Билеты экзамен / Bilet_20
.docxБилет 20
-
Интерфероны, структура и функции
Интерфероны образуют автономную группу цитокинов. Общее свойство интерферонов — наличие у них противовирусной активности. В то же время, подобно другим цитокинам, они участвуют в регуляции иммунных процессов. Сочетание этих свойств делает интерфероны важными факторами врожденного (а в случае IFNγ еще и адаптивного) иммунитета и служит основанием для широкого применения интерферонов в качестве лечебных препаратов.
Интерфероны(IFN).
IFNа,б – относятся к первому типу.
В структуре интерферонов, как и интерлейкинов, преобладают α-спирализованные участки (в интерферонах I типа — 5 α-cпиралей). Структура IFNα скреплена двумя, а IFNβ — одной дисульфидной связью. Несмотря на наличие сайтов гликозилирования, молекулы интерферонов I типа обычно не гликозилированы
Основной источник интерферонов I типа — плазмоцитоидные предшественники дендритных клеток — естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC — interferon-producing cells)
источник IFNα — моноциты/макрофаги. секретируют эпителиальные клетки, фибробласты, а
при вирусной инфекции — все инфицированные ядросодержащие клетки.
основные продуценты IFNβ -Фибробласты и эпителиальные клетки —. Его вырабатывают также моноциты и макрофаги.
Основные индукторы интерферонов I типа — двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 и комбинацию TLR-7/TLR-8, а также бактериальная ДНК, содержащая неметилированные мотивы CpG, служащая лигандом для TLR-9. Индукторами интерферонов I типа могут быть также некоторые бактериальные молекулы, в частности ЛПС, рецептором для которого служит комплекс TLR-4/CD14.
Наиболее важное свойство интерферонов — их способность оказывать прямое противовирусное действие. Противовирусная активность наиболее высока у интерферонов типа I (α, ω, β); она сильно выражена, хотя и развивается несколько медленнее у интерферонов типа III. У IFNγ этот тип активности выражен значительно слабее.
Интерфероны I и III типов способны усиливать защиту от внутриклеточных патогенов (не только вирусов, но и микобактерий, грибов, одноклеточных паразитов). К числу патогенов, в защите от которых показана роль интерферонов I типа, относят микобактерии, хламидии, токсоплазмы, лейшмании, кандиды, листерии, трипаносомы. В основе защитных свойств интерферонов, а также их противоопухолевой активности лежит способность интерферонов I типа (особенно IFNα) усиливать активность клеток врожденного иммунитета. Не являясь классическими провоспалительными цитокинами, интерфероны I типа способствуют развитию воспаления, усиливая экспрессию молекул адгезии, фагоцитарную и бактерицидную активность макрофагов. Они стимулируют активность дендритных клеток, естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Важную роль играет также иммунорегуляторная активность интерферонов, проявляющаяся преимущественно в усилении Th1-зависимого клеточного иммунитета. Как часть цитокиновой сети, интерфероны I типа влияют на экспрессию ряда цитокинов (например, IL-12, IFNγ, IL-15), а также их рецепторов
Противовирусная, противоопухолевая, радиопротективная активности.
Оказывает противовоспалительный эффект.
Стимулирует активность NK – клеток.
В модели с генетическим нокаутом снижается противовирусная резистентность.
IFNγ занимает в семействе интерферонов особое место. Его противовирусная активность выражена слабо, однако он обладает сильным иммунорегуляторным действием и занимает одно из центральных мест в регуляции адаптивного иммунного ответа.
Ген IFNγ расположен в 12-й хромосоме. Молекулярная масса мономера IFNγ составляет 18 кДа. В зависимости от степени гликозилирования молекула может изменять массу на 20 и 25 кДа. Дисульфидные связи в составе молекулы IFNγ отсутствуют. Активная форма IFNγ представлена в виде димера. Гомология между IFNγ и другими типами интерферонов не прослеживается, хотя есть сходство в пространственной организации молекул. В структуре IFNγ преобладают α-спиральные участки (6 α-спиралей).
