Органеллы мембранного происхождения:

Органеллы немембранного происхождения:

• свободные рибосомы и полисомы;

• центросома (центриоль);

• микротрубочки или макрофиламенты;

• специализированные структуры или микрофиламенты (нейрофибриллы, миофибриллы – гладкие и поперечные, тонофибриллы, фибриллы промежуточных типов, микроворсинки, реснички, жгутики).

Включения: трофические, секреторные вакуоли, пинозитозные пузырьки.

Кажущиеся в световом и электронном микроскопе неизменными внутриклеточные структуры, при жизни не являются статичными. В процессе жизнедеятельности клетки происходит постоянное их обновление. Однако эти изменения не всегда доступны для распознавания в электронном микроскопе и определить их можно лишь на молекулярном уровне при помощи специальных методик молекулярной морфологии.

Повреждение отдельных ультраструктур и даже гибель отдельных клеток, из которых построены различные ткани и органы человека, может быть проявлением "физиологической нормы". Это постоянный, "запрограммированный" процесс гибели клеток в организме, обозначаемый апоптозом, имеет очень важное значение не только для нормального существования организма, но и играет одну из ключевых ролей при многих общепатологических процессах.

Воздействие тех или иных внутренних и/или внешних факторов приводит на начальном этапе к повреждению элементарных структур клетки и нарушению их функций, в дальнейшем возможно развитие как патологии отдельной клетки, так и клеточных коопераций.

Многочисленными исследованиями доказано, что любой патологический процесс, какой бы степенью функциональных нарушений он не проявлялся, начинается на уровне ультраструктур, то есть субклеточном уровне. Не существует ни одного повреждающего фактора, который не приводил бы к структурным изменениям. Ряд заболеваний может быть и был впервые диагностирован только на ультраструктурном уровне. Важно отметить, что самые ранние, начальные стадии патологического процесса, проявляющиеся только на уровне ультраструктур клеток, как правило, обратимы или могут быть компенсированы.

Нормальное функционирование клетки зависит от:

1. Состояния окружающей клетку среды (гомеостаза);

2. Своевременности и достаточности поступления в клетку питательных веществ (кислорода, глюкозы, аминокислот);

3. Уровня содержания продуктов метаболизма, особенно СО₂.

Цитоплазматическая мембрана.

Изменение проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы наблюдается при любом повреждении клетки. В большинстве случаев отмечают увеличение проницаемости поврежденной клетки независимо от природы патогенного раздражителя, причем мембрана клетки становится проницаемой как для макромолекул (белки, коллоидные краски), так и для микромолекул (аминокислоты, глюкоза), а также для ионов. При повреждении клетки увеличивается проницаемость и субклеточных структур (митохондрии, лизосомы и др.), что ведет к выходу из клетки и субклеточных структур свободных аминокислот, ферментов лизосом и митохондрии. Увеличение проницаемости клетки и субклеточных структур по отношению к ионам связано с нарушением деятельности клеточных насосов. Нарушение обменных процессов происходит в силу того, что нарушаются не только диффузионно-осмотические (физико-химические механизмы), но и физиологические механизмы проницаемости, или “клеточные насосы”. В цитомембране располагаются рецепторы гормонов, таких как инсулин или адреналин, и других биологически активных веществ, влияющих на функцию и реактивность клеток, локализуются различные протеины, молекулы мукополисахаридов и специфические белки (например, антигенные детерминанты гистосовместимости), которые определяют ее способность к проницаемости и антигенные свойства. Цитомембрана играет главную роль в межклеточных коммуникациях как путем образования специализированных межклеточных контактов, так и путем передачи сигналов. Наконец, она играет критическую роль в росте и пролиферации клеток. Предполагают, что патологические модификации в цитомембране ответственны за опухолевую трансформацию клеток.

Наиболее вероятно, что при встрече с вредным агентом изменяется прежде всего молекулярное строение клеточной мембраны. Патологические изменения мембраны могут быть вызваны рядом факторов (в частности, нарушением активности их ферментов, электрического сопротивления и др.), что может быть, в свою очередь, вызвано действием химических раздражителей. При действии некоторых токсических веществ (змеиный яд, фенобарбитал и др.) в цитоплазматической сети клетки образуются крупные вакуоли и полости, что обеспечивает приток ионов натрия и воды к клетке, но после слияния их с плазмалеммой выход жидкости за пределы клетки возрастает.

