 |
со |
||
|
|
|
s |
4 8 |
|
х |
а. х |
|||
|
|
а . |
|
|
|
х Ю 2 |
||||
|
|
<о з |
Ш со |
|
|
|
||||
о |
" |
|
|
|
о о х |
|||||
о |
х |
|
|
|
О) ф
|
# |
-г- |
о — |
|
|
о |
ар |
||
о |
и |
# |
||
in |
о |
|
" от |
|
|
—'см |
|
|
|
|
Q |
— |
|
|
|
|
ф о |
|
£ ? |
||
|
|
|
ф о |
|||
|
|
X 2 |
|
|||
|
|
|
X 2 |
|||
|
|
О |
s |
|
||
|
|
|
О |
s |
||
|
|
|
|
|
||
|
|
о |
а |
|
|
|
|
|
i |
t |
|
Id |
|
|
|
X со _ |
||||
|
|
Ф со |
|
|
|
|
|
|
Ф X 5 |
со \о |
|||
|
|
с |
- |
У- |
СО СО |
|
|
|
|
|
|
а |
к |
X X \о |
• |
i |
Iхоо |
ф2 |
||
Ф со со |
сс х о |
|
|
|||
с ; |
к |
О I ю |
|
|
||
И П 5 |
|
|
||||
п; СО |
|
S 3 » |
|
|
||
S a x |
к О _ |
|
|
|||
к ю |
Ъ |
5 |
п |
2 |
|
|
ф о |
х |
о |
со •* |
|
|
|
|
|
s a x |
|
|
|
|
|
|
х о д |
х |
|
|
|
|
|
О о |
|
|
оs
со |
|
|
|
|
|
|
|
о. |
|
|
|
|
|
|
|
а |
|
а. 5 |
|
|
|
х |
|
|
X 3 |
х |
2 |
|
X |
|
|
о. |
|
|
|
||||
а s |
|
О о |
|
X |
I I О |
||
|
|
о. |
а |
< |
|||
|
СО 2 |
|
|
|
2 |
|
о
ОI
со
х о
? ™
2 ф со 2
zl
•инфекции полости рта - периодонтит, периостит;
•гастроэнтерит, вызванный кампилобактером (эритромицин);
•эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни (кларитромицин, азитромицин1);
•трахома (азитромицин);
•инфекции, передаваемые половым путем, - хламидиоз, вене рическая лимфогранулема, сифилис без поражения нервной систе мы, мягкий шанкр;
•болезнь Лайма (азитромицин);
•инфекции, вызванные атипичными микробактериями у боль ных СПИДом (кларитромицин, азитромицин);
•паразитарные инвазии - токсоплазмоз (спирамицин), криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин);
•профилактика коклюша у людей, контактировавших с боль ными (эритромицин);
•санация носителей менингококков (спирамицин);
•круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на бензилпенициллин (эритромицин);
•профилактика эндокардита в стоматологии (кларитромицин, азитромицин).
Вперспективе макролиды найдут применение в терапии ате
росклероза, так |
как этиологическим фактором этого заболевания |
в 55% случаев |
является Chlamydia pneumoniae. Хламидии, миг |
рируя из легких в сосуды, вызывают хроническое воспаление - экспозицию иммунокомпетентных клеток, окисление липопротеинов низкой плотности, продукцию цитокинов и молекул адгезии, активацию протеолитических ферментов, образование пенистых клеток. Антигены хламидий обнаружены в макрофагах, эндоте лии, гладкомышечных клетках, мигрирующих в атеросклеротическую бляшку.
Макролиды оцениваются как малотоксичные противомикробные средства. Изредка они вызывают аллергические реакции в виде лихорадки, кожной сыпи, крапивницы, эозинофилии.
Эритромицин и в меньшей степени джозамицин и спирамицин как агонисты рецепторов мотилина вызывают диспепсические рас стройства. Через 10-20 дней лечения эритромицином и кларитромицином может развиваться холестатический гепатит с тошнотой,
1 Азитромицин создает в желудочном соке концентрацию в 2 раза, в ткани желудка в 40 раз более высокую, чем в крови.
рвотой, спастической болью в животе, лихорадкой, желтухой, ро стом активности аминотрансфераз в крови. При биопсии печени определяются холестаз, некроз паренхимы, перипортальная кле точная инфильтрация. Симптомы проходят спустя несколько дней после прекращения антибиотикотерапии. Необходим дифференци альный диагноз между лекарственным гепатитом и острым холе циститом. При внутривенном вливании макролидов могут возни кать тромбофлебит, обратимое ухудшение слуха, удлинение ин тервала QT и другие формы аритмий.
Эритромицин и кларитромицин, ингибируя цитохром Р-450 печени, пролонгируют и усиливают действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс (транквилизаторы, карбамазепин, вальпроаты, теофиллин, дизопирамид, эргометрин, варфарин, кортикостероиды, астемизол, терфенадин, циклоспорин). Новые макролиды лишь незначительно изменяют метаболизм ксе нобиотиков.
Макролиды противопоказаны при гиперчувствительности, бе ременности и грудном вскармливании (см. табл. 5.2). У больных почечной недостаточностью дозу кларитромицина снижают в соот ветствии с клиренсом креатинина. При тяжелых заболеваниях печени необходима коррекция дозы всех макролидов. На время антибиотикотерапии следует отказаться от употребления алкоголь ных напитков.
