Антибиотики — Венгеровский
.pdfпервичное заражение или активация латентной инфекции на фоне депрессии иммунитета. Вирус ветряной оспы (Varicella-zoster virus) вызывает 2 различные по клинической картине патологии - ветря ную оспу и опоясывающий герпес (лишай). Последний появляется в результате реактивации латентного вируса, сохранившегося в организме после перенесенной в детстве ветряной оспы. Опоясы вающий герпес сопровождается тяжелым болевым синдромом, у половины больных развивается постгерпетическая невралгия. Ин фицирование вирусом Эпстайна-Барр сопровождается развитием инфекционного мононуклеоза. Цитомегаловирусная инфекция ха рактеризуется появлением гигантских клеток с внутриядерными включениями в слюнных железах, почках, легких, печени, под желудочной железе, миокарде и других органах.
Первый препарат для лечения герпеса - видарабин вошел в ме дицинскую практику в 1977 г. В настоящее время он используется только при угрожающих жизни состояниях и полирезистентности вирусов. Менее токсичный ацикловир стали применять с 1982 г. Большинство противогерпетических средств представляет собой нециклические гуаниловые нуклеотиды без З'-гидроксила в боко вой цени. Механизм их действия можно представить в виде после довательных событий (рис. 11.1):
•препараты преобразуются в монофосфаты тимидинкиназой вирусов герпеса и фосфотрансферазой цитомегаловирусов (аффи нитет тимидинкиназы вирусов к ацикловиру в 200 раз, к пенцикловиру в 100 раз выше, чем аффинитет клеточного фермента);
•образование дифосфатов и трифосфатов катализируют киназы клеток (концентрация трифосфата ацикловира в 40-100 раз, ганцикловира - в 10 раз, соривудина - в 40 раз больше в инфициро ванных клетках по сравнению с концентрацией в здоровых клет ках);
•трифосфаты противогерпетических средств конкурируют с эндогенным дезоксигуанозинтрифосфатом за включение в вирус ную ДНК;
•препараты, не имеющие З'-гидроксила (ацикловир, ганцикловир), прекращают удлинение молекулы ДНК;
•дефектная нуклеиновая кислота необратимо блокирует ДНКпол имеразу вирусов.
Резистентность вирусов формируется вследствие мутаций генов, кодирующих синтез тимидинкиназы, фосфотрансферазы и ДНК-
о
к х ^ Ч Ацикловир
Вирусная тимидин-
киназа ИКК-Ч
••.•J'IV~? Ацикловир-
O - o c h ^ q I монофосфат
Клеточная ГМФ-киназа
^N I Ацикловир-
ОО-о^^АА |
|
дифосфат |
|
Клеточная |
|
|
|
фосфатаза |
|
|
|
HI |
4 |
|
|
Н,№ |
|
|
|
|
I Ацикловир- |
|
|
|
|
трифосфат |
|
Вирусная |
* |
|
|
ДНК-по- — |
|
|
|
лимераза |
| |
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
Q |
h , n - 0 ~ i ? |
Дезокси- |
> I |
|
х |
|||
О О О - о с н |
|
гуанозин- |
о . |
L K - K - > T > ° - J |
трифосфат |
|
|
|
Прекраще |
|
|
|
|
ние уд- |
g |
|
линения |
с; |
|
|
|
ДНК |
m |
Рис. 11.1. Активация и механизм действия ацикловира
полимеразы. Резистентные штаммы вирусов простого герпеса и ветряной оспы чаще выделяются у пациентов с нарушенным им мунитетом (у 11-17% больных СПИДом).
АЦИКЛОВИР заслужил признание как эталонное средство те рапии герпеса. ВАЛАЦИКЛОВИР - 2-валиновый эфир ацикловира, пролекарство. Гидролиз валацикловира с образованием ацикловира и L-валина происходит в слизистой оболочке кишечника и печени при первом пассаже. Биодоступность валацикловира при приеме внутрь превышает биодоступность ацикловира в 3-5 раз.
Ацикловир эффективно нарушает репродукцию вирусов простого герпеса 1-го типа (МПК - 0,02-0,9 мкг/мл), в 2 раза слабее дей ствует на вирусы простого герпеса 2-го типа (0,03-2,2 мкг/мл), в 10 раз слабее - на вирусы ветряной оспы и Эпстайна-Барр (0,8-4 мкг/мл). Не подавляет цитомегаловирусы (> 20 мкг/мл) и в кон центрации > 50 мкг/мл не влияет на клетки человека.
Сведения о фармакокинетике противогерпетических средств приведены в табл. 11.2. Ацикловир создает терапевтические кон центрации в герпетических везикулах, ликворе, амниотической жидкости, плаценте, грудном молоке. Плохо всасывается с повер хности кожи, но легко преодолевает эпителий роговицы.
Ацикловир предупреждает появление новых элементов сыпи, ускоряет образование корочек, снижает вероятность кожной диссеминации, неврологических и висцеральных осложнений при пер вичном герпесе полости рта, губ, половых органов, герпетических конъюнктивите и кератите, опоясывающем герпесе. Терапевтичес кое действие менее выражено при рецидиве герпетической инфек ции, сохраняется на фоне иммунодефицитных состояний. Прием ацикловира при генитальном герпесе не защищает полового парт нера от заражения.
Профилактическое назначение ацикловира необходимо перед трансплантацией костного мозга, внутренних органов, при ВИЧинфекции, больным, получающим иммуносупрессивную терапию. Валацикловир наиболее эффективен при рецидивирующем герпесе половых органов и опоясывающем герпесе, в том числе у пациен тов с иммунодефицитными состояниями. Сведения о клиническом применении противогерпетических средств представлены в табл. 11.3.
Ацикловир хорошо переносится большинством больных. При местном применении он может вызывать раздражение. Прием пре-
о
о
СО
е<
О)
К
с
со
а
о
о
•е
ю
е<
и
ч
а>
О.
и
X
Si
К
и
о
V
X
е<
с
с
а
а>
и
О
«
Я
е<
оа
в
СО
а
я
е<
CD
и
х
а
о
а
со
Я
а
СО
е
а.
о
О
X
О)
со
^ |
vP |
со |
J * |
|
I |
Й |
-о |
s |
S & 5 |
||
о |
а |
|
й- |
2 |
|
R |
CD |
|
О |
- |
|
S |
|
|
LQ |
|
|
г- о"
О
си
а
х
a
с*
s |
m |
, |
х |
о |
|
а> а. |
: |
|
Э ."' |
' |
|
о |
|
|
Е |
ш |
о' |
о |
|
|
о |
|
|
> ОО |
|
|
ш а;'
о
2
|
|
|
|
|
|
|
>- |
л |
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
а. |
|
|
|
|
со |
|
|
|
cd |
t- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
ю |
|
|
|
|
|
|
|
|
in |
см |
|
|
|
|
|
|
|
|
v |
v |
|
|
|
|
|
|
|
|
о" о" |
||
|
|
|
|
S |
о |
|
s |
, |
|
|
|
|
|
|
о. |
|
|||
|
|
|
|
• |
ю |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
со |
|
с га |
|
|
|
|
|
|
|
- |
о |
|
||
|
|
|
|
l -в- |
|
СО |
о |
|
|
|
|
|
|
>• о |
|
2- |
ч |
|
|
|
|
|
|
|
Ч |
ср |
|
||
|
|
|
|
т о |
|
|
|||
s i " " |
|
г |
§ f |
1 |
|
|
|
||
rt |
IE |
га |
S |
" |
° |
от |
* |
|
|
х |
|
» |
QJ! |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||
со |
|
га |
|
О |
s |
CD |
|
|
|
•г |
s |
|
|
|
|
||||
- |
S § 5 |
|
|
|
|||||
О |
|
CD |
|
|
|
||||
С |
|
I |
га о> |
со |
» |
Й- |
°> |
х |
|
|
|
|
i |
с |
z |
s |
ООО |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
V |
с |
- |
со
Я
я
я
я
е- са
01
О.
*
о
Я
О)
о.
К
ч
О
ч
«
5!
СГ
X
CD
О.
О.
О
CD
f»
ю
CD Рн Е-
S
О
Рн
о
е«
о
К
Р.
К
S
ICD
|
|
|
|
Таблица |
11.3 |
|
|
Применение противогерпетических средств |
|
|
|
Препарат |
Коммерческие |
Противовирусный |
Способы примене |
Противопоказания к |
|
|
названия |
спектр |
ния и дозы |
применению |
|
АЦИКЛО |
ВИРОЛЕКС |
Вирусы простого герпеса |
Внутрь: взрослым и детям |
Гиперчувствительность, |
|
ВИР |
ГЕРПЕРАКС |
1-го и 2-го типов, |
старше 2 лет - 200 мг 4-5 раз |
беременность, грудное |
|
|
ГЕРПЕСИН |
ветряной оспы, Эпстайна- |
в сутки в течение 5 дней, при |
вскармливание, осторожно |
|
|
ЗОВИРАКС |
Барр |
опоясывающем герпесе - 800 |
применяется при заболева |
|
|
СУПРАВИРАН |
|
мг 4 раза в сутки до клини |
ниях почек, печени, электро |
|
|
ЦИКЛОВИР |
|
ческого выздоровления и еще |
литных нарушениях, |
|
|
ЦИТИВИР |
|
3 дня; детям до 2 лет - |
гипоксии,психоневрологи |
|
|
|
|
половину дозы взрослого |
ческих расстройствах |
|
|
|
|
В вену через 8 ч: взрослым и |
|
|
|
|
|
детям старше 12 лет - 5 мг/кг, |
|
|
|
|
|
при опоясывающем герпесе - |
|
|
|
|
|
10 мг/кг; детям от 3 мес до |
|
|
|
|
|
12 лет - 5 мг/кг (250 мг/мг ) |
|
|
|
|
|
Местно: глазные капли, 3% |
|
|
|
|
|
глазная мазь, 5% мазь и крем |
|
|
|
|
|
на кожу 5 раз в сутки 5-10 |
|
|
|
|
|
дней |
|
|
ВАЛАЦИК |
ВАЛТРЕКС |
Тот же |
Внутрь: при простом герпесе |
Ги п ерчувствител ьн ость, |
|
ЛОВИР |
|
|
- 500 мг 2 раза в сутки в |
беременность, грудное |
|
|
|
|
течение 5-10 дней, при |
вскармливание, детский |
|
|
|
|
опоясывающем герпесе - 1 г |
возраст, особая осторож |
|
|
|
|
3 раза в сутки 7 дней |
ность требуется при |
|
|
|
|
|
иммунодефицитных |
|
|
|
|
|
состояниях, заболеваниях |
|
|
|
|
|
почек и печени |
|
ГАНЦИК- |
ЦИМЕВЕН |
Цитомегаловирус, вирусы |
Внутрь: 1 г 3 раза в сутки |
Гиперчувствительность |
(в |
ЛОВИР |
|
простого герпеса 1-го и |
(поддерживающая терапия) |
том числе к ацикловиру), |
|
|
|
2-го типов, ветряной оспы, |
В вену: 5 мг/кг в 100 мл |
количество нейтрофилов |
|
|
|
Эпстайна-Барр,гепатита |
физиологического раствора |
меньше 500 в 1 мкл, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 11.3 |
|
|
|
|
|
Препарат |
Коммерческие |
Противовирусный |
Способы примене |
Противопоказания к |
названия |
спектр |
ния и дозы |
применению |
|
|
|
|
|
|
|
|
С,герпесвирус типа 6 |
натрия хлорида или 5% |
беременность, грудное |
|
|
|
раствора глюкозы 2 раза в |
вскармливание, детям до |
|
|
|
сутки в течение 14-21 дня, |
12 лет |
|
|
|
затем 5 мг/кг ежедневно или |
|
|
|
|
6 мг/кг 5 раз в неделю |
|
ПЕНЦИК- |
ВЕКТАВИР |
Вирусы простого герпеса |
Внутрь: 250-500 мг 3 раза в |
Гиперчувствительность, |
ЛОВИР |
|
1-го и 2-го типов, ветря |
сутки в течение недели |
беременность, грудное |
|
|
ной оспы, Эпстайна-Барр, |
Местно: 1% крем наносят на |
вскармливание |
|
|
гепатита В и С, цитомега |
кожу каждые 2 ч в течение 4 |
|
|
|
ловирус |
дней |
|
СОРИВУ- |
|
Вирусы ветряной оспы, |
Внутрь: 40 мг 1 раз в сутки |
Ги пе рчувствител ьн ость, |
ДИН |
|
простого герпеса 1-го |
|
беременность |
|
|
типа, Эпстайна-Барр |
|
|
ФАМЦИК- |
ФАМВИР |
Вирусы простого герпеса |
Внутрь: при опоясывающем |
Гиперчувствител ьность, |
ЛОВИР |
|
1-го и 2-го типов, ветря |
герпесе • 500 мг каждые 8 ч в |
беременность, грудное |
|
|
ной оспы, Эпстайна-Барр, |
течение 7 дней, при гениталь- |
вскармливание |
|
|
гепатита В и С, цитомега |
