трансплантация / Transplantology_2-2010_web

ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

том XII № 2–2010

Вирусные циррозы в последнее время занимают

Из 52 пациентов, оперированных по поводу ЦП

значимыйобъемвлистахожидания(ЛО) трансплан-

HCV-этиологии + ГЦР, 16 пациентов (30,7%) по-

тации печени в мировых центрах трансплантации.

лучали противовирусную терапию (ПВТ) до ОТП.

В ЛО трансплантации печени в настоящее время

У 3 пациентов (5,7%) на момент ОТП не было реп-

состоит113 пациентов, изних43 (38%) – сцирроза-

ликации HCV. В настоящее время живы 34 пациен-

ми печени (ЦП) вирусной этиологии и 3 (2,7%) – с

та (65,4%). Умерли 18 пациентов (34,6%), только у

гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) на фоне ВЦ.

2 пациентов (3,8%) причиной смерти стал рецидив

Цель работы. Подавление (или снижение

HCV-инфекции. После ОТП нами проводится пол-

<10 · 3 МЕ/мл) репликации вируса гепатита до

нодозная ПВТ: пегасис 180 мкг/нед. + рибавирин

ОТП. Предупреждение инфицирования печеноч-

600–1200 мг/сут – 13 пациентам (38,3%), из них 11

ного трансплантата вирусом гепатита В в интра-

(84,6%) пациентов с 1-м генотипом вируса и 2 па-

и послеоперационном периодах. Снижение ви-

циента (15,3%) с другими генотипами. Из 14 па-

русной нагрузки гепатита С до трансплантации.

циентов без ПВТ у 3 имеются тромбоцитопения, у

Предупреждение развития острого гепатита С в

2 – генерализация ГЦР, и 11 пациентов готовятся к

трансплантате, предупреждение развития в транс-

проведению ПВТ.

плантированной печени фиброза, ведущего к поте-

Результаты. За период с 2000-го по 2010 год

ре трансплантата.

в Московском городском центре трансплантации

Материалы и методы. Для предупрежде-

печени выполнено 146 ОТП (из них 6 реОТП).

ния инфицирования печеночного трансплантата

74 ОТП (50,7%) выполнены по поводу ЦП вирус-

после ОТП по поводу цирроза печени HBVили

ной этиологии: 17 пациентов (23%) оперированы

HBV+HDV-этиологии применяется профилактика

по поводу ЦП HBV+HDV, 3 (4,3%) – по поводу

специфическим иммуноглобулином (HBIg) в соче-

ЦП НBV+ГЦР, 30 (41,8%) – по поводу ЦП HCV,

тании с аналогами нуклеозидов. Схема иммунопро-

21 – по поводу HCV+ГЦР, 2 (2,7%) – по поводу ЦП

филактики общепринята и направлена на элимина-

HCV+HBV+HDV. В настоящее время живы 50 па-

цию HBsAg и поддержание уровня HBs-Ab в крови

циентов (67,6%): ранний п/о период (< 3 мес.) – 6

реципиента не менее 100 МЕ/л. Длительность ле-

(8,1%); отдаленный п/о период (3–76 мес.) – 44

чения составляет не менее 12 мес., общая доза

(59,45%). Ретрансплантация – 5 (6,8%), только в

введенного препарата равна 75 000 МЕ. Введение

1 случае (1,3%) – в связи с прогрессированием

HBIg начинается во время агепатического периода

HCV-инфекции. Умерли 24 пациента (32,4%), в

операции. До трансплантации печени проводится

т. ч. 4 (5,4%) – после ре ОТП. Прогрессирующая

предоперационная терапия аналогами нуклеози-

HCV-инфекция также стала причиной смерти 2 па-

дов с целью прекращения репликации ДНК HBV.

циентов (2,7%). Актуариальная выживаемость у

С 2010 года мы начали работать по новой схеме с

пациентов с ЦП вирусной этиологии составила:

внутримышечным введением HBIg.

