34-41

Вопросы 34-38

Понятие Биотрансформация. Фазы биотрансформации. Реакции 1-й фазы биотрансформации ксенобиотиков (гидролиз, восстановление, окисление) Реакции 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков (глюкуронирование, сульфатирование, метелирование, ацетилирование,

конъюгация с аминокислотами и глутатионом)

См. вопрос №30

Вопрос 39 Вторичный метаболизм

Вторичный метаболизм – посмертные метаболические процессы.

В организме живого человека ядовитые вещества подвергаются биотрансформации, а после гибели эти процессы заканчиваются. Начинаются процессы превращения ядовитых веществ по другому механизму, так как ферменты живого организма теряют свою активность. В посмертный период параллельно протекает два процесса:

• Процесс разложения ядовитых веществ;

• Процесс образования продуктов гнилостного разложения тканей.

1. После гибели рН среды в трупе смещается в кислую сторону, что повышает активность специфических клеточных ферментов (содержатся в лизосомах клеток поджелудочной железы, печени, почках, селезенки и др.) – катепсинов.

Начинается аутолиз тканей (самопереваревание клеток):

• Тканей, богатых ферментами (поджелудочная железа, печень, почки и др.)

• Тканей, подвергшихся прижизненному повреждению (воспаление, ожоги, обморожения и др.)

• Тормозит аутолиз наличие в трупах: цианидов, мышьяка, фторидов, сердечных гликозидов и др

2. Резко возрастает активность трупной бактериальной флоры, сопровождающееся выделением микробных ферментов (бактерии, находившиеся в кишечнике, проникают через стенки и по кровеносным сосудам распространяются почти по всему трупу). Наступает процесс гниения – путрификации – органов и тканей, о чем свидетельствует специфический гнилостный запах

Факторы, влияющие на сохраняемость ядовитых веществ в органах трупа и процессы гниения:

• Изменение рН-среды

• Активность клеточных ферментов

• Активность микробных ферментов (видовой состав микроорганизмов)

• Действие влаги, температура

• Доступ воздуха

3. При гниении белковых веществ образуются пептиды, которые разлагаются с образованием аминокислот. Аминокислоты подвергаются дезаминированию с выделение аммиака. Серосодержащие аминокислоты разлагаются с выделением сероводорода. При гниении белков могут образовываться меркаптаны (тиоспирты и тиофенолы), органические кислоты, продукты их декарбоксилирования, амины- путресцин, кадаверин, этилендиамин – птомаины.

Птомаины – трупные яды, получающиеся в результате гнилостных процессов (частичного разложения белка и декарбоксилирования его аминокислот)

Образование «трупных ядов»:

Вторичный метаболизм орнитина и лизина:

Вторичный метаболизм триптофана:

Вторичный метаболизм фенилаланина, тирозина, гистидина:

Вторичный метаболизм оротовой кислоты:

Высокая токсичность трупных ядов – птомаинов объясняется присутствием примесей бактериальных токсинов и продуктов синтеза, в трупном материале образующихся под влиянием бактериальных ферментов. Очищенные или полученные путем синтеза птомаины намного менее токсичны, чем выделенные из трупного материала.

4. При гнилостном разложении углеводов образуются органические кислоты, продукты их декарбоксилирования, альдегиды, кетоны, лактоны, оксид углерода.

Из глюкозы образуется пропиловый, бутиловый, метиловый спирты. Из лейцина - амиловый спирт. Из валина - изобутиловый спирт. Спирты далее окисляются до альдегидов и соответствующих кислот.

Вопрос 40

Метаболизм и влияющие на него факторы.

Метаболизм – совокупность всех химических превращений, которым подвергается химическое ве­щество в живом организме.

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений:

1. Генетические факторы и внутривидовые различия. Эти факторы обусловлены дефектами ферментных систем, что вызывает отклонения в картине метаболических процессов и токсического действия.

Например, при некоторых заболеваниях в организме может отсутствовать фермент глюкуронилтрансфераза, что приводит к хронической желтухе, особенно у новорожденных детей. Когда у таких людей возникает необходимость дополнительно конъюгировать чужеродные соединения, например, салицилаты, может наступить желтуха мозговых ядер (повреждение мозга билирубином).