В последние годы синтезированы производные макролидов - кетолиды. В их структуре L-кладииоза при С, заменена на кетогруппу. МПК кетолидов в отношении грамположительных микроорганизмов ниже, чем МПК макролидов. Они тормозят размножение кокков, резистентных к эритромицину, линкозамидам и стрептограмину. Кетолиды связываются с 50S субъединицей рибосом в 2 участках, тогда как макролиды взаимо действуют с одним участком. Дополнительное место связывания с бакте риальными рибосомами придает кетолидам выраженное противомикроб ное действие на полирезистентные штаммы.
Кетолиды эффективны против легионелл, локализованных в альвео лярных макрофагах; подавляют гонококки, менингококки, бактероиды (в 4-10 раз сильнее макролидов), а также резистентные к гликопептидам штаммы энтерококков; угнетают стимулированное пневмококками осво бождение окиси азота и интерлейкинов-ip и 6 в просвет альвеол.
Глава 6 АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО ПРОТИ-
ВОМИКРОБНОГО СПЕКТРА
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Антибиотики группы тетрациклина открыты в результате сис тематического исследования почвенных грибов, собранных во всех частях света. Первый препарат - хлортетрациклин предложен для медицинской практики в 1949 г. Вскоре было установлено, что тетрациклины обладают широким противомикробным спектром - подавляют грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии и хламидии. В настоящее время их назначают редко из-за широкого распространения резистентных штаммов микроор ганизмов и серьезных побочных эффектов.
П р о д у ц е н т о м |
х л о р т е т р а ц и к л и н а я в л я е т с я |
Streptomyces |
aureofaciens, окситетрациклина - Streptomyces rimosus. |
Тетрацик |
лин получают модификацией молекулы хлортетрациклина; докси циклин, метациклин и миноциклин - производные окситетрацик лина. Тетрациклиновые антибиотики имеют строение полицикли ческого нафтаценкарбоксамида.
Тетрациклины подавляют аэробные и анаэробные бактерии, актиномицеты, легионеллы, спирохеты, лептоспиры, микоплазмы, уреаплазмы, риккетсии, хламидии, плазмодии тропической маля рии. На моракселлы, возбудителей сибирской язвы, мягкого шан кра, туляремии, чумы, мелиоидоза, бруцеллы, холерный вибрион, кампилобактеры, легионеллы, спирохеты, лептоспиры, микоплаз мы, риккетсии и хламидии они воздействуют в концентрациях < 4 мкг/мл, для подавления бактероидов необходимы концентра ции < 8 мкг/мл, гемофильной палочки и пневмококков - < 2 мкг/мл, гонококков - < 0,25 мкг/мл. К тетрациклинам резистентны энте рококки, 70% штаммов стафилококков, 50% штаммов гемолити ческих стрептококков, 90% штаммов кишечных бактерий.
Для тетрациклинов характерно бактериостатическое действие в результате нарушения синтеза белка. Они пассивной диффузией проникают через пориновые каналы клеточной стенки, затем пре одолевают энергозависимым транспортом цитоплазматическую мембрану. На 30S субъединице рибосом тетрациклины своей гро-
моздкой молекулой занимают акцепторный участок (А), препят ствуя присоединению к нему аминоацил-транспортной РНК (рис. 6.1).
Резистентность микроорганизмов развивается ко всей группе тетрациклинов. Ее механизмы:
•нарушение функционирования систем транспорта в клетки микроорганизмов;
•ускоренное удаление из клеток;
•появление белков, ограничивающих связывание с 30S субъе диницей рибосом;
•ферментативное расщепление.
Тетрациклины всасываются в кровь в желудке и верхних отделах тон кого кишечника. Биодоступность тетрациклина составляет 60-80%, доксициклина и метациклина - 95%, миноциклина - 100%. Тетрациклин принимают натощак (за 1 ч до или через 2 ч после еды), запивая полным стаканом воды. Его всасывание вдвое уменьшают молочные продукты, богатые ионами кальция, а также препараты железа и антацидные сред-
Растущий
полипептид
ПА
Рис. 6.1. Влияние тетрациклинов на синтез белка (А - акцепторный участок, П - пептидный участок)
ства, содержащие магний, алюминий и висмут. Это обусловлено образо ванием хелатных комплексов тетрациклина с двух- и трехвалентными металлами. Всасывание доксициклина, метациклина и миноциклина в присутствии пищи не изменяется. Максимальная концентрация тетрацик линов в крови развивается через 1-3 ч после приема внутрь.
Тетрациклины широко распределяются в организме, накапливаются в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки, костного мозга, в костях, дентине и эмали зубов, предстательной железе, моче, желчи, экс судатах. Концентрация тетрациклинов в спинномозговой жидкости со ставляет 10-25% от концентрации в крови. При менингите их поступле ние в головной мозг не возрастает. Концентрация антибиотиков в синови альной жидкости и гайморовой пазухе такая же, как в крови. Особеннос тью миноциклина является создание в слезах и слюне уровня, достаточ ного для ликвидации менингококкового носительства. Связь с белками крови тетрациклина - 65%, миноциклина - 76%, доксициклина - 93%.
Концентрация тетрациклинов в крови плода достигает 10%, в амниотической жидкости - 20% от уровня в крови матери. Они в значительной степени поступают в грудное молоко.
Полярные молекулы тетрациклина выводятся в неизмененном виде с мочой (20-60% дозы в течение суток). Более липофильные доксициклин, метациклин и миноциклин элиминируются как с мочой, так и с желчью, участвуют в энтерогепагической циркуляции. 30-60% их дозы метаболизируется в печени. Период полуэлиминации тетрациклина - 6-12 ч, его производных - 16-18 ч.
Характеристика антибиотиков группы тетрациклина представ лена в табл. 6 . 1 .
Тетрациклиновые антибиотики применяют для лечения инфек ционных заболеваний взрослых и детей старше 8 лет (табл. 6.2), добавляют в пищу домашним животным для стимуляции роста. Использование тетрациклинов в животноводстве привело к катас трофическому росту числа резистентных штаммов микроорганиз мов.
Кроме того, тетрациклин применяют для профилактики тропи ческой малярии и эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни.
Тетрациклины ингибируют матриксные металлопротеиназы - цинксодержащие эндопептидазы, разрушающие внеклеточное вещество (коллагеназы, стромелизины, желатиназы, эластазы). Их синтез повышают ин- терлейкин-ip, тромбоцитарный и эндотелиальный факторы роста, фактор некроза опухоли-ос. Естественные ингибиторы металлопротеиназ выделя ются фибробластами, хондробластами, эндотелием и гладкими мышцами
>s0>
4 s
Б
о
Xф
юX
о
о
о
ct
а
ф
i l l
5>С .сSа5о) i l l
ш1
о
ct
о
<оS
I0)- о
соX I
I Б
оо
82а«о
а
--со
CJ ш
§15ы а ш
S=с1_исоо
3асОо-2 «то о ю
я5 1
ао>s 2>sх КЯ _а>п
S г S
со
а. г-
0)
о.
*со *\sсо О50)
||1
фоI I I d»со
lisI а асе8
5I _inх 2_ф
с;i fЧо! sis пфЬ Ен
•i |
of«см |
|
|
|
1я- |
то> |
с<-с;^ |
2 со0о |
|
*09 |
шоя5 |
о a cmшо3
ШО5О
х ^ ? 5
тaqQо
ОX 43
JSО о - он
и
wО *в о чai>х я ао
64
Dо. о
о ч
X о
Я Я
ч t»2
Як соо
и
а3
и ш
«
Яч ч о ою яX
X
X ю
чX еосо Як х
ш
яош XК S оЯ
ч
\о
в
ч2 со
Оо a и>я К я о X
ч ч |
|
||
Яш |
|||
X |
Яв |
||
2' |
й |
га |
|
a |
|||
сосао |
|||
и |
|
|
|
|
1> |
ери |
|
Xт |
|||
ч |
|
||
Ф |
|
|
|
<о |
|
|
ь> |
я t> |
в |
||
жае исб |
|||
2 |
а |
|
|
Я |
соч |
||
а |
ч |
|
|
о |
соиск |
||
а |
со |
||
• |
а аS- |
||
о |
|||
со |
|
|
ш |
a л |
|
||
|
а со |
||
PQ4)X |
|
X |
|
* |
Я |
|
Я |
|
|
|
о |
|
Таблица 6.2 |
|
Показания к применению тетрациклинов |
||
Инфекционные заболевания |
Особенности применения и клинического |
|
эффекта |
||
|
||
|
|
|
Риккетсиозы (сыпной тиф, лихорадка |
Применяют доксициклин или левомице |
|
0, пятнистая лихорадка Скалистых |
тин; улучшение наступает через сутки |
|
гор и др.) |
|
|
Атипичная пневмония, вызванная |
Применяют доксициклин или эритроми |
|
микоплазмами |
цин; в результате лечения быстро |
|
|
исчезают лихорадка, кашель, слабость, |
|
|
рентгенологические изменения в легких, |
|
|
котя микоплазмы могут длительно |
|
|
сохраняться в бронхиальной слизи |
|
Хламидийные инфекции: |
|
|
• венерическая лимфогранулема |
Назначают тетрациклин по 500 мг 4 |
|
|
раза в сутки или доксициклин по 200 |
|
|
мг 1 раз в сутки в течение 2 нед; |
|
|
быстро излечивается проктит, через 4 |
|
|
дня нормализуется размер лимфати |
|
|
ческих узлов |
|
• пневмония, бронхит, синуситы |
В начале терапии назначают макроли |
|
|
ды, при рецидиве показан доксициклин |
|
• пситтакоз |
Применяют доксициклин в течение 12- |
|
|
14 дней |
|
• трахома |
Тетрациклин используют местно и |
|
|
принимают внутрь по 2,5-4 мг/кг на |
|
|
протяжении 40 дней |
|
• уретрит, простатит, цервицит |
Назначают тетрациклин по 500 мг через |
|
|
6 ч или доксициклин внутрь по 100 мг |
|
|
через 12 ч в течение 7 дней |
|
Гинекологические инфекции (аднек- |
Доксикциклин назначают в режиме сту |
|
сит, сальпингит, эндометрит, перито |
пенчатой терапии: вливают в вену ка |
|
нит малого таза) |
пельно (совместно с цефокситином или |
|
|
цефотетаном) по 100 мг 2 раза в сутки, |
|
|
через 24-48 ч после стойкого клиничес |
|
|
кого улучшения переходят на прием |
|
|
внутрь в той же дозе в течение 14 дней |
|
|
|
|
Профилактика инфекций после |
Назначают внутрь доксициклин в дозе |
|
медицинского аборта |
100 мг за 1 ч до аборта и в дозе 200 мг |
|
|
через 30 мин после него |
|
Неосложненная гонорея |
Доксициклин применяют при заболева |
|
|
нии, вызванном ассоциацией гонококка |
|
|
и Chlamydia trachomatis, необходимо |
|
|
лечение сексуального партнера; |
|
|
назначают 100 мг 2 раза в сутки в |
|
|
течение 2-4 дней либо 300 мг одно |
|
|
кратно |
|
|
|
|
Продолжение табл. 6.2 |
|
|
|
|
Инфекционные заболевания |
Особенности применения и клинического |
|
эффекта |
||
|
||
|
|
|
Сифилис |
При аллергии на р-лактамные антибио |
|
|
тики возможно назначать доксициклин |
|
|
внутрь по 200 мг 2 раза в сутки в |
|
|
течение 2 нед, беременным женщинам |
|
|
показан эритромицин |
|
Лептоспироз |
При аллергии на бензилпенициллин |
|
|
применяют доксициклин |
|
Боррелиозы (болезнь Лайма, |
Доксициклин является препаратом |
|
возвратный тиф) |
первого выбора при хронической |
|
|
кожной мигрирующей эритеме (болезнь |
|
|
Лайма) и возвратном тифе |
|
Бруцеллез |
Проводят терапию комбинацией |
|
|
доксициклина (200 мг в сутки) и |
|
|
рифампицина (600-900 мг) в течение 6 |
|
|
нед; в тяжелых случаях вместо рифам |
|
|
пицина назначают гентамицин |
|
Туляремия |
При невозможности применять стрепто |
|
|
мицин допустимо назначение тетрацик |
|
|
лина |
|
Сап |
Назначают тетрациклин в комбинации |
|
|
со стрептомицином |
|
Холера |
Доксициклин быстрее других антибио |
|
|
тиков вызывает клиническое улучшение |
|
Чума |
Проводят терапию комбинацией |
|
|
тетрациклина и стрептомицина, вливают |
|
|
в вену доксициклин как препарат |
|
|
второго ряда |
|
|
|
|
Сибирская язва |
Доксициклин используют как препарат |
|
|
второго ряда, если невозможно лечение |
|
|
бензилпенициллином |
|
Угревая сыпь (акне) |
Назначают тетрациклин в суточной дозе |
|
|
250 мг или доксициклин в дозе 500 мг |
|
|
для воздействия на Propionibacterium |
|
|
acnes, локализованные в сальных |
|
|
железах |
|
Актиномикоз |
При аллергии на бензилпенициллин |
|
|
назначают тетрациклин или доксициклин |
|
|
|
сосудов. Изучается возможность применения модифицированных тетрациклинов при остеоартрите, ревматоидном артрите, злокачественных опу холях, аневризме брюшной аорты, периодонтите.
Тетрациклиновые антибиотики могут оказывать побочное дей ствие. Тетрациклин, раздражая пищеварительный тракт, вызыва ет у многих больных жжение в эпигастральной области, тошноту, рвоту, диарею. В тяжелых случаях возникают эзофагит, язвы пище
вода, панкреатит. Доксициклин вызывает абдоминальный диском форт намного реже. При приеме тетрациклина в суточной дозе выше 2 г появляется опасность гепатотоксических осложнений (жировая дистрофия и некроз печени).
Тетрациклин и слабее доксициклин, усиливая катаболизм бел ков, вызывают нефротоксические эффекты у пациентов с заболе ваниями почек. При приеме тетрациклина с истекшим сроком год ности развивается синдром Фанкони - тошнота, рвота, ацидоз, полиурия, протеинурия, аминоацидурия, глюкозурия. Эти наруше ния обусловлены повреждением проксимальных извитых каналь цев почек.
У 1-2% больных тетрациклины вызывают фотосенсибилизацию, превращаясь в коже в свободные радикалы под влиянием ультра фиолетовых лучей.
Назначение тетрациклинов детям в возрасте до 8 лет может сопровождаться желтым или серо-коричневым окрашиванием и деформацией зубов, трещинами эмали, наклонностью к кариесу, замедлением линейного роста костей, так как в зубах и костях откладывается хелатный комплекс тетрациклина и кальция ортофосфата. Прием тетрациклинов беременными женщинами создает угрозу тедатогенного эффекта.
При введении доксициклина в вену иногда возникает тромбоф лебит. В редких случаях тетрациклины при длительном примене нии вызывают тромбоцитопению, лейкопению, появление атипич ных лимфоцитов, токсической зернистости в гранулоцитах. Тет рациклины могут обратимо повышать внутричерепное давление с выпячиванием родничков у грудных детей (синдром псевдоопухо ли мозга). Миноциклин оказывает вестибулотоксическое действие в виде головокружения, тошноты и атаксии.
Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются редко и носят перекрестный характер ко всем препаратам группы. При гиперчувствительности появляются кореподобная сыпь, крапив ница, эксфолиативный дерматит, конъюнктивит, атрофический или гипертрофический глоссит, бронхоспазм, зуд во влагалище и зад нем проходе, вагинит, эозинофилия. Эти симптомы аллергии мо гут сохраняться недели и месяцы после прекращения терапии. Известны случаи ангионевротического отека и анафилактического шока.
Тетрациклины как антибиотики широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору, могут вызывать кандидамикоз полости рта, влагалища, системный кандидамикоз.