1 год – 79,4%; 3 года – 62,4%; 5-летняя выживае-

мость еще не анализировалась ввиду сроков начала

в 3-й группе произошла элиминация HBsAg, у одно-

исследования.

го из которых через 1,5 года после ОТП отмечается

Из 22 пациентов, оперированных по поводу цир-

возврат HBsAg.

роза HBVили HBV+HDV(HCV)-этиологии, 14 че-

Из11 пациентов, получающихПВТс1-мгеноти-

ловек (63,6%) до ОТП получали терапию аналогами

пом HCV, у 4 (36,3%) не получен ответ на терапию;

нуклеозидов, 3 пациента (13,6%) умерли в отдален-

у 1 пациента (9%) получен быстрый вирусологи-

ные сроки после ОТП по причинам, не связанным с

ческий ответ (БВО), у 8 (72,7%) – ранний вирусо-

рецидивом HBV-инфекции. 15 человек (1-я группа)

логический ответ (РВО) и у 2 (18,1%) – стойкий

получили полный курс терапии HBIg в сочетании с

вирусологический ответ (СВО). Четыре пациента

аналогами нуклеозидов (ламивудин или энтекавир).

(36,3%) продолжают получать ПВТ. У 2 пациентов

У3 из15 пациентовбылиспользованотечественный

HCV других генотипов достигнут БВО и РВО, у

HBIg (Антигеп), у 12 больных – Неогепатект (Герма-

одного пациента достигнут СВО, и у одного паци-

ния). Три пациента (2-я группа) получили неполный

ента через 1,5 года после курса ПВТ отмечен воз-

курс HBIg от 4000 до 8000 МЕ в сочетании с лами-

врат репликации, сейчас он получает повторный

вудином. Три пациента (3-я группа) – с очагами ГЦР

курс ПВТ, у него достигнут РВО.

нафонеЦП– HBIg неполучали. Импроводиласьмо-

Выводы. Проведение комбинированной про-

нотерапияпрепаратомЗеффикс. Увсехбольныхпер-

филактики инфицирования пересаженной печени

вой группы отмечено быстрое исчезновение HBsAg,

вирусом гепатита В позволило избежать возврата

отсутствиерепликацииДНКHBV иРНКHDV вкро-

HBV-инфекции у 89,9% реципиентов. Раннее на-

ви(наибольшийсрокнаблюдения– 76 месяцевпосле

чало комбинированной ПВТ у HCV-позитивных

ОТП). Три пациента в 1-й группе умерли от причин,

реципиентов позволило добиться раннего вирусо-

не связанных с возвратом HBV-инфекции. У одного

логического ответа y 63,6% пациентов с 1-м гено-

больногов1-йгруппечерез1,5 годапослезавершен-

типом вируса гепатита С и у 100% пациентов с не

ногогодовогокурсаиммунопрофилактикиHBIg стал

1-м генотипом вируса гепатита С. Анализ данных

определяться HBsAg. У двух пациентов из 2-й груп-

о СВО будет проведен по мере завершения ПВТ у

пыпроизошлаэлиминацияHBsAg. Удвухпациентов

HCV-позитивных реципиентов.

ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

том XII № 2–2010

Цель исследования. Проанализировать клини-

личением количества доноров со смертью мозга и

ческие показатели доноров с констатированной

числом изъятых трансплантатов печени (рис.).

смертью мозга, у которых в период с 2004-го по

Представляет интерес динамика изменения воз-

2009 год включительно были выполнены изъятия

растного состава доноров на протяжении всего пе-

печени для трансплантации.

риода исследования. Доноры печени в возрасте до

Материал и методы исследования. Выполнен

45 лет в разные годы составляли от 85,7% в 2004 г.