И, наконец, при разрушении фосфолипидов клеточные мембраны также повреждаются с образованием в них “брешей”, через которые в клетку проникают различные вещества и микроорганизмы. Разрушение фосфолипидов может быть ферментативное и связанное с чрезмерным образованием перекисей липидов (перекисное окисление). Яд некоторых змей содержит одноцепочечный липид лизолицетин. В его присутствии происходит рас­пад клеточных мембран, что является од­ной из причин смерти при змеином укусе.

Причины повреждения цитоплазматических мембран

1. Образование свободных радикалов, содержащих активированный кислород, с последующей реакцией между ними и липидами мембраны клетки (перекисное окисление липидов), в результате чего освобождается избыточная энергия.

2. Активация системы комплемента. Комплемент – это система плазматических белков (C1-C9), которые существуют в неактивной форме и составляют приблизительно 10% глобулинов крови. При активации его конечные продукты, вероятно комплексы C5b, C6, C7, C8 и C9 проявляют фосфолипазную активность, то есть могут ферментативно повреждать цитомембрану. Это явление (фиксация комплемента и его активация) – важный компонент иммунного ответа, при котором уничтожаются клетки, распознанные как "чужие".

3. Лизис ферментами. Например, панкреатические липазы (в избытке выделяются при остром панкреатите) и ферменты, вырабатываемые Clostridium perfringens (один из возбудителей газовой гангрены) вызывают обширный некроз цитомембран.

Изменения проницаемости мембран. Важная роль в осуществлении проницаемости мембран принадлежит гликокаликсу и взаимодействию мембранных белков с цитоскелетом, а также гормонам, взаимодействующим с мембранными рецепторами. Доказано, что при неблаго­приятных условиях в мембране клетки может уменьшаться число ре­цепторов как предохранение от перераздражения (секвестрация ре­цепторов лат. sequesrare - отделять) или снижается их чувствитель­ность (десенситизация), а в отдельных случаях они удаляются с по­верхности полностью. В цитоплазме рецепторы попадают или в лизосому, где полностью распадаются в фагосомах под действием гидроли­тических ферментов, или в комплекс Гольджи, где происходит восста­новление их чувствительности (ресинтезация). В дальнейшем рецеп­торы продолжают функционировать. Клеточная мембрана обладает и другой важной функцией - она способна адсорбировать вещества. Например, концентрация адреналина на поверхности клетки в 100000 раз больше, чем в окружающей среде. Это справедливо и по отношению к лекарствам, введенным в организм. Следует отметить, что лекарственные вещества могут взаимодействовать как со специфи­ческими рецепторами на мембране клетки, так и в цитоплазме. Значи­тельное число препаратов не изучено по своему фармакогенезу на уровне клетки, хотя известно, что они изменяют функциональное со­стояние мембраны и органелл, действуют как антиметаболиты или ин­гибиторы ферментов. Вот почему наиболее важно на сегодняшний день знать точные дозировки лекарственных веществ и их фармакогенез. Рецепторы могут концентрироваться на специфических участках поверхности клетки - окаймленных ямках, образуя скопления - кластеры. Окаймленные ямки являются компонентом мембраны и окру­жены со стороны цитоплазмы слоем щетинок, состоящих из белка клатрина, и составляют лишь 2% от ее поверхности.

Посредником между рецепторами и цитозолем клеток является фермент адеиилатциклаза, который располагается в цитоплазматической мембране. При его инактивации нарушается образование из АТФ циклического АМФ, а следовательно, и реакция последнего с протеинкиназой, что препятствует синтезу в клетке белка. Также на­рушается и второй механизм регуляции метаболизма в клетке: каль­циевые насосы, которые функционируют не без помощи аденилатциклазы. Очень важен не только уровень цАМФ и цГМФ, но и их со­отношение.

Нарушение метаболизма ведет к изменению ответной реакции клетки, а последнее - к нарушению метаболизма, т.е. возникает порочный круг. В условиях метаболичес­кой напряженности в клетке происходит накопление недоокисленных продуктов, что ведет к снижению рН и ацидозу (пировиноградная, молочная, ацетоуксусная, -оксимасляная кислоты, ацетон), сниже­нию окислительно-восстановительных процессов. Таким образом, со­здаются условия для появления свободных радикалов. Характерной особенностью их является наличие на внешней орбите одного электрона О (О°-, О°, ОН°, Н° и НОО°). В связи с тем, что в клеточной мембране кислород растворя­ется в 7-8 раз лучше, чем в цитозоле, начинается активное его соеди нение (других радикалов также) с молекулами фосфолипидов. В конечном итоге образуются перекиси ненасыщенных жирных кислот и мембран, либо они полностью разрушаются (нуклеиновые кислоты, белки, липиды также нарушаются при перекисном окислении липидов). Такие процессы могут наблюдаться и в здоровом организме, в ядре и цитоплазме клеток, где свободные радикалы образуются в процессе обмена веществ при ферментативных реакциях окисления субстратов, но там они быстро нейтрализуются в дыхательной цепи или в системе цитрохома Р-50, при взаимодействии кислорода с органическими соединениями. Для этого существует целый ряд приспо­соблений: антиоксиданты (токоферолы, каротины), ферменты (каталаза, пероксидаза, супероксидисмутаза) - нейтрализующие переки­си, система глутатиона.