ном герпесе - 125 мг каждые |
|
|
|
ловирус |
12 ч 5 дней |
|
ИДОКСУ- |
ОФТАН ИДУ |
Вирусы простого герпеса, |
По 2 капли 0 , 1 % раствора в |
Гиперчувствительность, |
РИДИН |
|
оспы |
оба глаза через 1 ч днем и |
глубокие формы кератита, |
|
|
|
через 2 ч ночью |
беременность |
ФОСКАР- |
|
Цитомегаловирус, вирусы |
В вену: при цитомегаловирус- |
Гиперчувствител ьность, |
НЕТ |
|
простого герпеса и |
ной инфекции - 60 мг/кг |
эпилепсия, дегидратация, |
НАТРИЯ |
|
ветряной оспы |
через 8 ч 14-21 день, затем |
заболевания почек и |
|
|
|
90-120 мг/кг 1 раз в сутки; |
печени, анемия, лейкопе |
|
|
|
при герпесе - 40 мг/кг через |
ния, беременность, грудное |
|
|
|
8 ч 7 дней |
вскармливание |
|
|
|
|
|
парата внутрь изредка сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой, диареей, кожной сыпью. При введении ацикловира в вену у 5% пациентов снижается артериальное давление, возникают кристаллурия и интерстициальный нефрит с почечной недостаточнос тью, у 1-4% развиваются делирий, парестезия, тремор, миоклонус, судороги и другие нейротоксические осложнения. Побочное действие валацикловира - нефротоксичность, тромбоцитопенический и гемолитический синдромы.
Циклоспорин усиливает нефротоксические эффекты ациклови ра. Пробенецид удлиняет период его полуэлиминации, снижая почечный клиренс. В свою очередь, ацикловир нарушает секре цию лекарственных средств (метотрексат) в почечных канальцах.
ГАНЦИКЛОВИР отличается от ацикловира наличием гидроксиметильной группы в боковой цепи. Он в 10-100 раз активнее ацикловира подавляет репродукцию цитомегаловирусов (МПК - 0,2- 2,8 мкг/мл), подобно ацикловиру тормозит развитие вирусов про стого герпеса и ветряной оспы. В концентрации, оказывающей противовирусное действие, ганцикловир проявляет миелотоксические свойства и нарушает бластогенез лимфоцитов.
Концентрация трифосфата ганцикловира в клетках, инфициро ванных цитомегаловирусами, в 10 раз больше, чем концентрация трифосфата ацикловира. Фосфорилированный метаболит ганцик ловира намного длительнее ацикловира, в течение 24 ч задержи вается в клетках. Ганцикловир при вливании в вену создает в сет чатке глаза такую же концентрацию, как в крови.
Ганцикловир вводят в вену для терапии ретинита, пневмонии, эзофагита цитомегаловирусной этиологии у больных иммунодефицитными состояниями и для профилактики цитомегаловирусной инфекции после пересадки костного мозга и внутренних органов. При СПИДе дозы ганцикловира увеличивают до 30-35 мг/кг. Пос ле окончания курса внутривенных инъекций препарат принимают внутрь. Допустимы инъекции ганцикловира в стекловидное тело.
У 15-40% больных ганцикловир вызывает нейтропению через 2 нед лечения. Возможны тяжелые случаи с летальным исходом. У 5-20% пациентов, получавших ганцикловир, возникает тромбоцигопения, у 5-15% наблюдаются нейротоксические осложнения - от головной боли до нарушений поведения, судорог и комы. При вли вании препарата в вену описано развитие флебита, гипертермии, анемии, эозинофилии, азотемии. В эксперименте на животных ган
цикловир в терапевтических дозах оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и гонадотоксическое действие.
Зидовудин потенцирует миелотоксическое влияние ганцикло вира, пробенецид и ацикловир снижают его почечный клиренс.
ФАМЦИКЛОВИР - диацетильный эфир пенцикловира, пролекарство. ПЕНЦИКЛОВИР является нециклическим аналогом гуанилового нуклеозида.
Пенцикловир тормозит репродукцию вирусов простого герпеса и ветряной оспы в концентрациях, вдвое больших, чем концентра ции ацикловира. В отличие от ацикловира имеет З'-гидроксил, поэтому не ограничивает удлинение молекулы ДНК. Резистент ность вирусов к пенцикловиру регистрируется только in vitro, в клинике резистентные штаммы не выделяются.
Биодоступность пенцикловира при приеме внутрь составляет всего 5%. Фамцикловир хорошо всасывается и в слизистой обо лочке кишечника деацетилируется с образованием пенцикловира. При этом биодоступность возрастает до 65-7.7%.
Препараты принимают внутрь при рецидивирующем генитальном герпесе, остром опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии у пациентов с нормально функционирующим иммуни тетом. Пенцикловир обладает анальгетическим эффектом, так как хорошо проникает в шванновские клетки, окружающие нервные волокна.
Фамцикловир и пенцикловир переносятся лучше других про тивогерпетических средств, однако могут вызывать головную боль, тошноту и диарею. В эксперименте установлено их мутагенное, канцерогенное и гонадотоксическое действие. Фамцикловир на 20% повышает концентрацию дигоксина в крови.
