Вопрос 77
Синтетические производные пиразолона (антипирин, амидопирин, анальгин). Химико-токсикологическая характеристика, физико-химические свойства, метаболизм. Особенности изолирования и химико-токсикологического анализа.
Токсикологическое значение. Производные пиразола (анальгин, антипирин, пропифеназон) применяются в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств.Производные пиразола вызывают ряд нежелательных эффектов, связанных с гиперсенсибилизацией: поражение кожи (популезные, эритематозные сыпи) и гематологические нарушения (лейкопения, агранулоцитоз). Гематологические осложнения могут быть настолько тяжелыми, что иногда приводят к смерти.
При злоупотреблении анальгетиками характерно опьянение, приподнятое настроение, повышенная двигательная активность, многословие. Состояние абстиненции протекает с тяжелыми соматическими и психическими расстройствами. Случаи острого отравления производными пиразола редки и встречаются, как правило, среди детей младшего возраста. При отравлении наиболее характерно поражение ЦНС. Через 5-10 мин после приема наблюдают потерю сознания, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек, клонико-тонические судороги. Смерть наступает через 1-3 часа после приема вещества вследствие остановки дыхания.
Метаболизм: выводятся производные пиразола и их метаболиты с мочой.
Антипирин (феназон):
Анальгин (метамизол-натрий):
Амидопирин подвергается метаболизму путем деметилирования и ацетилирования. Метаболитами амидопирина являются 4-аминоантипирин, метиламиноантипирин, рубазоновая и метилрубазоновая кислоты. Эти кислоты имеют красноватую окраску. Из-за наличия указанных кислот в моче лиц, принимающих большие дозы амидопирина, она может иметь красновато-буроватую окраску.
Объекты исследования: приказ 346н (как обычно)
Методы изолирования: общие методы: Швайковой-Васильевой (при гнилостных изменениях не подходит), Стасса-Отто (подходит)
Общие методы обнаружения. Анализ на производные пиразола проводится с остатками, полученными после испарения хлороформных экстрактов из водных вытяжек при значениях рН=2 и рН=8-10.
Производные пиразола дают осадки с общими осадительными реактивами.
Для обнаружения индивидуальных веществ используют реакции окрашивания, УФ-спектрофотометрию, ИК-спектроскопию и ВЭЖХ.
Обнаружение метамизола:
1. Реакция обнаружения диоксида серы с йодатом калия. При нагревании пробирки наблюдают посинение бумаги.
Окрашивание в реакции возникает при взаимодействии диоксида серы с йодатом калия и крахмалом.
2. Реакция с хлоридом железа (III) - появление синего окрашивания, которое постепенно переходит в желтое, а затем окраска исчезает.
3. Реакция образования ауринового красителя.
4. Реакция с хромотроповой или фуксинсернистой кислотами после гидролитического расщепления метамизола – наблюдают сине-фиолетовое окрашивание за счет образующегося формальдегида при расщеплении молекулы метамизола.
5. Лигниновая проба – наблюдают образование желтого окрашивания.
6. Реакция с конц. растворами H2SO4 и H2O2 – при нагревании появляется голубое окрашивание, которое постепенно переходит в интенсивно-красное.
7. Реакция с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) - при нагревании возникает темно-синее окрашивание.
8. Реакция с NaNO2 – при нагревании появляется темно-синее окрашивание.
Обнаружение феназона (антипирина):
1. Реакция комплексообразования с хлоридом железа(Ш) - наблюдают образование комплексной соли 3C11H12ON2*2FeCl3 кроваво-красного цвета.
2. Реакция образования нитрозофеназона - наблюдают появление зеленого окраш-я.
3. Реакция образования пиразолонового красителя - при взаимодействии феназона с нитритом натрия в кислой среде образуется азокраситель красного цвета.
При добавлении 1-нафтола образуется индофеноловый краситель - окраска зависит от pH среды: в кислой среде - красная, в щелочной среде - синяя.
Обнаружение Амидопирина:
1. Реакция с реактивами группового осаждения алкалоидов. Амидопирин с реактивами группового осаждения алкалоидов (таннин, пикриновая кислота, реактив Майера и др.) дает осадки.
2. Реакция с FeCl3 – появляется фиолетовая окраска, исчезающая от изб. реактива.
3. Реакция с нитратом серебра - Появление фиолетовой окраски указывает на наличие амидопирина в растворе. При больших количествах амидопирина может выпадать черный осадок металлического серебра.
4. Реакция с азотистой кислотой - появляется фиолетовая окраска, исчезающая от избытка реактива.
5. Обнаружение амидопирина и антипирина при их совместном присутствии. Для этой цели применяют описанную выше реакцию с азотистой кислотой. Вначале появляется фиолетовая окраска, которую дает амидопирин. Затем под влиянием избытка реактива эта окраска исчезает, а появляется зеленая (нитрозоантипирин).