Изменения проницаемости могут быть тяжелыми (необратимыми) или поверхностными. Наиболее изученной моделью изменения мембранной проницаемости является повреждение тяжелыми металлами (ртуть, уран). Тяжелые металлы резко увеличивают проницаемость мембраны для натрия, калия, хлора, кальция и магния, что приводит к быстрому набуханию клеток, распаду их цитоскелета. Воздействуя малыми количествами жирорастворимых витаминов А на лизосомные мембраны, можно резко повы­шать их проницаемость, так как эти вита­мины также «встраиваются» в оболочки лизосом. Аналогичным действием обла­дают и свободные жирные кислоты. Увеличение поверхности клеточной мембраны за счет мембран микропиноцитозных пузырьков является признаком резкого набухания клетки и ее гибели. Увеличение объема клетки за счет поступления большого количества воды в связи с аномалией осмотического давления сопровождается появлением щелей и даже разрывов в мембране. Если разрывы не увеличиваются, то щели закрываются и исчезают. Утолщение клеточной мембраны может быть связано с уменьшением количества ионов кальция во внеклеточной жидкости. При этом изменяется проницаемость мембраны для ионов натрия и калия и в клетке накапливается жидкость. Так, при гемолизе эритроцитов в их плазмалемме появляются крупные микропоры, а в дальнейшем наблюдается изоосмотическое набухание клеток, приводящее к натяжению и разрыву клеточных мембран. Исключительно важным регулятором состояния клеточных мембран является холестерин, который «уплотняет» жидкие мембраны и «разжижает» более плотные. Кроме того, он может выполнять роль своеобразного мембранного амортизато­ра: одна молекула холестерина, вклинива­ясь между двумя липидными молекулами мембраны, блокирует передачу двига­тельного импульса от одной липидной це­пи к другой. При атеросклерозе в крови резко возрастает содержание холестерина и интенсивность его проникновения в

клетки сосудистой стенки. «Встраиваясь» в мембраны клетки, холестерин, в случае его присутствия в избыточном количест­ве, может нарушить нормальную функ­цию клеточных мембран.

О повышении проницаемости клеточной мембраны свидетельствует увеличение в плазме крови индикаторных ферментов (трансаминазы, альдолазы, лактатдегидрогеназы).

Появление специальных патологических структур. Клеточный ответ на аноксию, антиген-антительный конфликт или на ингибиторы метаболизма проявляется своеобразным изменением клеточной мембраны в виде формирования миелиноподобных, или псевдомиелиновых структур. Они появляются в результате перекисного окисления липидов мембран и формируются из высвобождающихся фосфолипидов путем скручивания удлиненных цитоплазматических отростков или микротрубочек. Не следует путать псевдомиелиновые фигуры и специфические миелиновые фигуры, связанные с миелином. Последние вакуолизируются и фрагментируются в случаях демиелинизации или повреждении нейронов.

Альтерация клеточных соединений. В мембране клетки имеются различные типы контактов, сравнимых с электрическими соединениями. Они могут быть представлены комплексами сильных (интермедиарных) или слабых (десмосомы, интердигитирующие соединения) межклеточных контактов.

Патология межклеточных контактов может проявляться в их сохранении в тех случаях, когда они обязаны были исчезнуть в процессе созревания клетки: например, в эпидермисе при паракератозе (задержке созревания и слущивания клеток). В других случаях наблюдается распад тех клеточных соединений, которые должны существовать в норме. При этом клетки утрачивают связь друг с другом. Это состояние может быть вызвано уменьшением количества ионов кальция во внеклеточной жидкости или воздействием на клеточную мембрану фосфолипаз. Разделенные клетки обладают утолщенной плазматической мембраной. Альтерация клеточных контактов закономерно наблюдается в процессе канцерогенеза, лежит в основе нарушения контактного торможения пролиферации опухолевых клеток, способствует опухолевой инфильтрации и метастазированию.

Цитоплазма

Митохондрии.

Митохондрии – это структуры, ограниченные двумя мембранами – наружной и внутренней, имеющие форму цилиндра диаметром 0,5-1 нм и длиной 2-5 нм. Число, форма и величина митохондрий широко варьируют в различных клетках.

Митохондрии – это индикаторы функционального состояния клеток, наиболее чувствительные к агрессии. Известно, что одним из первых признаков аутолиза (гибели) клетки является вакуолизация митохондрий. Хотя митохондрии и относятся к стабильным структурам, в клетках происходит их постоянное обновление. Деструкция (разрушение) избыточного числа митохондрий осуществляется при помощи процессов аутофагии вакуолями, которые играют роль вторичных лизосом.

Митохондрии – это “энергетические станции”, которые непосредственно участвуют в обмене через цикл Кребса и системы транспорта электронов дыхательной цепи. Производимая ими энергия конвертируема и накапливается внутри молекул АТФ в виде богатых энергией фосфатных соединений (макроэргических связей). АТФ производится фосфорилированием АДФ; эта реакция связана с окислением восстановленных веществ в дыхательной цепи ферментов. Для этого требуется кислород.

Причины повреждения (альтерации) митохондрий, связанные с нарушением производства АТФ:

Гипогликемия. Глюкоза – главный субстрат для производства энергии в большинстве тканей и единственный источник энергии в клетках головного мозга – нейронах. Поэтому низкий уровень глюкозы в крови (гипогликемия) приводит к недостаточному производству АТФ, которое является наиболее ощутимым в мозге.

Гипоксия. Недостаток кислорода в клетках, необходимый для биологического окисления.

Ингибирование ферментов. Например, отравление цианистым калием. Цианистый калий ингибирует цитохромоксидазу, конечный фермент в дыхательной цепи, что приводит к острому дефициту АТФ во всех клетках органов и быстрой смерти.

Разобщение окислительного фосфорилирования. Есть вещества (например, тиреоидные гормоны, свободные жирные кислоты и др.), которые нарушают связь между про­цессами дыхания и фосфорилирования, разобщают их, вследствие чего выработка энергии в митохондриях уменьшается и в них накапливается большое количество АДФ, что приводит к усилению поступле­ния воды в митохондрии; они набухают, и выход энергии из них возрастает.

Набухание связано либо с изменением осмотической концентрации окружающей митохондрию среды, либо с изменением клеточного дыхания, сопряженного с ферментативными реакциями. Этот процесс обусловлен первичными функциональными расстройствами, вызывающими изменение водного обмена, которые, в свою очередь, зависят от состояния субмикроскопических и молекулярных структур, где развертываются процессы окислительного фосфорилирования и реакции с участием АТФ. Митохондрии на­бухают также при гипоксии, различного рода интоксикациях (денитрофенол, цианиды и др.), избытке или недостатке гормонов (тироксин, вазопрессин, инсулин, кортикостероиды), вирусном гепатите, голодании. В более тяжелых случаях митохондрии вакуолизируются, а затем подвергаются лизису и могут исчезать совсем. Возможно и накопле­ние ими различных веществ: ферритина, кальция, липофусцина, гиалина.

Мегамитохондрии. Митохондрии способны к ауторепликации как пластиды растительных клеток. Они могут расти и делиться, достигать гигантских размеров, иногда больше чем ядро – это и есть мегаметахондрии. Мегамитохондрии встречаются, например, в гепатоцитах при алкоголизме и при циррозах печени, в эпителиальных клетках канальцев почек при нефротическом синдроме, при дефиците рибофлавина, при интоксикации бромидами, при некоторых мышечных заболеваниях. Однако, известно и то, что после устранения интоксикации уже через несколько часов происходит возврат к норме гигантских митохондрий. Гипертрофию митохондрий также отмечают при цинге, дифтерии и от действия динитрофенола.

Иногда наблюдается изменение структуры плотных гранул митохондриального матрикса. Эти гранулы диаметром от 20 до 50 нм аккумулируют дивалентные катионы. Кроме кальция, магния, фосфора и других неорганических субстанций, матрикс плотных гранул образован протеинами и липидами. Их увеличение в объеме наблюдается в клетках, перенасыщенных ионами кальция, что может вести к смертельному повреждению клетки. Гипертрофия (увеличение в объеме) этих гранул выявлена при ишемии миокарда, в гепатоцитах при интоксикации четыреххлористым углеродом, в мышечных клетках при тетанусе. Уменьшение или исчезновение плотных гранул происходит в онкоцитах, гепатоцитах и клетках кишечного эпителия при ишемии.