7. Примеры использования реакции нитрозирования в промышленном синтезе лекарственных веществ
- В синтезе фолиевой кислоты в 2,4-диамино-6-гидроксипиримидине положение 5 сильно активировано, поэтому в первую очередь идетС-нитрозирования, а не диазотирования (при 0оС):
- При синтезе алкалоидов пуринового ряда (синтез Траубе)нитрозирование1,3-диалкил-2,6-диоксо-4-иминопиримидина проводятпри 80°С:
- В синтезе амидопиринаианальгинабензолсульфонат антипиринанитрозируютпри температуре2-5°С. Роль кислоты в этой реакции выполняет бензолсульфокислота, связанная с антипирином:
- Нитрозирование 4-диметиламино-2-бутанона в производствеизонитрозинаосуществляют этилнитритом (С2Н5ОН +NaNO2+H2SO4):
- N-Нитрозирование вторичного амина проводят в неводной среде:
Несмотря на изученность процесса и наличие типовых методик, проведение реакций диазотирования и нитрозирования при синтезе химико-фармацевтических препаратов достаточно часто требует индивидуальной рецептуры, учитывающей химические свойства субстратов сложного строения.
8. Другие способы получения диазо- и нитрозосоединений
Алифатические диазосоединения лишь в редких случаях получают прямым диазотированием соответствующих аминов, чаще используют другие методы синтеза.
1. Синтездиазоалкановиз N-нитрозо- N-алкиламидов карбоновых, нитрозоалкилмочевины.
Например, диазометанможно получитьиз бис-(N-нитрозо-N-метиламида)-терефталевой кислоты:
Однако чаще исходят из N-нитрозо-N-алкилмочевины:
2. Синтездиазоалкановиз N-нитрозо- N-алкиламидов сульфокислот.
Указанные выше промежуточные продукты получения диазоалканов легко разлагаются, иногда со взрывом, поэтому целесообразнее использовать устойчивые N-нитрозо-N-алкил-п-толуолсульфамиды:
3. Диазометан можно получить реакциейнатриевой соли оксима формальдегида с хлорамином:
4. Синтез диазоалканов окислениемкетогидразоныоксидом ртути (II):
Моногидразоны 1,2-дикарбонильных соединений образуют,-диазокетоны:
5. Реакцией расщепления тозилгидразонов:
6. Реакцией аренсульфонилазидовс соединениями с активными метиленовыми группами в присутствии оснований:
В образующемся диазоциклопентадиене имеется ароматический циклопентадиенил-анион.
Нитрозосоединениямогут быть полученыокислением N-замещенных гидроксиламиновипервичных аминовбихроматом калия в серной кислоте или перкислотами
9. Особенности техники безопасности при проведении процессов диазотирования и нитрозирования
Диазосоединенияв производстве химико-фармацевтических препаратов в свободном виде не выделяют, а используют далее реакционную массу, полученную на стадии диазотирования. При необходимости (например, для научно-исследовательских целей) соли диазония могут быть выделены в чистом виде при проведении диазотирования алкилнитратом в кислой спиртовой среде и последующем разбавлении реакционной массы эфиром. Следует, однако, помнить, что сухие соли диазония взрывчаты.
Нитрозосоединениялегко окисляются, а сухие нитрозосоединения под действием окислителей (в частности, окислов азота) способны к самовозгоранию. Последнее может иметь место в вытяжных вентиляционных каналах от нитрозаторов. Поэтому нитрозосоединения выделяют обычно в виде кислой пасты, а только в отдельных случаях и в сухом виде.
Отделения нитрозирования и диазотирования необходимо обеспечить раздельными системами приточно-вытяжной местной и аварийной вентиляции, не связанной с вентиляцией других производств. Аппараты на этих стадиях должны быть снабжены местными отсосами от мест возможного выделения окислов азота. Для поглощения окислов азота должны быть предусмотрены поглотительные системы.
Во избежание выброса реакционной массы и выделения большого количества ядовитых окислов азота, при проведении процессов диазотирования и нитрозирования, а также превращения диазосоединений, следует особенно тщательно поддерживать заданный температурный режим путем регулирования подачи реагентов в реакционную массу и хладоагентов в рубашку и змеевики реактора.
Аппараты должны быть защищены от кислой коррозии, и регулярно подвергаться тщательному осмотру.