IFNγ образуют преимущественно лимфоидные клетки . В отсутствие иммунного ответа основные его продуценты — NK- и NKT-клетки, при иммунном ответе главным источником IFNγ становятся Т-лимфоциты — цитотоксические CD8+ Т-клетки и особенно Th1-клетки. Показано, что IFNγ могут синтезировать и миелоидные клетки, в том числе макрофаги и дендритные клетки. Активация Т-клеток через TCR требует значительно больше времени, в результате чего максимум обусловленной ею выработки IFNγ достигается через 48–72 ч после стимуляции клеток. Поскольку IFNγ — основной продукт Th1-клеток, все факторы, направляющие дифференцировку Т-хелперов по пути Th1, прямо или косвенно способствуют экспрессии гена IFNG. Среди цитокинов экспрессию этого гена в наибольшей степени стимулируют IL-12 и IL-18, наиболее эффективно действующие в комбинации. Экспрессию гена IFNG индуцируют или усиливают также IL-23 и IL-27. К внутриклеточным факторам, определяющим включение гена IFNG, относят транскрипционные факторы STAT-4, через которые реализуется действие IL-12.
* Важное проявление активности IFNγ — усиление экспрессии молекул MHC-I и особенно MHC-II на поверхности дендритных клеток, макрофагов и других АПК, а также стимуляция процессинга антигенов путем индукции иммунопротеасом, что особенно важно для эффективной презентации антигена — пускового события адаптивного иммунного ответа. Таким образом, IFNγ можно рассматривать как фактор, действующий на стыке врожденного и адаптивного иммунитета.
Функции:
1. Экспрессия HLA I/II
2. Дифференцировка Th1 (ключевой в профиле Тh1)
3. Дифференцировка B- клеток (продукция антител)
4. Активация цитотоксических CD8+T-клеток, NK-клеток, макрофагов и нейтрофилов
5. Противовирусная, антипролиферативная активность (слабее, чем у IFNs типаI)
6. Провоспалительный эффект.
-
Атопический дерматит. Этиоиммунопатогенез. Клиника. Диагностика. Принципы терапии.
Атопический дерматит (АД) – хроническое аллергическое заболевание кожи с зудом, характеризующееся гиперчувствительностью кожи как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. ) в основе хронического воспаления при атопическом дерматите лежат аллергические реакции типа I и другие механизмы.
При первичном контакте с антигеном образуются IgE, которые прикрепляются Fc-фрагментом к тучным клеткам и базофилам. Повторно введенный антиген перекрестно связывается с IgE на клетках, вызывая их цегрануляцию, выброс гистамина и других медиаторов аллергии.
Особенностями атопического дерматита являются рецидивирующий характер, проявление с раннего детского возраста, наследственная отягощенность.
Диагностические критерии АД:
- зуд кожи;
-
сухость кожи;
-
белый дермографизм;
-
склонность к кожным инфекциям;
-
хейлит;
-
дополнительная складка нижнего века;
-
гиперпигментация кожи периорбитальной области;
-
обострение процесса под влиянем провоцирующих факторов, включая эмоциональные стрессы;
-
наследственная отягощенность;
-
начало в раннем возрасте;
-
сезонность обострения (улучшение летом);
-
повышение содержания IgЕ;
-
эозинофилия периферической крови.
Ворастные периоды
I период – младенческий, до 2-х лет. Имеет место экссудативная форма АД. Клинические признаки: гиперимия кожи, отечность, экскориации, мокнутие, образование корок. Локализация: лицо, голени, сгибательные и разгибательные поверхности конечностей, шея, запястья.
II период - детский, от 2 до 13 лет. Хроническое воспаление кожи. Клинические признаки: шелушение, папулы, утолщение кожи (инфильтрация), усиление кожного рисунка (лихенизация), множественные экскориации (расчесы), трещины. На местах разрешения высыпаний - очаги гипер- или гипопигментации. У некоторых пациентов формируется дополнительная складка нижнего века. Высыпания локализуются в локтевых, коленных складках, задней поверхности шеи, голеностопных и запястных суставах, в заушных областях.
III период - от 13 лет и старше. Преобладают явления инфильтрации с лихенизацией, эритема имеет синюшний оттенок (инфильтративная форма АД). Папулы сливаются в очаги папулезной инфильтрации, характерно вовлечение в процесс верхней половины туловища, лица, шеи, верхних конечностей.
Классификация атопического дерматита (2001):
По форме:
I. Неатопическая форма (30-50%) – нет доказательств атопической сенсибилизации по данным кожных проб и IgE:
- транзиторный вариант (15-45%) - спонтанно разрешается с возрастом (псевдоаллергические реакции);
- рецидивирующий вариант (5-15%) – прогрессирует с возрастом, чаще переходит в атопическую форму.
II. Атопическая форма (50-70%) – есть доказанная атопическая сенсибилизация, характерно рецидивирующее, часто прогрессирующее течение.
По степени тяжести: только сухая кожа, лёгкая, умеренная, тяжёлая, очень тяжёлая (упорная)
Ремоделирование кожи: есть, нет
Осложнения: нет, пиодермия, экзема (мокнутие), Т-лимфома и др.
Ремоделирование кожи – это обратимые морфологические изменения кожи вследствие хронического иммунного воспаления. Старение кожи – необратимые возрастные морфологические изменения кожи в соответствии с генетической программой функционирования органа в онтогенезе.
Для определения степени тяжести атопического дерматита в баллах используют разные индексы. Критерий SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis, учитывает площадь поражения кожи, характеристику морфологических изменений (папулы, лихенификация, эрозии), интенсивность зуда, психо-эмоциональные расстройства (раздражительность, нарушения сна, нарушения концентрации внимания).
Принципы терапии атопического дерматита
Терапия складывается из основных направлений:
-
Элиминация причинных аллергенов включает элиминацию причинных аллергенов, индивидуальные гипоаллергенные диеты и охранительные режимы.
-
Наружная терапия. Топические ГКС различной степени активности назначают в зависимости от степени тяжести АД: МОМЕТАЗОН (элоком), БЕТАМЕТАЗОН (целестодерм) и др. При назначении топических ГКС необходимо помнить о возможных побочных действиях этих препаратов (атрофия кожи, подкожно-жировой клетчатки, развитие телеангиэктазий, эритроза, гипертрихоза, вторичной бактериальной, микотической и вирусной инфекции, системные осложнения). Поэтому топические ГКС желательно назначать в соответствии с определенными правилами, позволяющими уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов. Новой группой препаратов являются топические ингибиторы кальциневрина – препараты с иммуномодулирующим эффектом: ПИМЕКРОЛИМУС (элидел), ТАКРОЛИМУС (протопик).
-
Системная фармакотерапия (купирование обострений и базисная терапия)
-
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)
-
Реабилитация и профилактика
-
Образование больных и их родственников
В настоящее время рекомендуется этапная терапия атопического дерматита:
Шаг 1 (только сухая кожа): увлажнение, смягчение кожи, эдиминатция раздражителей, выявление специфических пусковых факторов, АСИТ.
Шаг 2 (лёгкая, умеренная степень): топические ГКС лёгкого, среднего класса и/или топические ингибиторы кальциневрина, АСИТ.
Шаг 3 (умеренная, тяжёлая степень): топические ГКС сильного класса и/или топические ингибиторы кальциневрина, АСИТ.
Шаг 4 (тяжёлая, очень тяжёлая степень): системная фармакотерапия, УФО-облучение кожи.
Купирование обострений (в случае выраженного обострения кожного процесса с явлениями эритродермии, экзематизации, лимфаденопатии, гипертермии) проводится в течение 3-7 дней, в отдельных случаях – в течение 10 дней. Назначается в/в капельное введение: гемодез 200 мл в сутки; ХЛОРОПИРАМИН (супрастин) 1 мл или КЛЕМАСТИН (тавегил) 2 мл на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1-2 раза в сутки. Антигистаминные препараты назначаются курсами по 7-10 дней, а также с профилактической целью: препараты 2-го поколения – ЦЕТИРИЗИН (зиртек), ЛОРАТАДИН (кларитин) по 1 табл. в сутки; ЭБАСТИН (кестин) по 1 табл. 1 раз в сутки; 3-го поколения – ФЕКСОФЕНАДИН (телфаст) по 1 табл. (120 мг) в сутки.
Обязательным является назначение коротких курсов топических стероидов, обладающих выраженным противовоспалительным действием (целестодерм, элоком, локоид, тридерм, дермовейт и др.).
Возможно назначение лечебного плазмафереза на фракционаторе крови или прерывистым методом: 3-4 сеанса с удалением за сеанс 1000 мл плазмы. Замещение производится белковыми растворами эквивалентно в пересчете на белок и физиологическим раствором. Плазмаферез противопоказан при обострении пиодермии и других очагов хронической инфекции. Кратность сеансов 2 раза в неделю.