У 2-5% больных, получавших тетрациклины, дисбактериоз про текает в виде псевдомембранозного колита. Его этиологическим фактором являются энтеротоксины А и В, выделяемые Clostridium difficile («трудная» клостридия). Осложнение дебютирует через 1 нед после начала антибиотикотерапии. Характерны диарея (часто та стула - 15-30 раз в день), схваткообразная или постоянная боль в животе, лихорадка, лейкоцитоз, гипоальбуминемия вследствие потери белка с калом. Перфорация кишечника бывает редко. На слизистой оболочке толстого кишечника появляются язвы, покры тые беловатым налетом, который напоминает дифтеритический. Необходим дифференциальный диагноз с диареей другой этиоло гии (табл. 6.3).
При развитии псевдомембранозного колита тетрациклины от меняют, проводят эрадикацию Clostridium difficile с помощью ван комицина, тейкопланина, бацитрацина или метронидазола (табл. 6.4)
Тетрациклин противопоказан детям до 8 лет, при беременнос ти, грудном вскармливании, тяжелых заболеваниях печени и по чек, порфирии, лейкопении. Противопоказания к терапии доксициклином те же, но его можно с осторожностью применять при
почечной недостаточности. |
|
|
|||
|
|
|
|
|
Таблица 6.3 |
Дифференциальный |
диагноз |
диареи, вызванной Clostridium |
|||
|
difficile |
и другими причинами |
|||
|
|
|
|
||
Характеристики |
|
Диарея, вызванная |
Диарея другой |
||
|
Clostridium |
difficile |
природы |
||
|
|
||||
|
|
|
|
||
Анамнез |
|
Отсутствие указаний на |
Частые эпизоды диареи при |
||
|
|
плохую переносимость |
предшествующей антибиоти |
||
|
|
антибиотиков |
|
котерапии |
|
Клинические особен |
|
|
|
|
|
ности: |
|
|
|
|
|
• диарея |
|
Выраженная, симптомы |
Умеренная, без симптомов |
||
|
|
колита |
|
колита |
|
• компьютерная |
|
Признаки колита |
Изменения отсутствуют |
||
томография или |
|
|
|
|
|
эндоскопия |
|
|
|
|
|
• осложнения |
|
Гипоальбуминемия, |
Обычно отсутствуют, иногда |
||
|
|
отеки, токсический |
дегидратация |
||
|
|
мегаколон |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 6.3 |
|
|
|
|
|
Характеристики |
Диарея, вызванная |
Диарея другой |
|
Clostridium difficile |
природы |
||
|
|||
|
|
|
|
• анализ на токсин |
Положительный |
Отрицательный |
|
Clostridium difficile |
|
|
|
Эпидемиология |
Могут возникать «вспышки» в |
Спорадические случаи |
|
|
больницах |
|
|
Лечение: |
|
|
|
• отмена антибио |
Диарея иногда проходит, но |
Обычно проходит |
|
тика |
чаще сохраняется и прогрес |
|
|
|
сирует |
|
|
• антиперистальти- |
Противопоказаны |
Часто полезны |
|
,ческие средства |
|
||
|
|
||
• метронидазол |
Вызывают быстрый эффект |
Не применяются |
|
или ванкомицин |
|
||
|
|
||
|
|
|
Таблица 6.4
Лечение псевдомембранозного колита
Первичная инфекция
1.Препараты для приема внутрь:
•ванкомицин по 125 мг 4 раза в сутки в течение 7-14 дней
•метронидазол по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7-14 дней
•бацитрацин по 25 ООО ЕД 4 раза в сутки в течение 7-14 дней
2.Препараты при тяжелом состоянии и динамической кишечной непроходимос ти:
•ванкомицин по 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд
•метронидазол по 500 мг в вену каждые 6 ч
Множественные редицивы
1. Ванкомицин или метронидазол внутрь в течение 10-14 дней, затем
• колестирамин по 4 г 3 раза в сутки + лактобактерии по 1 г 4 раза в сутки в течение 3 нед
•ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед
2.Ванкомицин + рифампицин в течение 7-14 дней:
3.Экспериментальные методы:
•Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед
•иммуноглобулин по 400 мг/кг в вену 1 раз в 3 нед
•ректальные инстилляции смешанной бактериальной копрокультуры от здорового донора
ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ)
Продуцентом левомицетина является микроорганизм Strepto myces venezuelae, выделенный в 1947 г. из почвы Венесуэлы. Тог да же левомицетин был успешно применен для лечения больных брюшным тифом во время эпидемии в Боливии и больных сыпным тифом в Малайзии. С 1948 г. выпускают синтетический препарат левомицетина. В настоящее время применение этого антибиотика ограничено из-за выраженного токсического влияния на кроветво рение с летальными исходами.
Левомицетин представляет собой производное нитробензола и имеет уникальное строение в группе антибиотиков. Биологичес кой активностью обладает только i-изомер.
Левомицетин, оказывая бактериостатическое действие на боль шинство микроорганизмов, является бактерицидным антибиоти ком в отношении менингококков, пневмококков и гемофильной палочки. Микроорганизмы считают чувствительными к левомицетину при МПК < 8 мкг/мл. В таких концентрациях он подавляет 70% штаммов золотистого стафилококка, стрептококки, гонокок ки, менингококки, клостридии, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, чумы, коклюша, сальмонеллы, шигеллы, гемофильную палочку, бруцеллы, холерный вибрион, бактероиды, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, риккетсии и хламидии. В кон центрации 12,5 мкг/мл левомицетин активен против 90% штам мов протея, 75% штаммов клебсиелл, 50% штаммов энтеробактера, 33% штаммов серраций.
Левомицетин поступает в цитоплазму микроорганизмов облег ченной диффузией. Он обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом и ингибирует в пептидном участке пептидилтрансферазу - фермент, катализирующий включение аминокислот в растущую полипептидную цепь (рис. 6.2). В результате нарушается синтез белка у микроорганизмов.
Резистентность к левомицетину обусловлена продукцией ацилтрансферазы, так как ацилированный антибиотик не способен свя зываться с рибосомами. Информация о 3 изоферментах ацилтрансферазы кодирована в плазмидах и передается в процессе конъю гации. Другие механизмы резистентности - снижение проницае мости клеточной стенки и цитоплазматической мембраны, мута ции рибосомальных белков.
При приеме внутрь основание левомицетина хорошо всасывается (7590%), создавая пик концентрации в крови через 2-3 ч. Пища не влияет иа биодоступность. Для маскирования чрезвычайно горького вкуса левоми цетин используют в виде эфира с пальмитиновой кислотой. В двенадца типерстной кишке левомицетина пальмитат быстро подвергается гидро лизу липазой поджелудочной железы. В мышцы и вену вводят раствори мый в воде препарат - левомицетина сукцинат натрия. Гидролиз этого эфира катализируют гидролазы печени, почек и легких. 30% левомице тина сукцината натрия выводится с мочой в неизмененном виде, до гид ролиза.
Левомицетин поступает во все органы и ткани, проникает через пла центарный барьер и в грудное молоко. Его концентрация в спинномозго вой жидкости составляет 60% от уров.ня в крови. При менингите прони цаемость гематоэнцефалического барьера для левомицетина увеличивает ся. В крови 60-80% молекул антибиотика связано с белками.
В печени левомицетин конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Глюкуронид и неизмененный препарат (5-10%) элиминируются почками. За
Растущий
полипептид
ПА
Рис. 6.2. Влияние левомицетина на синтез белка (А - акцепторный участок, П - пептидный участок)
сутки с мочой выводится 75-90% принятой дозы. При циррозе печени необходимо снижать дозу левомицетина из-за замедления метаболизма. Индукторы биотрансформации - фенобарбитал, дифенин и рифампицин ускоряют его глюкуронирование. Период полуэлиминации левомицетина - 4 ч. Мониторинг концентрации этого антибиотика в крови требуется проводить у новорожденных детей, младенцев, при заболеваниях печени и почек, гипопротеинемии, назначении индукторов метаболизма.
Применение левомицетина оправдано только в тех случаях, когда успех терапии инфекционных заболеваний выше риска раз вития побочных эффектов (табл. 6.5). Препарат назначают внутрь за 30 мин до еды: взрослым - 250-500 мг 3-4 раза в сутки, детям старше 1 года - 50-75 мг/кг в сутки в 4 приема. В мышцы и вену вводят левомицетина сукцинат натрия: взрослым и детям старше 1 мес - 50-75 мг/кг в сутки в 4 инъекции. На кожу наносят 5-10% линимент синтомицина (смесь равных количеств левомицетина и неактивного декстрамицетина). При гнойно-воспалительных забо леваниях глаз применяют 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях или 1% линимент синтомицина.
Левомицетин, нарушая синтез белка при участии пептидилтрансферазы на внутренней мембране митохондрий, является антибио тиком с выраженным токсическим влиянием на организм челове ка. Как известно, митохондриальная пептидилтрансфераза вклю-
|
Таблица 6.5 |
|
Показания к применению левомицетина |
||
|
|
|
Инфекционные заболевания |
Особенности применения |
|
и клинического эффекта |
||
|
||
|
|
|
Брюшной тиф |
Левомицетин (внутрь по 1 г через 4 ч |
|
|
в течение 6 нед) назначают как |
|
|
альтернативный препарат при |
|
|
неэффективности фторхинолонов, |
|
|
цефтриаксона, ко-тримоксазола и |
|
|
ампициллина; сальмонеллы исчезают |
|
|
из крови через несколько часов, |
|
|
лихорадка и другие клинические |
|
|
симптомы проходят спустя 3-5 дней, |
|
|
хотя даже в период выздоровления |
|
|
сохраняется опасность кишечного |
|
|
кровотечения и перфорации кишечни |
|
|
ка; левомицетин не влияет на частоту |
|
|
и продолжительность носительства |
|
|
сальмонелл |
|
|
|
|
Менингит, вызванный гемофильной |
Левомицетина сукцинат натрия вводят |
|
палочкой |
в вену при неэффективности цефотак- |
|
|
|
Продолжение табл. 6.5
Инфекционные заболевания |
Особенности применения |
|
и клинического эффекта |
||
|
||
|
|
|
|
сима и цефтриаксона; суточная доза |
|
|
цля детей 50-75 мг/кг в 4 введения на |
|
|
протяжении 2 нед |
|
Менингит, вызванный менингококком |
Левомицетин используют при аллер |
|
или пневмококком |
гии на антибиотики группы р-лактамов |
|
Инфекции, вызванные бактероидами |
Левомицетин совместно с антибиоти |
|
|
ками группы пенициллина возможно |
|
|
применять взамен метронидазола или |
|
|
клиндамицина при абсцессе головного |
|
|
мозга и интраабдоминальном абсцес |
|
|
се |
|
Риккетсиозы |
Левомицетин вводят в вену или |
|
|
принимают внутрь при гиперчувстви |
|
|
тельности к тетрациклинам,почечной |
|
|
недостаточности, беременности, детям |
|
|
до 8 лет |
|
Бруцеллез |
Певомицетин назначают по 0,75-1 г |
|
|
через 6 ч, если противопоказан |
|
|
доксициклин |
|
|
|
чает субъединицы цитохром с оксидазы, убихинон с редуктазы и Н+-АТФ-азу.