СОРИВУДИН - аналог пиримидиновых нуклеозидов, содержит атом брома. В 1000 раз эффективнее ацикловира нарушает репро дукцию вирусов ветряной оспы (МПК - 0,0001-0,004 мкг/мл), ак тивен также против вирусов простого герпеса 1-го типа и Эпстай- на-Барр. Не влияет на вирусы простого герпеса 2-го типа и цитомегаловирусы.
Образование монофосфата и дифосфата соривудина происходит под влиянием тимидинкиназы вирусов, только третий этап фосфорилирования катализирует киназа клеток. Трифосфат соривудина конкурирует с дезокситимидинтрифосфатом за включение в ви русную ДНК, что сопровождается образованием дефектной нукле-
иновой кислоты, ингибирующей ДНК-полимеразу. Резистентность вирусов к соривудину не возникает.
Препарат вводят в вену и принимают внутрь при опоясываю щем герпесе на фоне иммунодефицитных состояний, включая ВИЧинфекцию.
Соривудин отличается хорошей переносимостью, хотя может вызывать головную боль, рвоту, диарею, повышает в крови актив ность печеночных ферментов. В эксперименте на кроликах уста новлено его канцерогенное действие на печень и семенники. Мета болит соривудина - бромованилилуридин, ингибируя дигидропиримидиндегидрогеназу, задерживает инактивацию и повышает токсичность фторурацила. При совместном назначении соривуди на и фторурацила онкологическим больным возможен летальный исход.
ИДОКСУРИДИН - йодированный аналог тимидина. Тормозит репродукцию вирусов простого герпеса и ветряной оспы (МПК - 2- 10 мкг/мл). В терапевтической концентрации нарушает деление не инфицированных вирусами клеток.
Трифосфат идоксуридина, включаясь как конкурент тимидилата в вирусную ДНК, препятствует ее транскрипции. ДНК, содер жащая идоксуридин, легко распадается на фрагменты.
Идоксуридин применяют местно для лечения и профилактики герпетических конъюнктивита и кератита. В редких случаях он вызывает зуд и отек глаз и век, помутнение роговицы, аллерги ческие реакции. Глюкокортикоиды ослабляют противовирусный эффект идоксуридина. При комбинации с борной кислотой возрас тает его раздражающее действие.
ФОСКАРНЕТ НАТРИЯ - неорганический пирофосфат (тринатрий фосфомоноформат). Подавляет репродукцию цитомегаловирусов в концентрации 100-300 мкмоль, остальных герпесвирусов - в концентрации 80-200 мкмоль. Оказывает действие на штаммы цитомегаловирусов, резистентные к ганцикловиру, а также на ви русы простого герпеса и ветряной оспы, устойчивые к ацикловиРУ-
Фоскарнет обратимо блокирует участок связывания пирофосфата на вирусной ДНК-полимеразе. Клеточный фермент в 100 раз менее чувствителен. Резистентность вирусов к фоскарнету обус ловлена точечной мутацией ДНК-полимеразы.
При физиологических значениях рН фоскарнет сильно ионизи рован, 10-20% его дозы накапливается в костях.
Внутривенные инъекции фоскарнета необходимы при цитоме галовирусной ретините и заражении вирусами простого герпеса и ветряной оспы, резистентными к ацикловиру. В отличие от ган цикловира фоскарнет не эффективен при цитомегаловирусной ин фекции у больных, перенесших пересадку костного мозга.
Побочное действие фоскарнета - гипокальциемия (парестезия, тетанические судороги, аритмия), кристаллурия, острый некроз почечных канальцев, интерстициальный нефрит, Повышение уровня креатинина в крови. Риск поражения почек возрастает при быст рой инфузии препарата в высокой дозе, дегидратации, почечной недостаточности, приеме потенциально нефротоксических лекар ственных средств. Изредка фоскарнет вызывает головную боль, раздражительность, галлюцинации, тремор, гипертермию, анемию, лейкопению, патологию печени, болезненные язвы на половых органах.
ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
К семейству ретровирусов принадлежат вирусы иммунодефи цита человека (ВИЧ) 1-го и 2-го типов. Носителем генетической информации у них является РНК, поэтому считывание генетичес кого кода происходит способом обратной транскрипции (с РНК на ДНК) при участии обратной транскриптазы (ревертаза, РНК-зави симая ДНК-полимераза).
Для ретровирусов характерны длительный латентный период, высокая антигенная изменчивость и способность поражать иммун ную систему вплоть до ее полной деструкции. Первичные клеткимишени для ВИЧ содержат С04-рецепторы. Это лимфоциты, мо ноциты и дендритные макрофаги (клетки Лангерганса). Дендрит ные макрофаги обеспечивают перемещение ВИЧ от одной клетки к другой по отросткам и межклеточным контактам. Увеличенное число дендритных макрофагов у детей и больных сифилисом объяс няет злокачественное течение СПИДа у них.
ВИЧ покрыт бислойной липопротеиновой оболочкой, близкой по со ставу и строению к клеточной мембране. В оболочку погружено 72 гликопротеиновых шипа. Гликопротеины GP120 у ВИЧ-1 и GP105 у ВИЧ-2 специфически взаимодействуют с Ш)4-рецепторами, что сопровождается каскадным заражением новых клеток. GP41 обеспечивает проникновение содержимого вириона в клетки-мишени.
В CD4-клетках происходит первичная репродукция ВИЧ. Ее этапы - обратная транскрипция вирусной РНК в двуспиральную провирусную ДНК; интеграция копий ДНК в геном человека при участии интегразы вирусов; образование копий матричной РНК для синтеза вирусных белков и фер ментов; сборка вирусных частиц. У ВИЧ-1 ферменты и структурные бел ки формируются в результате расщепления длинных белковых цепей под влиянием аспартиловой протеазы.
СПИД, впервые описанный в 1981 г. в США, захватывает новые стра ны и континенты. Сегодня все человечество может рассматриваться как группа риска по СПИДу. Его распространение происходит половым пу тем, через донорскую кровь, шприцы наркоманов и плохо стерилизован ные медицинские инструменты. Для заболевания характерен длительный, бессимптомный, но высокозаразный инкубационный период (до 5 лет и более). Затем на фоне полной потери иммунитета развиваются оппорту нистические инфекции, вызванные условно патогенными возбудителями
- Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, Candida albicans, вирусами простого герпеса, цитомегаловирусами. Развиваются также злокачествен ные опухоли (чаще всего - саркома Капоши).