Антибактериальная терапия
При обострении пиодермии целесообразно провести курс антибактериальной терапии (на фоне антигистаминных препаратов). Категорически противопоказаны препараты пенициллинового ряда! При вялотекущих, торпидных к терапии гнойных процессах антибактериальную терапию следует проводить с иммунокорригирующими препаратами (полиоксидоний и др.).
Невротические расстройства
Психотропные препараты с седативным действием (назначаются при необходимости): алимемазин (терален) – 2,5-5 мг 2 раза в сутки или на ночь курсами в течение 1 мес; тиоридазин (сонапакс) – 10 мг 2-3 раза в сутки курсами в течение 1 мес; оксазепам (тазепам) – 10 мг на ночь; феназепам (феназепам) – 0,0005г на ночь.
Дисбактериоз кишечника
Пиобактериофаг (комбинированный или поливалентный), пребиотики и пробиотики в зависимости от выраженности нарушений микрофлоры кишечника (лактобактерин, бифидумбактерин, ацилакт, линекс и др.) в сочетании с ферментными препаратами: панкреатин (фестал, энзистал, мезим-форте, креон, панзинорм).
Базисная терапия:
Стабилизаторы мембран тучных клеток: КЕТОТИФЕН (задитен) по 1 табл. 2 раза в сутки курсами продолжительностью не менее 3 мес до 6-12-24 мес; КРОМОГЛИЦИЕВАЯ КИСЛОТА (налкром) по 1 капсуле 2 раза в сутки за 10-15 мин до еды курсами продолжительностью 1-2 мес.
Продолжительность стационарного лечения:
1-й этап – купирование обострения, обследование и коррекция сопутствующих заболеваний; продолжительность этапа от 20 до 35 дней.
2-й этап – проведение АСИТ аллергенами; продолжительность этапа 14-20 дней.
АСИТ причинно-значимыми аллергенами осуществляется по достижении клинической ремиссии чаще ускоренным методом, при необходимости – на фоне антигистаминных препаратов или мембраностабилизаторов. АСИТ следует проводить ежегодно в течение 3 лет.
-
Правила назначения иммунологического обследования. Требования к взятию крови для иммунологического обследования.
Правила назначения иммунологического обследования: • Иммунологические методы исследования должны назначаться только по показаниям. • Иммунологическое обследование должно быть комплексным. Оценка 1-2 показателей иммунного статуса менее информативна, чем комплексный анализ иммунограммы. • Набор необходимых иммунологических тестов, должен подбираться индивидуально для конкретного пациента. Предполагаемый патогенез заболевания и стадии его развития могут повлиять на выбор тестов для иммунодиагностики. • Оценка иммунограммы должна обязательно проводиться с учетом клинической картины заболевания у данного пациента. • Иммунологическое обследование должно проводиться не менее 2-3 раз с интервалом в 7-14 дней. Анализ иммунограммы в динамике является более информативным. • Заключение о состоянии иммунной системы пациента дается только после его иммунологического обследования во время ремиссии заболевания.
Требования к взятию крови для иммунологических исследований
Взятие крови осуществляется утром, натощак. Если предполагается оценка иммунного статуса в режиме функционального покоя иммунной системы, то в момент обследования пациент должен быть здоров или находиться в состоянии ремиссии (в течение не менее 1 месяца после последнего обострения хронической патологии). Необходимо исключить применение препаратов крови, сывороток, гамма-глобулина, иммунотропных препаратов, гормонов, цитостатических средств, антибиотиков и антимедиаторных препаратов, прививание, а также проведение некоторых диагностических процедур (рентгенолгические, радиоизотопные методы исследования). Исключить стрессовые ситуации. У женщин рекомендуется проведение иммунологического исседования в середине менструального цикла.
Для проведения иммунологических исследование I уровня кровь берут в две пробирки: в сухую собирают 2-3 мл, в гепаринизированную (с раствором гепарина в физиологическом растворе из расчета 5-10 ЕД/мл) - 4-5 мл. Все исследования проводятся в день взятия крови, сыворотка для определения концентрации иммуноглобулинов, антигенспецифических антител и цитокинов может храниться в морозильной камере бытового холодильника в течение 2-3 месяцев при условии однократного размораживания.