Наиболее опасное побочное действие левомицетина - пораже ние костного мозга:
•дозозависимая реакция в виде обратимых анемии, лейкопе нии, тромбоцитопении;
•идиосинкразия с развитием апластической анемии и фаталь ной панцитопении.
Дозозависимая гемотоксичность обусловлена нарушением в клет ках эритропоэза митохондриального синтеза белка, захвата двух валентного железа и его включения в гем. Она возникает при концентрации левомицетина в крови 25 мкг/мл и выше. Через 5-7 дней терапии появляется ретикулоцитопения, снижаются количе ство эритроцитов и содержание гемоглобина, повышается уровень
свободного железа в плазме. Вскоре присоединяются лейкопения и тромбоцитопения.
Частота панцитопении - 1 случай на 30 000 пациентов, прини мавших левомицетин, летальность - 50%. Группу риска составля ют больные, получавшие несколько курсов антибиотикотерапии, а также лица с патологией печени и почек. После выздоровления сохраняется риск заболеть острым миелобластным лейкозом.
Левомицетин чаще нарушает кроветворение при приеме внутрь по сравнению с парентеральным введением. Возможно, его нитрогруппа метаболизируется бактериями кишечника с образованием гемотоксических интермедиатов. При терапии левомицетином ана лиз крови проводят 1 раз в 3 дня.
У новорожденных детей левомицетин через 2-9 дней терапии может вызывать «серый» синдром {gray baby syndrome). В первые сутки после развития этого осложнения наблюдаются рвота, нере гулярное частое дыхание, цианоз, жидкий стул зеленоватыми мас сами. В последующие сутки ребенок отказывается от сосания, ста новится вялым. Кожа приобретает пепельно-серую окраску, тем пература тела снижается, возникают сердечная недостаточность, вазомоторный коллапс и метаболический ацидоз. Летальность при «сером» синдроме новорожденных достигает 40% . Его патогенез - недостаточное глюкуронирование левомицетина вследствие низкой активности глюкуронилтрансферазы печени в первые 3-4 нед жиз ни ребенка и неадекватная экскреция неконъюгированного препа рата с мочой. При этом концентрация свободного левомицетина в крови возрастает до 75-100 мкг/мл.
Среди других побочных эффектов левомицетина - горький вкус во рту, тошнота, рвота, диарея, неясное видение, парестезия. У 3-5% детей, страдающих муковисцидозом, левомицетин вызывает неврит зрительного нерва с атрофией ганглиозиых клеток сетчатки и во локон зрительного нерва.
Гиперчувствительность к левомицетину наблюдается редко. У единичных больных возникают макулярная или везикулярная кож ная сыпь, лихорадка, ангионевротический отек. Терапия левоми цетином сифилиса, брюшного тифа и бруцеллеза может сопровож даться массивным бактериолизом и освобождением эндотоксинов (токсическая реакция Яриша - Герксгеймера).
Левомицетин является ингибитором биотрансформации ксено биотиков, имеющих метаболический клиренс. Он противопоказан при гиперчувствительности, заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, порфирии, генетическом дефекте глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, псориазе, экземе, грибковых заболеваниях кожи, беременности, детям в первые месяцы жизни. На период приема левомицетина прекращают грудное вскармливание.
Глава 7 АНТИБИОТИКИ УЗКОГО ПРОТИВОМИКРОБНОГО СПЕКТРА
ЛИНКОСАМИДЫ
В группу линкосамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетическое производное клиндамицин (транс- L-4-л-пропилгигриновая аминокислота, присоединенная к серосо держащему кольцу октозы). Эти препараты имеют значение как средства второго ряда для терапии инфекций, вызванных _ггдамдоложительными кокками и неспорообразующей анаэробной микро флорой.
Линкосамиды обладают узким противомикробный спектром. Микроорганизмы оценивают как чувствительные к ним при МПК < 5 мкг/мл. В концентрации 0,04 мкг/мл линкосамиды нарушают размножение метициллинчувствительных золотистых стафилокок ков, пневмококков, гемолитических и зеленящих стрептококков, хотя в последнее время появилось большое количество резистент ных штаммов. Для подавления клостридии и неспорообразующих анаэробных бактерий (бактероиды, фузобактерии, пептококки, пептострептококки) необходимы концентрации 0,1-2 мкг/мл (клин дамицин в 2-10 раз эффективнее линкомицина). Резистентность к линкосамидам наблюдается у 3-9% штаммов бактероидов и 10-20% штаммов клостридии. Линкосамиды умеренно активны против актиномицет и нокардий. Клиндамицин дополнительно тормозит развитие простейших - токсоплазм, пневмоцист, плазмодиев ма лярии .