6. Реакция с серной и хромотроповой кислотами - появляется фиолетовая окраска.
Количественное определение:
Фотоколориметрические методы основаны на получении окрашенных продуктов по реакциям образования пиразолонового красителя (феназон) и ауринового красителя (метамизол).
УФ-спектрофотометрия.
ВЭЖХ
Вопрос 78
Синтетические производные парааминобензойной кислоты (новокаин, новокаинамид). Химико-токсикологическая характеристика, физико-химические свойства, метаболизм. Особенности изолирования
и химико-токсикологического анализа.
Прокаин относится к числу местноанестезирующих средств. Его применяют в медицинской практике для спинномозговой и инфильтрационной анестезии.
В токсических дозах вызывает возбуждение, а затем паралич ЦНС. Клиническая картина характеризуется нервно-психическими нарушениями (психомоторное возбуждение, клонико-тонические судороги, паралич поперечно-полосатой мускулатуры, потеря сознания); сердечно-сосудистыми расстройствами (снижение артериального давления, вплоть до коллапса); изменениями дыхания (снижение частоты и амплитуды).
Прокаинамид – антиаритмическое средство. Он способен оказывать местноанестезирующее действие. В мед. практике применяется при расстройствах сердечного ритма внутрь или в/в
Более стоек в организме, чем прокаин, и медленнее метаболизируется. При приеме больших доз прокаинамида возникает тошнота, рвота за счет раздражающего действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, где обычно происходит полная резорбция вещества.
Метаболизм производных п-аминобензойной кислоты:
Прокаин:
Прокаинамид:
Объекты исследования: как обычно
Методы изолирования: общими методами (щелочное извлечение)
Идентификация:
1. Инструментальные: ВЭЖХ, ТСХ, УФ-спектрофотометрия, ИК-спектроскопия
2. Обнаружение прокаинамида по реакции с ванадатом аммония - вишнево-красное окрашивание.
3. Реакция прокаина с KMnO4 - фиолетовая окраска исчезает.
4. Обнаружение прокаина и прокаинамида по реакции образования азокрасителя - красно-оранжевого окрашивания
5. Реакция с реактивом Драгендорфа – прокаинамид образует кристаллы в виде прямоугольных пластинок светло-оранжевого цвета, прокаин - сростки кристаллов оранжево-красного цвета.
6. Реакция прокаина с пикриновой кислотой - призматические кристаллы, которые при стоянии переходят в дендриты желто-зеленого цвета.
7. Реакция прокаина со стифниновой кислотой – образуются призматические
кристаллы с точечным центром кристаллизации.
Количественное определение:
ВЭЖХ
Фотоколориметрический метод.
Вопрос 79
Синтетические производные фенотиазина (аминазин, дипразин, тиоридазин, левомепромазин). Химико-токсикологическая характеристика, физико-химические свойства, метаболизм. Особенности изолирования и химико-токсикологического анализа
Производные фенотиазина быстро всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием (аминазин). При приеме терапевтической дозы аминазин полностью выводится из организма в течение 14-20 дней. При длительном употреблении аминазин накапливается в волосах, ногтях, печени и других тканях.
Аминаин имеет наибольшее токс. значение, описаны случаи отравления аминазином при передозировке, несчастных случаях с детьми, при приеме его с целью самоубийства. В больших дозах аминазин вызывает состояние, близкое к физиологическому сну.
При отравлении отмечается резкая слабость, головокружение, сухость во рту, тошнота, судороги, потеря сознания, учащение; пульса, падение давления, наблюдаются кожные аллергические реакции.
При острых отравлениях — коматозное состояние, зрачки расширены и на свет не реагируют, резко угнетается дыхательный и сосудодвигательные центры, дыхание по типу Чейна-Стокса, кожные покровы цианотичны, развивается непроходимость кишечника, появляются тахикардия, эпилептические судороги. Смерть наступает при явлениях нарастающей легочносердечной недостаточности.
Пути метаболизма:
I фаза метаболизма:
II фаза метаболизма:
Объекты исследования: как обычно + волосы,ногти (особенность накопления!)
Методы изолирования: общие методы, частные – Саломатина.
Идентификация
1. Инструментальные: ВЭЖХ, ТСХ, УФ-спектрофотометрия, ИК-спектроскопия
2. Реакции окрашивания. Для получения окрашенных продуктов используют следующие химические реакции:
Реакции окисления (при использовании хлорной кислоты, нитрита натрия, реактивов Фреде, Манделина, концентрированной серной кислоты);
Реакция с формальдегидом в присутствии конц. H2SO4 (реактив Марки);
Окисление соединениями, содержащими металлы с высшей степенью окисления [ (FeCl3, платинохлороводородная кислота – H2PtCl6)
Эти реакции малоспецифичны, так как образуются смеси продуктов окисления и первоначальная окраска быстро переходит в красное, вишнево-красное, краснооранжевое,
малиновое, бурое или фиолетовое окрашивание.
Наибольшей реакционной способностью в молекулах производных фенотиазина обладает атом серы. Он способен окисляться с образованием сульфоксидов и сульфонов.
3. Микрокристаллоскопические реакции.
С р-ром золотохлороводородной кислоты – аминазин, дипразин образуют
кристаллические осадки
С солью Рейнеке также образуются кристаллические осадки, но по их форме
отличить производные фенотиазина друг от друга невозможно.
Количественное определение:
ВЭЖХ
Фотоколориметрическое определение в видимой области спектра.
Вопрос 80
1,4-бензодиазепины (хлордиазепоксид, оксазепам, диазепам, нитразепам). Химикотоксикологическая характеристика, физикохимические свойства, метаболизм. Особенности изолирования и химико-токсикологического анализа
Токсикологическое значение. Производные 1,4-бензодиазепина находят применение в психиатрической практике как нейролептики, но отличаются отсутствием антипсихотической активности.
При злоупотреблении транквилизаторами больные испытывают чувство умиротворения, расслабленности. Внешне такие больные выглядят, как находящиеся в легкой стадии опьянения: неуверенная походка, беззаботность, блаженная улыбка.
При длительном злоупотреблении развивается абстинентный синдром, выражающийся в тревоге, беспокойстве, страхе, бессоннице, повышенной потливости, тахикардии. Абстинентный синдром протекает относительно легко без мучительных соматических и психических расстройств.
Клиническая картина отравления зависит от принятой дозы:
При легкой степени отравления хлозепидом проявляется вялость, сонливость, заторможенность, расширение зрачков, снижение мышечного тонуса.
При отравлениях средней тяжести признаки отравления, указанные выше, выражены более четко. Добавляется гиперемия лица, сухость кожных покровов, тахикардия, тремор конечностей, отсутствие многих рефлексов.
При тяжелой форме отравления сознание спутано, наблюдается психомоторное возбуждение, клонические судороги или галлюцинаторный синдром, развивается дыхательная и сердечная недостаточность.
Диазепам по действию на организм сходен с хлозепидом, но его токсическое действие проявляется в меньших дозах.
Оксазепам (тазепам) менее токсичен, чем хлозепид.
Нитразепам оказывает более выраженное успокаивающее и снотворное действие. Картина отравления сходна с хлозепидом.
Пути метаболизма:
I фаза:
II фаза:
Для бензодиазепинов и их 3-гидроксипроизводных характерно обр-е конъюгатов с серной или глюкуроновой кислотами
Для восстановленного нитразепама – образование конъюгатов с уксусной к-той
Объекты исследования: как обычно
Методы изолирования: общие методы (pH=2 – хлордиазепоксид, pH=10 – нитразепам, оксазепам, pH=2 и 10 – диазепам)
При исследовании извлечений используют 2 направления:
1 направление основано на гидролизе бензодиазепинов до 2-аминобензофенонов. Данный способ позволяет обнаружить и определить в извлечении нативные соединении и их метаболиты. Этому направлению придают судебно-химическое значение при отрицательном результате.
2 направление используется, если в процессе исследования обнаружены бензофеноны по 1 направлению анализа. Этот способ позволяет точно установить природу 1,4 бензодиазепина по нативным соединениям и их метаболитам.
1. Определение 1,4-бензодиазепинов после гидролиза:
Гидролиз: к сухому остатку после выпаривания экстракта прибавляют HCl, нагревают на водяной бане. При наличии в объекте производных 1,4-бензодиазепина р-р окрашивается в желтый цвет за счет обр-я бензофенонов.
Р. Браттона-Маршала: к части гидролизата после охлаждения добавляют каплю раствора NaNO2 перемешивают. Несколько капель полученного раствора вносят в 2 мл свежеприготовленного 2% щелочного раствора резорцина или р-нафтола – наблюдают образование вишнево-красного окрашивания или оранжево-красного осадка.
Продукт гидролиза диазепама не образует азокрасителя, т.к. имеет заместитель – метальную группу в положении 1, поэтому присутствии диазепама раствор может сохранить желтую окраску (не давать красную)
Вторую часть гидролизата осторожно подщелачивают 50% раствором NaOH
до рН=10-11 и экстрагируют гексаном. Гексановые экстракты выпаривают досуха
при комнатной температуре, остаток растворяют в небольшом объеме этанола и исследуют с помощью ТСХ- и УФ-спектрофотометрии