2. Физиологические:

2.1. Возраст и развитие ферментных систем; Молодые особи часто легче

подвержены отравлению, чем взрослые. Это объясняется недостаточной активностью микросомальных ферментов у молодых особей. У новорожденных животных и человека отсутствует цитохром Р-450, принимающий участие в микросомальном окислении ядов.

2.2. Половые различия;

2.3. Беременность. При беременности, особенно в конце ее, уменьшается

глюкуронидная конъюгация хим. соединений за счет накопления в тканях прогестерона и прегнандиола, которые подавляют активность глюкуронидазы. В результате нарушается метаболизм многих ядов.

2.4. Питание. При голодании нарушается метаболизм некоторых барбитуратов,

производных пиразола. При дефиците в пище белка и кальция возрастает токсичность аспирина и некоторых других веществ

2.5. Патологические состояния, заболевания. При различ. заболеваниях наблюдается повышенная чувствительность ко многим хим.в-вам и медикаментам. Это связано с нарушением детоксикационной функции печени, снижением иммунной резистентности организма, появлением различных осложнений. Отравление в условиях заболевания приводит к суммированию патологических эффектов. У пациентов, больных гепатитом, циррозом печени, нарушено образование глюкуронидов и сульфатных соединений.

2.6. Длительное применение ЛС. При длительном лечении может появиться привыкание к препарату. Это чаще всего проявляется при приеме снотворных, обезболивающих, слабительных, гипотензивных и мочегонных средств. Это влечет за собой увеличение дозы для ожидаемого терапевтического эффекта, что приводит к внезапному развитию интоксикации. Значительная степень привыкания у наркоманов приводит к тому, что морфинисты используют до 6-10 г морфина в сутки без признаков интоксикации, в то время как смертельная доза препарата для взрослого здорового человека составляет 0,2-0,3 г.

3. Факторы окружающей среды:

3.1. Температура. Изменение температуры внешней среды приводит к изменению

дыхания и кровообращения, ускорению многих биохимических процессов, в частности к увеличению интенсивности микросомального окисления.

3.2. Ионизирующая радиация. Это воздействие приводит к угнетению ряда

биохимических реакций. Установлено, что при этом наблюдается угнетение процессов гидроксилирования стероидов, у молодых особей прекращается развитие системы микросомальных ферментов, которая десульфирует некоторые яды, но не оказывает воздействия на развитие других микросомальных редуктаз. При облучении всего организма рентгеновскими лучами угнетается глюкуронидная конъюгация стероидов и некоторых других веществ.

3.3. Стимулирование метаболизма чужеродными соединениями (медикаменты,

пестициды, полициклические углеводороды). В рез-те происходит активирование микросомальных ферментов в различных тканях (печени, почках, легких, кишеч. и коже).

Типичным активатором является фенобарбитал, который при предварительном введении увеличивает скорость гидроксилирования, деметилирования, восстановления азосоединений и других микросомальных биотрансформаций. При этом увеличивается количество цитохрома Р-450 и НАДН-цитохром-С-редуктазы за счет увеличения скорости синтеза ферментов и уменьшения скорости их распада.

3.4. Ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.

Введение 4-диметиламиноазобензола подавляет печеночный микросомальный метаболизм чужеродных соединений. Некоторые вещества способны ингибировать глюкуронидную конъюгацию.

Вопрос 41

Метаболизм и токсичность ксенобиотиков.

Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. В основе биотрансформации по большей части лежат энзиматические преобразования молекул. Биологический смысл явления – превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия.

1. В ходе первой фазы окислительно-восстановительного или гидролитического превращения молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, что делает ее реакционно-способной и более растворимой в воде.

2. Во второй фазе проходят синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, в результате чегообразуются полярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальных механизмов экскреции.

Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать:

• Ослабление токсичности;

• Усиление токсичности;

• Изменение характера токсического действия;

• Инициация токсического процесса.

«Метаболическая детоксикация» - процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как

В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Примером такого рода превращений является, в частности, образование в организме фторуксусной кислоты при интоксикации фторэтанолом.

В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты. Так этиленгликоль, действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе биопревращения образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки.

Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика является пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, в ходе биологического окисления ароматических углеводородов инициируются свободно-радикальные процессы в клетках, образуются ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами, нуклеиновыми кислотами и т.д), активирующие перекисное окисление липидов биологических мембран. В итоге инициируется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов