99 кругов АДА

1.Иерархия разделов современной генетики. Основные исследовательские парадигмы «новой» генетики.

Современная генетика представлена множеством разделов, представляющих как теоретический, так и практический интерес. Среди разделов общей, или «классической», генетики основными являются: генетический анализ, основы хромосомной теории наследственности, цитогенетика, цитоплазматическая (внеядерная) наследственность, мутации, модификации. Интенсивно развиваются молекулярная генетика, генетика онтогенеза (феногенетика), популяционная генетика (генетическое строение популяций, роль генетических факторов в микроэволюции), эволюционная генетика (роль генетических факторов в видообразовании и макроэволюции), генетическая инженерия, генетика соматических клеток, иммуногенетика, частная генетика — генетика бактерий, генетика вирусов, генетика животных, генетика растений, генетика человека, медицинская генетика и мн. др. Новейшая отрасль генетики — геномика — изучает процессы становления и эволюции геномов.

На путях молекулярных иследований в течении последних 20 лет генетика претерпела поистене революционные изменения. Она является одной из самых блестящих участниц в общей революции современного естествознания. Благодаря ее развитию в практику вошли новые могущественные методы управления и познания наследственности, оказавшие влияние на сельское хозяйство, медицину и производство. Основным в этой революции было раскрытие молекулярных основ биологической наследственности. Оказалось, что сравнительно простые молекулы ДНК несут в своей структуре запись генетической информации и она действует в клетке по принципам управляющих систем. Эти открытия создали единую платформу генетиков, физиков и химиков в анализе проблем наследственности. Вопреки старым воззрениям на всеобъемлющую роль белка как основу жизни, новые открытия показали, что в основе приемственности жизни лежат молекулы нуклеиновых кислот. Под их влиянием в каждой клетке формируются специфические белки. Управляющий аппарат клетки собран в ее ядре, точнее - в хромосомах, из линейных наборов генов. Каждый ген, являющийся элементарной единицей наследственности, вместе с тем представляет собой единичный участок цепи ДНК, отвечающий за информацию о структуре одной молекулы белка. Генетический код заключает в себе правило перевода информации с языка нуклеотидов на язык аминокислот. Он триплетен (3 осн = 1 амин. Кисл), универсален (одинаков в ядрах на Земле), вырожден (т.е. имеет начало и

конец). Как показали исследования по молекулярной биологии, осн. Механизм с помощью которого ДНК передает и перерабатывает ген. Информацию - явл. петля обратной связи, т.е. ДНК содержащая всю информацию, участвует в последовательности реакций, в ходе которых вся информация кодируется в виде последовательности протеинов. Некоторые ферменты осущ. Обратную связь, активируя автокаталитический процесс репликации ДНК, позволяющий копировать ген. Информацию. (сравнимо с печатаньем фоток) Далее идет стадия транскрипции - переноса самого кода ДНК путем образования одноцепочной молекулы и РНК на одной нити ДНК, и наконец стадия трансляции - это синтез белка на основе ген. кода. Такое взаимодействие молеукл ДНК, белков и РНК лежит в основе жизнедеятельности клетки и ее воспроизведения. Поскольку явление наследственности, в общем смысле этого понятия, есть воспроизведение по поколениям сходного типа обмена веществ, очевидно, что общим субстратом наследственности является клетка в целом.

2.Значение генетики для общей патологии человека. Классификация болезней человека

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности, социальной дизадаптации (инвалидизации). Известно более 4000 нозологических форм наследственных болезней. Около 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врождёнными болезнями.

С возрастом меняется «профиль» наследственной патологии, но «груз» патологии не уменьшается. Хотя частота тяжёлых форм наследственных болезней снижается за счёт летальности в детском возрасте, в пубертатном периоде и позже проявляются новые болезни. После 20—30 лет начинают проявляться болезни с наследственной предрасположенностью.

Огромна роль генетических факторов в этиологии и патогенезе инвалидизирующих состояний в детском возрасте.Доказана существенная роль наследственной предрасположенности в возникновении широко распространённых болезней (ишемическая болезнь сердца, эссенциальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, псориаз, бронхиальная астма и др.). Следовательно, для лечения и профилактики этой группы болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов в их возникновении и развитии.