анализ клинических и лабораторных показателей

до 55% в 2009 г. от общего числа всех доноров пече-

189 доноров, у которых была выполнена эксплан-

ни. Очевидно, чтопомеренакопленияклинического

тация печени в целях трансплантации. Среди них

опыта у донорской службы и центров транспланта-

было 139 мужчин (74%) и 50 женщин (26%). У всех

ции увеличивалось число доноров печени, находя-

доноров была констатирована смерть мозга в соот-

щихся в возрастных границах 45–55 лет и старше

ветствии с установленным протоколом. Каждый до-

55 лет. Исследование причины смерти доноров на-

нор был обследован на предмет выявления в крови

глядно демонстрирует преобладание церебро-вас-

таких парентеральных инфекций, как ВИЧ, гепати-

кулярной болезни над черепно-мозговой травмой

ты В и С, сифилис, цитомегаловирусная инфекция.

(57 vs 42%). У 136 доноров показатели уровня цито-

Операции мультиорганного изъятия выполнялись в

литических ферментов в крови находились в преде-

условиях экстренных операционных тех медицин-

лахнормы. Остальныедонорыпоуровнюизменений

ских учреждений города Москвы, где была конста-

цитолитических ферментов и о. билирубина распре-

тирована смерть мозга донора. В 187 случаях была

делились следующим образом: у 30 доноров уро-

выполнена стандартная операция мультиорганного

вень цитолитических ферментов в 3 раза превышал

изъятия, в 2 случаях – изолированное изъятие пече-

ни вследствие наличия патологических изменений

сердца и почек, развившихся у доноров на фоне

гипертонической болезни тяжелой степени. Кли-

нические и лабораторные показатели всех доноров

были сопоставлены со стандартными критериями

для селекции донорской печени для транспланта-

ции (UNOS, ELITA 2009) и расширенными крите-

риями для отбора донорской печени (UNOS, ELITA

2009).

Результаты исследования. Исследование коли-

чественной динамики диагностики смерти мозга у

доноров и количества полученных трансплантатов

печени показало стойкий прогрессивный рост, на-

чиная с 2004 г., и прямую зависимость между уве-

Рис. Динамика диагностики смерти мозга у доноров

норму (15,9%), у 18 доноров уровень о. билирубина

Оценив все клинические и лабораторные пока-

в 1,5 раза превышал нормальные показатели (9,5%),

затели доноров печени, мы пришли к выводу, что

у5 доноровнаблюдалось сочетание вышеуказанных

69 доноров (36,5%) могут быть отнесены к доно-

изменений (2,6%).

рам печени со стандартными критериями селекции

Известно, что наряду с комплексным анализом

трансплантата, в то время как остальные 120 до-

всех клинических и лабораторных показателей

норов имели показатели, соответствующие расши-

особое внимание трансплантологи уделяют уров-

ренным критериям селекции донорской печени для

ню натрия крови у доноров. Наше исследование

трансплантации.

показывает, что только у 15% (28 доноров) уро-

Заключение. Использование доноров с расши-

вень натрия не превышал 145 ммоль/л. У 95 до-

ренными критериями в качестве источника получе-

норов (50%) уровень натрия находился в пределах

ния печени для трансплантации позволяет умень-

145–165 ммоль/л и у 66 (35%) данный показатель

шить «дефицит органов» в достаточно короткие

превышал 165 ммоль/л.

сроки. Отдельно взятые возраст донора, повышен-

Обоснованный

интерес представляют данные

ные уровни ферментов цитолиза и общего билиру-

морфологического

исследования трансплантатов

бина, гипернатриемия, высокиедозывазопрессоров

печени. В нашем исследовании морфологическая

и (или) их комбинация не рассматриваются нами

диагностика носила ретроспективный характер.

как абсолютные противопоказания к использова-

У 62 доноров (33%) были обнаружены морфологи-

нию печени в целях трансплантации. В то же время

ческие признаки жировой дистрофии, у 30 доноров

жировуюдистрофиюпечениболее30% всочетании

(16%) были выявлены ишемические повреждения

с высоким показателем MELD у реципиента мы

легкой степени, и у 97 доноров (51%) наблюдались

рассматриваем как серьезный фактор неблагопри-

явления фиброза различной степени.