Линкосамиды, связываясь с 50S субъединицей рибосом, нару шают синтез белка у микроорганизмов и оказывают бактериостатическое действие. Известна конкуренция между линкосамидами, левомицетином и макролидами за связь с рецептором на 50S субъе динице, несмотря на то, что эти антибиотики имеют различное химическое строение. Резистентность к линкосамидам обусловле на метилированием бактериальной РНК в области 50S субъедйницы рибосом.
При приеме внутрь биодоступность линкомицина составляет 30%, клиндамицина - 90%. Максимальная концентрация препаратов в крови создается через 1-2 ч. В присутствии пищи всасывание линкомицина умень шается, клиндамицина - существенно не изменяется. Используемый в педиатрической практике клиндамицина пальмитат подвергается в ки шечнике гидролизу при участии панкреатической липазы. Препараты для введения в мышцы и вену линкомицина гидрохлорид и клиндамицина фосфат освобождают свободное основание под влиянием гидролаз тканей.
Линкосамиды поступают во все органы и ткани, за исключением цен тральной нервной системы. Создают высокую концентрацию в костях, нейтрофилах, альвеолярных макрофагах, бронхиальной слизи, желчи, про никают через плаценту и в грудное молоко. Связь линкосамидов с белка ми крови - 90%.
Линкомицин и клиндамицин окисляются в печени, в частности, клин дамицин превращается в N-деметилированный метаболит и сульфоксид. Продукты биотрансформации и неизмененные антибиотики выводятся с мочой (10-30%) и желчью. Период полуэлиминации линкомицина - 4-6 ч, клиндамицина - 2,5-3 ч. При заболеваниях печени требуется коррекция доз и частоты приема линкосамидов. Их противомикробный эффект со храняется в течение 5 дней после окончания курса терапии, рост патоген ных микроорганизмов в кишечнике не происходит в течение 2 нед после отмены препаратов.
Антибиотики группы линкосамидов принимают внутрь, вводят в мышцы и вену при инфекциях, вызванных аэробными грамположительными кокками и неспорообразующими анаробными бакте риями (табл. 7.1). Клиндамицин назначают также при токсоплазмозе, пневмоцитозе и тропической малярии. Показания к назна чению линкозамидов следующие:
•инфекции нижних дыхательных путей (аспирационная пнев мония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
•инфекции кожи и мягких тканей, диабетическая стопа;
•интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцесс);
•инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, абс цесс);
•острый и хронический остеомиелит;
•угревая сыпь;
•хлорохинрезистентная тропическая малярия (клиндамицин совместно с хинином);
•токсоплазмоз (клиндамицин в вену по 1200 мг через 6 ч со вместно с приемом внутрь хлоридина: на первый прием - 200 мг, в последующие дни - 75 мг 1 раз в сутки);
I
А
О
ВС S
я
ее
и
О
К
«
S
ч
Я
а
а
>.
s
х
S
н
о
S
ю
•Sн
<«
5
ISш
Ч
о
Ч
Ч
Ч s О 2
m я §
>.ос. m °^
Й? -
оS а.
2
2
О
J |
|
Ш |
|
о |
s |
|
m m > |
|
|
||||
|
m o m |
|||||
CO |
L- |
t |
|
|||
? |
о |
о |
|
о |
я |
|
|
|
|
|
|
||
TolD |
|
X |
га |
|||
|
|
|
|
л |
ra |
|
5 |
|
|
|
=: о. |
||
' |
CO |
|
£см |
• |
||
I |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
" |
|
2^- |
" |
О |
• |
S |
х |
О |
2 |
Ч о. ч a |
m о о |
|||||
' |
" s |
|
с |
со см |
|
|
|
•ч- |
s |
Т |
' |
||
|
|
|
' |
|
|
, о ° |
s |
|
з £ n |
|
J o |
|
A m a t =: я i>•оо га5 со с a
I
о о»
н с; я о
XО —
о~- ч
со ю со
^ СО |
' |
i i ' I
о СО с; Ч
я
О.
Я
О.
С |
е; |
2 |
|
о
О
X
>.>. <1>
Б 5 1
О со я ш я |
|
|
|
|
||||
! |
« |
я |
|
|
|
|
|
|
£SOS |
М |
5 1 |
|
|
|
|
|
|
s |
2 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
5 |
s |
|
|
|
|
s e . i |
|
|
О Ч ь |
|
|
|
||
|
|
|
* |
CO |
S |
|
|
|
|
|
|
X |
СО |
с |
|
|
|
|
|
|
s |
о |
5 |
|
|
|
О |
ь |
=: |
с; |
с |
к |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
3 |
- |
|
|
|
|
|
|
£ |
1 |
о |
|
|
|
|
со |
^ |
т— |
я |
|
Xя
2 s
я#
XСМ
5 ;
• |
|
со |
|
|
|
|
|
_ |
я |
с |
|
|
|
я |
|
2 |
я |
|
|
S |
|
||
ее |
5 |
* |
b |
2 |
X |
X |
Ч ~ |
|
|
|
|||||
со <» > |
со |
|
|||||
|
|
|
8 # . |
||||
5 ?г |
а |
i |
|
|
Ч I- |
||
с |
|
3 |
m |
" |
к о. |
||
• |
т |
|
|
a |
tm |
я5 |
|
рсо |
|
|
|
|
|
о со |
|
|
|
|
со О |
|
|||
. со |
|
|
|
|
|||
я |
5 |
-о 5 |
5 |
J |
о |
|
|
"я |
|
|
1 s t » |
|
|
|
|
|
|
|
Ч о 5 |
|
|||
о. о m =: |
|