3.Феноменология проявления генов и принципы клинической генетики. Обобщения Тимофеева-Рисовского и Маккьюсика

Переход от генотипа к фенотипу – феноменология (клиническая картина). Конечное число генов, бесконечное число фенотипов.

Об этом впервые было заявлено в 1930-е гг. отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминантность и рецессивность, гетерогенные гены (генокопии), полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пенетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформулировал так называемые принципы клинической генетики, к которым наряду с явлениями доминантности и рецессивности отнес три главных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные (эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в генетических механизмах

Плейотропизм-множественность проявления генов (1 ген-много признаков)

Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена реализоваться в признак. Она показывает, какой процент носителей патологического гена обнаруживает патологический фенотип.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена.

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе.

Явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями».

4.Клинический полиморфизм наследственных болезней. Причины, доказательства и примеры.

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у членов одной семьи, в которой разные больные имеют идентичный по происхождению патологический ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз - межаллельное взаимодействие генов, особенности инактивации и дозовая компенсация Х-хромосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида. Рисунок 5-2 иллюстрирует влияние названных двух групп факторов (генетических и внешнесредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея-Сакса (относится к группе лизосомальных болезней накопления) влияние этих факторов менее выражено, а в клинических проявлениях недостаточности Г-6-ФДГ преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.

5.Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Предсказание феномена Давиденсковским. Способы доказательства генетической гетерогенности. Клинические примеры.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из первых, обративших внимание на важность явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое проявление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетерогенность (генокопии) может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множественным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, межлокусная гетерогенность известна для наследственных форм эпилепсии - около 20 генов, в том числе митохондриальные (табл. 5-1), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК.

Генетические компаунды,иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от фенотипов гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обеих мутантных гомозигот - HbSS и НЬСС).

Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровнях (мукополисахаридозы, гликогенозы).

Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается одновременно в клиническом и генетическом направлениях. Общая задача сводится к выявлению корреляции между генотипом и фенотипом.

Анализ фенотипа (клинической картины болезни) - первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в разделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.

С помощью классических клинических методов открыто несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости. Клинико-биохимическими методами разделены наследственные несфероцитарные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы. Иммунологическими методами дифференцированы пер вичные иммунодефицитные состояния. По результатам клиникофизиологических исследований описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.

Все перечисленные методы с некоторыми усовершенствованиями в параклиническом плане и сейчас применяются для расшифровки природы наследственных болезней.

Анализ фенотипа не должен ограничиваться организменным уровнем. Перспективное направление - изучение клеточного уровня, т.е. исследование клеток в культуре ткани (клеточная гибридизация, метаболическое кооперирование, физиологическая комплементация). Генетическая гетерогенность нескольких групп болезней была открыта с помощью методов культуры клеток (мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК).

Генетические методы включают весь арсенал генетического анализа болезни от применения клинико-генеалогического метода до секвенирования гена. Накопление родословных по какому-либо заболеванию и их генетический анализ позволяют разделять ранее описанную одну болезнь на реально существующие формы, если в этой группе встречаются мутации с доминантным и рецессивным типами наследования. Так были разделены синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование), имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки). Разные типы наследования обнаружены во многих гетерогенных группах болезней (синдром Элерса-Данло, мукополисахаридозы, витамин-D-резистентный рахит, амиотрофия ШаркоМари).

Изучение аллелизма рецессивных мутаций дало возможность установить гетерогенность наследственной глухоты (у глухих родителей рождаются нормальные дети). Возможности этого подхода в настоящее время уже ограничены.

Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает применение современных методов анализа генов человека.

Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют однозначно идентифицировать нозологические формы.

6.Врожденные ошибки метаболизма. Классификация и общие клинические признаки.

Первым, кто выдвинул предположение о существовании непосредственной связи между генами и ферментами, был английский врач Арчибальд Гэррод. Гэррод предположил, что больные алкаптонурией лишены фермента, в норме метаболизирующего гомогентизиновую кислоту. Таким образом, он впервые отметил связь между геном и ферментом. Гэррод назвал эти наследственные биохимические аномалии врожденными ошибками метаболизма. Ему удалось сделать свои открытия благодаря осознанию того обстоятельства, что метаболический «блок» можно идентифицировать по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку. В дальнейшем использование этого простого принципа сыграло важнейшую роль в изучении многочисленных метаболических процессов.