ятного исхода трансплантации печени.

ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

том XII № 2–2010

В настоящее время наблюдается тенденция к

дистрофия, внутриклеточныйхолестазвнебольших

росту использования для трансплантации печени

группах гепатоцитов, умеренное очаговое расшире-

органов от кадаверных доноров с расширенными

ние пространств Диссе.

критериями. Это увеличивает риск дисфункции

Основной патологией были ишемические пов-

трансплантированной печени (отсроченная функ-

реждения (n = 30, 71,4%) различной степени тя-

ция или первично не функционирующий транс-

жести (легкая – 10, умеренная – 16 и тяжелая – 4).

плантат). Поэтому все большую актуальность при-

В одном наблюдении был субтотальный некроз

обретает выполнение нулевых биопсий кадаверной

паренхимы печени. Как известно, степень ишеми-

донорской печени.

ческого повреждения в нулевых биоптатах зависит

Цель исследования: изучить патологию кадавер-

от многих факторов: возраста и причины смерти

ной донорской печени, используемой для клиниче-

донора, длительности и особенностей агонального

скойаллотрансплантациипациентамвтерминальной

периода, качества реанимационных мероприятий

стадии хронической печеночной недостаточности.

(гипотермии, дозировки катехоламинов, коррекции

Материал и методы исследования. Прове-

электролитных нарушений и др.), длительности

дено исследование 42 нулевых биоптатов печени

первичной тепловой ишемии и скорости отмывки

кадаверных доноров со смертью головного мозга.

Таблица

Использовали гистологические

методы окраски

Патогистологические изменения в нулевых

гематоксилином и эозином, по Массону, PAS-реак-

цию, а также иммунопероксидазный метод с моно-

биоптатах кадаверной донорской печени

(n = 42)

клональными антителами для выявления: HBAg,

HCAg, макрофагов и клеток Купфера. Гистологи-

Патогистологические изменения

Количество

ческую активность гепатита определяли по индексу

наблюдений

«Норма»

8 (19,0%)

R.G. Knodell (1981) в модификация K. Ishak (1995),

Ишемические повреждения

15 (35,7%)

степень фиброза – по METAVIR (1996).

без стеатоза

Результаты

исследования.

Гистологическое

Ишемические повреждения

15 (35,7%)

исследование биоптатов показало, что относитель-

со стеатозом

ная норма в печени кадаверных доноров со смер-

Субтотальный некроз

1 (2,4%)

тью головного мозга имеет место в относитель-

Склероз портальных треугольников

1 (2,4%)

но небольшом количестве наблюдений, только в

(F = 1)

19% биоптатов (табл.). Незначительные патологи-

Хронический персистирующий

2 (4,8%)

ческие изменения были выявлены и в биоптатах с

гепатит

относительной

нормой: очаговая незначительная

Всего

42 (100%)

охлажденным консервирующим раствором донор-

иммуногистохимическом исследовании этих биоп-

ской печени.

татов антигены HBV и HCV обнаружены не были.

В половине наблюдений ишемические повреж-

Однако в печеночных дольках была выявлена оча-

дения сочетались с жировым гепатозом, который

говая активация клеток Купфера, а в портальных

был также различной степени тяжести: легкая

треугольниках, которые были умеренно склерози-

степень (до 30%) – 8, средняя степень (более 30 и

рованы и с лимфоидноклеточной инфильтрацией,

до 50%) – 5, тяжелая степень (более 50%) – 2 био-

отмечено скопление макрофагов.

птата. Жировая дистрофия гепатоцитов является

Заключение. Результатыисследованияпоказали,

отражением токсического повреждения печени.