Противоретровирусные средства ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ или протеазу ВИЧ-1. Блокаторы обратной транскриптазы имеют структуру нуклеозидов или ненуклеозидную при роду. Современная химиотерапия ВИЧ-инфекции и СПИДа пред полагает пожизненное непрерывное применение 3 лекарственных средств. Первое из них - ингибитор вирусной протеазы, два других - ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременной блока де репродукции ВИЧ в двух позициях развивается выраженный лечебный эффект в клинике, сохраняющийся в течение многих месяцев (табл. 11.4 и 11.5).
Лечение начинают у пациентов с уровнем клеток CD4+ менее 350 в 1 мм3 и количеством РНК ВИЧ от 5000 до 10000 копий/мл. Контроль за результатами противоретровирусной терапии прово дят вначале через 4, 8 и 12 нед, затем каждые 3-4 мес. Число
Таблица 11.4
Стандартная начальная терапия ВИЧ-инфекции
Зидовудин + ламивудин |
|
Нелфинавир |
|
Ставудин + ламивудин |
|
||
и |
Индинавир |
||
Диданозин + ставудин |
Ритонавир |
||
|
|||
Зидовудин + диданозин |
|
Саквинавир + ритонавир |
|
|
|
|
Таблица 11.5
Комбинации противоретровирусных средств
Эффективные комбинации
Зидовудин -I- ламивудин + индинавир, ритонавир или саквинавир Зидовудин + зальцитабин + ритонавир или саквинавир Зидовудин + ламивудин + нелфинавир, абакавир или ифавиренц Ставудин + ламивудин + индинавир Индинавир + ифавиренц + ингибитор обратной транскриптазы
Саквинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы Саквинавир + нелфинавир + ингибитор обратной транскриптазы Нелфинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы Зидовудин + диданозин + невирапин Ставудин + нелфинавир + невирапин Зидовудин + ламивудин + делавердин Ампренавир + другие ингибиторы протеазы Абакавир + ингибиторы протеазы
Нерациональные комбинации
Зидовудин + ставудин Зальцитабин + диданозин, ставудин или ламивудин Ифавиренц + невирапин Ифавиренц + делавердин Делавердин + невирапин
клеток CD4+ должно возрастать на 100 и более в 1 мм3, содержа ние копий РНК - снижаться до 20-50. При очень высокой виремии или развитии резистентности ВИЧ число комбинируемых лекар ственных средств может быть увеличено до 4-5. В случаях неэф фективности лечения целесообразно сменить все комбинируемые препараты.
Ведется поиск новых препаратов для профилактики и лечения ВИЧинфекции. Перспективными противоретровирусными средствами являют
ся:
•блокаторы взаимодействия вирусных гликопротеинов с Сй4-рецеп- торами;
•ингибиторы GP41, препятствующие поступлению вирусов в клетки;
•природные ингибиторы обратной транскриптазы - каланолиды (пиранокумарины листьев тропического дерева Calophyllum);
•ингибиторы интегразы (доксорубицин, тиазолотиазепины, короткие одноцепочечные олигонуклеотиды);
•блокаторы гликозилирования и миристилирования вирусных белков (ингибиторы а-гликозидазы, ферментов синтеза холестерина, раститель ные терпеноиды);
•высокополимерные полианионные природные пептидогликаны и по лисахариды, способные избирательно адсорбировать вирусные частицы.
И н г и б и т о ры обратной транскриптазы - нуклеозиды
Препараты этой группы представляют собой пуриновые пли пиримидиновые основания, соединенные N-гликозидной связью с D-рибозой, аналоги 2',3'-дидезоксинуклеозидов.
Противоретровирусные средства-нуклеозиды не только ингибируют обратную транскриптазу, но и являются ее субстратами. После включения в ДНК препараты из-за отсутствия З'-гидроксила бло кируют удлинение молекулы этой нуклеиновой кислоты. Несмот ря на общий механизм действия, противоретровирусные средства отличаются по фармакокинетике, путям внутриклеточной актива ции и побочным эффектам.
ЗИДОВУДИН (З'-азидо-З'-дезокситимидин) применяется для лечения ВИЧ-инфекции с 1987 г. Этот аналог тимидина подавляет ВИЧ-1, ВИЧ-2, человеческий Т'-лимфотропный вирус, вирус Эп стайна-Барр. В концентрации < 0,001-0,04 мкг/мл зидовудин на рушает острую фазу развития ВИЧ-1 в Т'-лимфоцитах. Менее чув ствительны вирусы, локализованные в моноцитах/макрофагах. Препарат подавляет репродукцию ВИЧ в макрофагах головного мозга.
После проникновения в клетки зидовудин фосфорилируется при участии клеточной тимидинкиназы (медленнее протекает этап син теза дифосфата). Трифосфат зидовудина блокирует обратную транс криптазу и к а к конкурентный антагонист тимидинтрифосфата включается в ДНК.
К зидовудину наиболее чувствительна обратная транскриптаза ВИЧ, в 20-30 раз слабее он ингибирует ДНК-полимеразы клеток человека. Резистентность вирусов к зидовудину коррелирует с тяже стью инфекции, количеством клеток CD4+ и длительностью приме нения препарата. Спустя год лечения у 90% больных СПИДом чув ствительность штаммов ВИЧ уменьшается на 30%. Резистентность обусловлена точечной мутацией гена обратной транскриптазы.
Фармакокинетика зидовудина и других противоретровирусных средств представлена в табл. 11.6. Зидовудин создает концентра цию в крови новорожденных и амниотической жидкости более высокую, чем в крови матери. Уровень зидовудина в крови возра стает втрое при циррозе печени.
У больных с количеством клеток CD4+ > 200/мм3 и бессимп томным течением ВИЧ-инфекции зидовудин предотвращает раз-
и
о
«
к
п
о
со
ч
Й
>»
а
Я
а
и
>.
&
се
н
и
ч
а
о
X
а
«
о
>»
а
я
м |
|
о |
|
о . |
|
н |
|
о |
со -в- |
а |
|
о |
I 5J |
05 |
|
s |
< |
о |
|
а |
|
а |
|
ed |
|
К |
|
8 |
|
н |
|
4> |
|
« |
|
S |
|
к |
|
о |
|
к |
|
я |
|
2 |
|
а |
|
ed |
|
е |
|
I о
-е-
i
S
ои
а
3 |
о |
а> |
_ |
s |
|||
S |
X |
х |
о |
•I |
о |
а |
|
|
|
о |
|
|
|
3 |
|
1 |
3 |
|
|
ос |
4 |
|
|
S |
о |
|
|
с: |
s |
|
|
СО vo |
|
|
о"
s
о
CD —
• ю S о
1 |
-е- |
|
|
0) |
о |
|
|
э- о |
г |
||
§ |
f |
|
|
с |
О. |
||
=с <- |
ток |
||
о |
S |
5 |
|
1 |
§ |
|
|
2 |
я т |
||
С |
х s |
|
витие клинических проявлений СПИДа и уменьшает летальность на протяжении 2 лет. При СПИДе и ассоциированной с ним пато логии (неврологические заболевания, тромбоцитопения, псориаз, интерстициальная пневмония) зидовудин удлиняет срок жизни, защищает от инфекционных осложнений, в плазме крови увели чивает уровень клеток CD4+ и других иммунных факторов, сни жает содержание вирусной РНК и антигена р24. Противовирус ный спектр, пути введения, дозы и противопоказания к примене нию противоретровирусных средств приведены в табл. 11.7.
Зидовудин вводят в вену беременным женщинам, инфициро ванным ВИЧ (500 мг/сут, с 14-й по 34-ю нед беременности), а затем препарат назначают новорожденным детям (2 мг/кг каждые 6 ч, начиная через 8-12 ч после родов). Риск передачи ВИЧ падает на 6 8 % . Не доказано профилактическое действие зидовудина при переливании ВИЧ-инфицированной крови и инъекциях заражен ными иглами.
Совместное назначение зидовудина и ацикловира увеличивает продолжительность жизни больных СПИДом, хотя не снижает у них частоту развития герпеса и не ускоряет рост числа клеток CD4+. При комбинированной фармакотерапии необходимо учиты вать опасность потери сознания и развития летаргии.
У 30-40% больных зидовудин вызывает тяжелые гранулоцитопению и анемию. Ответственность за эти нарушения несет минор ный метаболит - З'-амино-З'-дезокситимидин. Риск миелотоксичности увеличивается при низком содержании клеток CD4 + и дли тельном использовании препарата в высоких дозах. Для коррек ции гранулоцитопении назначают гранулоцитарный и макрофагаль- но-гранулоцитарный колониестимулирующие факторы. При ане мии может потребоваться заменное переливание крови и введение рекомбинантного эритропоэтина.
В начале терапии зидовудином возможно появление тяжелой головной боли, тошноты, рвоты, бессонницы, боли в мышцах. Эти нарушения становятся слабее, несмотря на продолжение лечения. Иногда наблюдаются пигментация ногтей, миопатия, нейротокси ческие симптомы, гепатит, язвы пищевода, макулярный отек кожи. Прием зидовудина во время беременности может вызывать ане мию и задержку роста у ребенка, но при этом не возникает терато генный эффект.
«3
I
о 2i
S О.
CD
X
св |
0> |
•« |
1 3 |
|
|
и |
|
|
|
|
|
6-1 |
|
|
и |
|
|
ч |
3 |
5 |
а |
vD |
сс |
О |
5 |
|
О |
I |
|
о3 |
О |
|
с |
|
|
о>> |
О |
|
В |
|
|
а
к
и
оан
а
о
ю
к |
« 6 |
н |
|
о |
|
а |
|
С |
|
|
«с- |
|
|
ф |
|
|
|
|
Ф |
L |
t |
|
Г |
|
|
|
|
h |
|
Я |
(И s |
2 |
|
|
||
G |
I |
I |
|
~ |
|
|
|
|
В |
CD |
|
2 |
|
|
|
|
|
о. |
о. |
|
5 |
Q. |
|
£ |
|
|
CD |
Ь |
2 |
|
|
|
|
|
|
С |
>S |
CD |
|
|
|
|
|
|
S |
CD |
|
X |
l l |
|
|
|
|
l_ |
X |
CO |
|
|
|
|
||
2 |
lT |
|
|
|
|
|
|
|
3 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CD |
|
|
|
|
|
|
|
_ |
С |
m |
О |
|
2 |
|
о |
2 |
CM |
|
|
|
|
|
|
о |
|
||
|
|
|
|
. о |
о |
|
||
«о |
|
|
|
|
I е |
? |
|
|
|
|
|
|
|
С |
щ |
|
|
m |
|
|
|
.- |
s = |
|
||
|
|
|
а. |
_ см CO |
||||
ra |
x |
|
m |
™ |
i3- *о~ о |
|||
Л |
w |
|
|
|||||
О. 5- 2 |
О. |
5 |
Э 2 |
|||||
X |
Ю |
|
CD |
|
о |
а. с* |
||
|
|
О- |
га |
t " |
||||
0Q |
, |
|
ct |
|
||||
|
|
СО |
Ь |
CD |
||||
л9 |
|
|||||||
|
|
|
|
Ш со о Ч |
||||
CD |
>s |
х |
|
|
|
|
|
|
и |
з |
>s |
|
|
|
|
|
|
О |
|
I |
га |
|
|
|
|
|
S gg |
|
|
|
|
||||
х -в- > |
|
|
|
|
||||
S |
2 |
|
f |
|
|
|
|
|
Ш I |
m |
|
|
|
|
|||
x |
^ |
S |
- |
|
|
|
|
|
5 |
|
f |
|
я |
|
|
|
|
CO x |
m Ю |
|
|
|
|
|||
CD |
|
|
|
|
|
|
|
|
S o l |
|
|
|
|
|
|
|
|
< LU S |
|
|
|
|
||||
CO О- h— |
|
|
|
|
||||
03 |
|
|
SO x I * |
|
|
|||
о >=£s |
|
|
|
|
||||
tlx |
^ |
=t S |
|
«5 |
|
|
||
|
|
|
|
3 |
|
>» |
|
|
|
|
|
|
ю < |
2а О |
|||
|
|
|
|
< |
|
яо..