По меньшей мере 3 разных принципа могут быть положены в основу классификации генных болезней: генетический, клинический,

патогенетический.

Генетический принцип классификации (согласно типам наследования): аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, Y-сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи.

Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлечённых в патологический процесс (наследственные болезни нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорнодвигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лёгких.

Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на 3 группы в зависимости от того, на что направлено основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному

обмену веществ, аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают наследственные болезни обмена веществ, врождённые пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния. Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).

Общие характеристики клинической картины обусловлены генетической природой болезней этой группы, т.е. принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов. В то же время очевидно, что в полном объёме все общие черты клинической картины при одном заболевании наблюдать трудно. Биологической основой многообразных проявлений болезней метаболизма служит генный контроль первичных механизмов обмена или морфогенетических процессов. Другая черта клинической картины генных болезней, помимо многообразия проявлений, — варьирующий возраст начала болезней. Для этой группы в целом возраст начала практически не лимитирован: от ранних стадий эмбрионального развития (врождённые пороки развития) до пожилого возраста (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера). Для генных болезней характерны прогредиентность клинической картины, а также хроническое затяжное течение болезни с рецидивами.

При многих болезнях клиническая картина и тяжесть течения «усиливаются» по мере развития патологического процесса. Например, при фенилкетонурии прогрессируют умственная отсталость, гипомеланоз кожи и волос. Нарушение свёртываемости крови при

Гемофилии с возрастом не ослабевает, а усиливается. Ещё одна характерная черта большинства таких болезней — тяжесть их течения, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни. Тяжесть течения болезни не всегда связана с врождённым характером заболевания.

7.Болезни обмена клеточных органелл. Лизосомные болезни (этиология, патогенез, классификация, клиника, диагностика)

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — класс наследственных болезней обмена веществ, включающий около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы обусловлены генетическими изменениями лизосомальных ферментов, от которых зависят процессы внутриклеточного расщепления гликозаминогликанов, гликолипидов и гликопротеинов. В

результате внутри лизосом накапливаются нерасщепленные макромолекулы.

Морфологически лизосомные болезни проявляются возникновением в разных тканях «пенистых» клеток.

Лейкодистрофии (ЛД) (греч. leukos белый + дистрофия) — группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дистрофией белого вещества головного и спинного мозга. В основе патогенеза лежит генетически детерминированный дефект обмена липидов и миелина в лизосомах. Демиелинизация происходит в виде активной пролиферации микроглии с фагоцитозом продуктов распада миелина. Метахроматическая ЛД (основная) названа вследствие свойственной этим продуктам метахроматической окраски. Помимо нарушения психических функций, наблюдаются спастический тетрапарез, экстрапирамидные и мозжечковые симптомы, часто — атрофия зрительных нервов, судорожные припадки, причем течение болезни прогрессирующее. Диагностика основана на определении степени снижения активности арилсульфатазы А в лейкоцитах. Возможна пренатальная диагностика в ранние сроки беременности по активности фермента в клетках амниотической жидкости. Лечение симптоматическое. Применяют противосудорожные, дегидратационные средства, витамины и др., но прогноз заболевания неблагоприятный.

Адренолейкодистрофия характеризуется сочетанием симптомов аддисоновой болезни (поражение надпочечников и прекращение синтеза глюко- и минералокортикоидных гормонов) и лейкодистрофии. Начинается в возрасте 4-8 лет с появления бронзовой окраски кожи, затем присоединяются деменция, спастический тетрапарез, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения, гиперкалиемия. Течение прогрессирующее. Смерть наступает через 6-8 лет. При адекватном лечении и восстановлении электролитного баланса продолжительность жизни увеличивается более чем на 20 лет.

8.Болезни обмена клеточных органелл. Митохондриальные болезни (этиология, патогенез, классификация, клиника, диагностика)

Митохондриальные болезни – гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания. Основной клинической характеристикой митохондриальной патологии является сочетание поражения ЦНС , низкой переносимости