что в нулевых биоптатах печени кадаверных доно-

Неизвестно, но можно предположить, что в боль-

ровсмозговойсмертью основным видомпатологии

шинстве наблюдений жировой гепатоз печени ка-

является ишемическое повреждение, которое в по-

даверных доноров был связан с алкогольной ин-

ловине наблюдений сочетается с различными сте-

токсикацией.

пенями жировой дистрофии гепатоцитов. Поэтому

В двух биоптатах была гистологическая карти-

биопсии кадаверной донорской печени целесооб-

на хронического персистирующего гепатита. При

разно выполнять по протоколу.

ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

том XII № 2–2010

ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

том XII № 2–2010

Родственная трансплантация фрагмента печени

значение указанных биологических маркеров при

является эффективным способом лечения детей с

пересадке печени изучено недостаточно.

врожденными заболеваниями печени и желчевы-

Цель работы. Охарактеризовать уровни био-

водящих путей. В настоящее время накоплен зна-

маркеров в плазме крови до и после родственной

чительный опыт подобных операций. Дальнейшее

трансплантации фрагмента печени детям с врож-

развитие этого направления трансплантологии

денными заболеваниями печени и желчевыводящих

ставит задачу прогнозирования и наблюдения за

путей и оценить возможность их использования для

течением послеоперационного периода с использо-

прогнозирования и наблюдения за течением после-

ванием, по возможности, неинвазивных и информа-

операционного периода.

тивных методов. К числу таких тестов относят не-

Пациенты и методы. Обследовано 38 реципи-

оптерин – маркер активации макрофагов, который

ентов фрагмента печени в возрасте от 6 до 28 меся-

активно используется в трансплантологии для про-

цев (17 ± 11) с врожденными заболеваниями печени

гнозированияимониторингаострогоихроническо-

и желчевыводящих путей, в том числе с атрезией

го отторжения, а также инфекционных осложнений

желчевыводящих путей – 23, болезнью Байлера – 7,

после трансплантации сердца и почек. CD30 – по-

синдромом Эль-Аладжиля – 3 и синдромом Каро-

верхностный трансмембранный гликопротеин, от-

ли – 5 детей. Обследованы также 20 доноров фраг-

носящийся к суперсемейству рецепторов фактора

мента печени в возрасте от 18 до 56 лет (37 ± 19).

некроза опухоли (TNF-R), уровень растворимой

Концентрацию неоптерина и sCD30 в плазме

формы которого в плазме крови отражает актива-

крови определяли методом иммуноферментного

цию Th-клеток и используется при мониторинге от-

анализа с использованием наборов реагентов Neop-

торжения почки. Существенную роль в патогенезе

terin ELISA фирмы IBL, Германия, и Human sCD30

многих заболеваний и осложнений, в том числе у

ELISA фирмы Bender MedSystems, Австрия. Уро-

реципиентов трансплантированных органов, игра-

вень церулоплазмина измеряли методом иммуно-

ет развитие оксидативного стресса. В поддержании

турбидиметрии с применением набора реактивов

оксидативногоравновесияпринимаетучастиецеру-

(Aptec diagnostics nv, Бельгия).

лоплазмин, который может проявлять как про-, так

Результаты исследования. Средние уровни

и антиоксидантную активность. Церулоплазмин –

неоптерина (17,3 ± 6,0 нмоль/л) и sCD30 (78,3 ±

медьсодержащий острофазный белок плазмы кро-

26,3 нг/мл) в плазме крови детей с врожденными за-

ви, синтезируется преимущественно гепатоцитами

болеваниямипечениижелчевыводящихпутейбыли

и эпителиоцитами легких и играет важную роль не

значительновыше, чемудоноров(5,5 ± 1,4 нмоль/л,

только в обмене железа и меди, но также в поддер-

р< 0,01 и31,1 ± 11,7 нг/мл, р< 0,01 соответственно),

жании оксидативного равновесия. Клиническое

и выше возрастных референтных значений.