IО
С
i
SL!
х
сО X
s а. Я
о
b
h |
5 |
CD |
О |
S |
к X |
|
1 |
X |
s |
|
|
га |
|
9 |
9 |
я |
5 |
CD |
Ю |
5 |
CD |
о |
|
|
|
з •* |
|||
|
CD |
x |
I |
|
|
х |
о |
яt |
С- |
—г |
-Г |
|
|
га5 |
|
чI |
н |
а. |
|||||
u x ! j |
I |
о |
я |
со |
сс со |
||
CD |
ОТ |
|
Ч |
|
|
||
|
CO |
CD |
X |
|
О |
|
|
0= |
£ |
r |
3" |
|
о |
|
|
J |
CD |
О |
|
|
|
|
|
|
С |
с |
Ь |
|
|
|
|
|
Я |
m |
Я |
S |
ь |
|
|
|
s |
2 |
н |
|
|
||
чО. |
й2 |
9- |
о |
Q. |
CD |
< га |
|
н |
Ч I |
\0 |
|||||
|
|
|
|
>. |
С |
|
|
|
а |
s |
ср |
О |
га- |
Г- |
§ |
CD |
Я |
^ |
I |
|
ь |
со |
2 |
сем
|
|
о> |
IS |
5 |
х |
о |
|
|
|
И |
га |
сг |
|||
|
|
= |
I |
|
|
|
|
|
|
я |
m |
X |
° |
|
|
|
|
I |
? |
го |
<о |
|
|
|
|
£ |
О |
|
|
|
|
* |
9 |
х |
|
|
|
||
2 m |
|
|
|
||||
о. |
|
о |
s |
f |
S |
9 |
|
со о |
со |
||||||
с |
1 |
9 |
|
|
|
||
S |
|
CD |
О. |
|
|
|
|
1 |
|
|
О |
0} |
|
|
|
s
S 3
n I-
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. |
11.7 |
|
|
Препарат |
|
Коммерческие |
|
Противовирусный |
|
|
Способы примене |
|
Противопоказания к |
|
|
|
названия |
|
спектр |
|
|
ния и дозы |
|
применению |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ление алкоголем, сердечная |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
недостаточность, кардиоми- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
опатия, беременность, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
грудное вскармливание, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
детям до 13 лет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛАМИВУ- |
|
ЗЕФФИКС |
|
ВИЧ-1, ВИЧ-2, |
|
|
Внутрь: при ВИЧ-инфекции - |
|
Гиперчувствительность, |
|
|
ДИН |
|
ЛАДИВИН |
|
вирус гепатита В |
|
|
250 мг 3 раза в сутки, при |
|
грудное вскармливание, |
|
|
|
|
ЭПИВИР |
|
|
|
|
гепатите В - 100 мг в сутки 1- |
|
младенцам до 3 мес |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 года |
|
|
|
|
"СТАВУ- |
|
ЗЕРИТ |
|
ВИЧ-1 |
|
|
Внутрь 2 раза в сутки по 40 |
|
Гиперчувствительность, |
|
|
ДИН |
|
|
|
|
|
|
мг (при массе тела > 60 кг) |
|
заболевания печени, |
|
|
|
|
|
|
|
|
или по 30 мг (при массе тела |
|
беременность, грудное |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
< 60 кг) |
|
вскармливание |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ингибиторы обратной транскриптазы неиуклеозидиой структуры |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ИФАВИ- |
|
СТОКРИН |
|
ВИЧ-1 |
|
|
Внутрь 600 мг 1 раз в сутки |
|
Гиперчувствительность, |
|
|
ЯЕНЦ |
|
|
|
|
|
|
|
|
беременность |
|
|
ИЕВИРА- |
|
ВИРАМУН |
|
6ИЧ-1 |
|
|
Внутрь 200 мг 1 раз в сутки в |
|
Гиперчувствительность, |
|
|
ПИН |
|
|
|
|
|
|
течение 2 нед, затем дозу |
|
беременность, грудное |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
повышают до 200 мг 2 раза в |
|
вскармливание |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ингибиторы |
протеазы |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АМПРЕ- |
|
АГЕНЕРАЗА |
|
ВИЧ-1 |
|
|
Внутрь: взрослым и подрост |
|
Гиперчувствительность, |
|
|
НАВИР |
|
|
|
|
|
|
кам старше 13 лет - 1200 мг |
|
гемофилия, грудное вскарм |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(капсулы) или 1400 мг |
|
ливание, детям до 4 лет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(раствор)2 раза в сутки, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
детям от 4 до 12 лет - 20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мг/кг (капсулы) или 22,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мг/кг (раствор) 2 раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. |
11.7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Препарат |
|
Коммерческие |
|
Противовирусный |
|
Способы примене |
|
Противопоказания к |
||
|
|
|
названия |
|
спектр |
|
ния и дозы |
|
применению |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
ИНДИНА- |
|
КРИКСИВАН |
|
ВИЧ-1 |
|
Внутрь 800 мг 3 раза в сутки |
|
Гиперчувствительность, |
||
|
ВИРА |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
или 1-1,2 г 2 раза в сутки |
|
беременность, грудное |
|
|
|
СУЛЬФАТ |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вскармливание |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЙЕЛФИНА- |
|
ВИРАСЕПТ |
|
ВИЧ-1 |
|
Внутрь во время еды 3 раза в |
|
Те же |
|
|
|
ВИР |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
сутки: взрослым и детям |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
старше 13 лет - 750 мг, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
детям до 13 лет - 20-30 мг/кг. |
|
|
|
|
РИТОНА- |
|
НОРВИР |
|
ВИЧ-1 |
|
Внутрь во время еды 2 раза в |
|
Те же |
|
|
|
ВИР |
|
|
|
|
|
|
сутки: взрослым - 300 мг, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
увеличивая дозу на 100 мг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ежедневно до 600 мг; детям - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
250 мг/м2, увеличивая дозу на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50 мг/м2 каждые 2-3 дня до |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
400 мг/м2 |
|
|
|
|
САКВИНА- |
|
ФОРТОВАЗА |
|
ЙИЧ-1 |
|
Внутрь во время еды 1200 мг |
|
Те же |
|
|
|
ВИР |
|
|
|
|
|
|
3 раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Миелотоксическое действие зидовудина усиливают ганцикловир, флуконазол (ингибирует глюкуронирование) и пробенецид (тор мозит почечную экскрецию). Рифабутин и рифампицин являются индукторами ферментов метаболизма зидовудина в печени. Кларитромицин уменьшает его всасывание из кишечника.
ДИДАНОЗИН (2\3'-дидезоксиинозин) - аналог пуриновых нуклеозидов. Подавляет штаммы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, резистентные к зидовудину. Диданозин в 10-100 раз слабее зидовудина оказывает противовирусное и цитотоксическое влияние на активированные макрофаги, но сильнее дей ствует на неделящиеся моноциты/макрофаги. Не токсичен в отношении клеток-предшественников гемопоэза и лимфоцитов.
В клетках диданозин фосфорилируется в активный метаболит - 2',3'- цидезоксиаденозинтрифосфат. Эту реакцию катализирует на начальном этапе 5'-нуклеотидаза. Трифосфат, ингибируя по конкурентному принци пу обратную транскриптазу ВИЧ, нарушает синтез ДНК. К метаболиту диданозина менее чувствительны клеточные ДНК-полимеразы, хотя он тормозит синтез митохондриальной ДНК. Трифосфат длительно сохраня ется в клетках, что создает возможность редкого назначения диданозина.
Репродукция резистентных штаммов ВИЧ нарушается при концентра ции диданозина, увеличенной в 2-25 раз. Механизм резистентности - му тации обратной транскриптазы (кодоны 741, 135 или 184). Спустя 6 мес терапии резистентные штаммы выделяются у половины больных, через 1 год у 2/3 пациентов чувствительность ВИЧ-1 снижается в 2-14 раз.
Диданозин предпочтительнее принимать натощак в таблетках, содер жащих буферные системы, так как он разрушается в кислой среде желу дочного сока (в присутствии буфера биодоступность повышается на 2025%). Препарат особенно показан больным, ранее принимавшим зидову дин 4 мес или длительнее.
При приеме диданозина в дозе > 750 мг в сутки на протяжении 3-6 мес возможно развитие болезненной периферической нейропатии и панк реатита. Нейропатия характеризуется парестезией, онемением, болью в ногах. Панкреатит возникает у 2-7% больных. Другие побочные эффекты - диарея, кожная сыпь, бессонница, судороги, неврит зрительного нерва, повышение в крови активности аминотрансфераз и содержания мочевой кислоты, печеночная недостаточность, кардиомиопатия. У детей описаны редкие случаи депигментации сетчатки.
В эксперименте на животных у диданозина выявлено эмбриотоксическое действие (повреждения пищеварительного тракта, костного мозга, печени и почек), но не установлено тератогенное влияние. Безопасность препарата при беременности не доказана.
1 При мутации в кодоне 74 возрастает чувствительность вирусов к зидовудину.
Диданозин в таблетках с буферной системой нарушает всасывание ке токоназола, итраконазола, дапсона, тетрациклина и фторхинолонов.
ЗАЛЬЦИТАБИН(2',3'-дидезоксицитидин) представляет собой аналог цитозина. Он тормозит репродукцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы, резистентные к зидовудину. В большей степени, чем зидовудин, защища ет от вирусов покоящиеся моноциты/макрофаги.
Зальцитабин проникает в клетки облегченной диффузией. Сначала он фосфорилируется дезокситимидинкиназой, затем - другими ферментами клеток. В итоге образуется блокатор обратной транскриптазы - дидезок- сицитидин-5'-трифосфат. Этот активный метаболит также ингибирует клеточную ДНК-полимеразу р и митохондриальную ДНК-полимеразу у.
Для подавления резистентных штаммов ВИЧ необходимо повышать концентрацию зальцитабина в 7-14 раз (возникают мутации кодонов 65,
69или 184 обратной транскриптазы).
У30% пациентов зальцитабин вызывает обратимую периферическую нейропатию. В первые месяцы его приема известны случаи кожной сыпи, лихорадки, рвоты, язвенных стоматита, фарингита и эзофагита, головной боли. У 10% пациентов возможно развитие агранулоцитоза. В больших дозах зальцитабин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на экспериментальных животных.
ЛАМИВУДИН является (-)-энантиомером 2'-дезокси-3'-тиацитидина. У этого производного зальцитабина углерод в позиции 3' рибозы заменен на серу. (-)-Энантиомер обладает меньшей цитотоксичностью по сравне нию с (+)-энантиомером. Трифосфат ламивудина, ингибируя обратную транскриптазу и нарушая в присутствии 5'-монофосфата удлинение моле кулы ДНК, подавляет репродукцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Ламивудин используют также для лечения хронического гепатита В с доказанной репликацией вируса (наличие в крови HBeAg и анти-ЯВе). Профилактически препарат назначают больным, ожидающим трансплан тацию печени. При этом гарантируется минимальный риск инфицирова ния пересаженного органа.
Ламивудин не вызывает периферическую нейропатию, но к нему быс тро формируется резистентность вирусов вследствие мутации кодона 184 обратной транскриптазы (замена изолейцина на валин).
Аналог тимидина СТАВУДИН (2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситими- дин) нарушает репродукцию ВИЧ-1, в том числе штаммов, резистентных к зидовудину. Для клеток гемопоэза он в 10 раз менее токсичен, чем зидовудин.
В клетках, зараженных ВИЧ, ставудин подвергается начальному фосфорилированию при участии тимидинкиназы. Монофосфаты быстро пре вращаются в ди- и трифосфаты. Трифосфат ставудина ингибирует обрат ную транскриптазу ВИЧ как конкурентный антагонист дезокситимидинтрифосфата, а также снижает активность ДНК-полимераз р и у. Резистен-