Эндокринология учебник Лавин
.pdfинсулинорезистентностью и сопутствующей гиперинсулинемией: инсулин стимулирует пролиферацию клеток кожи, действуя через рецепторы ИФР.
Литература
1.Balsan S, et al. Rickets and alopecia with resistance to 1,25dihydroxy vitamin D: Two different clinical courses with two different cellular defects. J Clin Endocrinol Metab 57:803, 1983.
2.Bauer MF, et al. Pigmented pretibial patches: A cutaneous manifestation of diabetes mellitus. Arch Dermatol 93:282,
1966.
3.Binnick AN, et al. Glucagonoma syndrome: Report of two cases and literature review. Arch Dermatol 113:749, 1977.
4.Braverman IM. Skin Signs of Systemic Disease (2nd ed). Philadelphia: Saunders, 1981.
5.Brown J, Winkelmann RK. acanthosis nigricans: A study of 90 cases. Medicine 47:33, 1968.
6.Demis DJ, et al. Clinical Dermatology (10th ed). Philadelphia: Harper & Row, 1983.
7.Hatch R, et al. Hirsutism: Implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 140:815, 1981.
8.Kahn CR, et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. N Engl J Med 294:739, 1974.
9.Khairi MRA, et al. Mucosal neuroma, pheochromocytoma, and medullary thyroid carcinoma: Multiple endocrine neoplasia type 3. Medicine 54:89, 1975.
10.Lucky AW. Congenital Hypothyroidism. In J Demis, R Dobson, J McGuire (eds), Clinical Dermatology. Philadelphia: Harper & Row, 1982. Units 12—32.
11.Lucky AW. Thyroid Acropachy. In J Demis, R Dobson, J McGuire (eds), Clinical Dermatology. Philadelphia: Harper
&Row, 1982. Units 12—30.
12.Lucky AW, Masters R. Cutaneous Mucinoses. In J Demis, R Dobson, J McGuire (eds), Clinical Dermatology. Philadelphia: Harper & Row, 1982. Units 12—31.
13.Muller S, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: A clinical and pathological investigation of 171 cases. Arch Dermatol 93:272, 1966.
***********************************
361
Глава 49. Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Д. Айзенбарт
I. Общие сведения
А. Определение. Это заболевания, характеризующиеся аутоиммунным поражением нескольких эндокринных желез и других органов.
Б. Этиология
1.Все аутоиммунные полигландулярные синдромы генетически детерминированы. Об этом в первую очередь свидетельствует семейный характер этих заболеваний. Например, аутоиммунный полигландулярный синдром типа I поражает большинство братьев и сестер в одном поколении, а типа II — несколько поколений одной семьи.
2.Выявлены гены, определяющие предрасположенность к отдельным компонентам аутоиммунного полигландулярного синдрома. К ним относятся прежде всего гены HLA. Например, у больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II часто выявляются аллели HLADR3, DR5 и B8, характерные для аутоиммунных поражений щитовидной железы, а также аллели HLADR4 и HLADQB1*0302, характерные для поражения бетаклеток.
3.Предполагают, что существуют гены, мутации которых лежат в основе развития аутоиммунного полигландулярного синдрома в целом. Такие гены могут локализоваться как в области HLA, так и в других областях генома. Показано, что при аутоиммунном полигландулярном синдроме типа II часто встречаются аллели HLADR3 и HLADQB1*0201, причем частоты этих аллелей не зависят от того, какие заболевания входят в состав синдрома. Недавно на 21й хромосоме был найден ген AIRE, регулирующий аутоиммунитет (21q22.3). Мутации этого гена обнаружены у многих больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I.
4.Пока не выяснено, почему разные аутоиммунные полигландулярные синдромы включают разные составляющие.
В. Патогенез. Генетические дефекты обусловливают не сами аутоиммунные полигландулярные синдромы или их компоненты, а предрасположенность к ним. Для проявления этих дефектов требуется воздействие негенетических пусковых факторов. В большинстве случаев многообразные нарушения проявляются не одновременно, а последовательно; иногда с интервалом в несколько лет. Например, первым симптомом аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I обычно бывает генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), а надпочечниковая недостаточность проявляется позже.
Г. Прогнозирование и профилактика
1.Если в семье имеются случаи аутоиммунного полигландулярного синдрома, можно рассчитать риск у родственников больных.
2.Обнаружив у больного одно из заболеваний — компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома, следует заподозрить наличие других скрытых заболеваний.
3.Выявляя генетические и иммунологические маркеры предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям — компонентам аутоиммунного полигландулярного синдрома, можно обнаруживать эти заболевания на доклинической стадии и проводить их профилактику.
II. Классификация (в порядке убывания распространенности)
А. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II (синдром Шмидта). В 1926 г. M. B. Schmidt описал двух больных с хроническим тиреоидитом и первичной надпочечниковой недостаточностью (болезнью Аддисона). В дальнейшем были обнаружены другие компоненты синдрома. В настоящее время принято различать следующие компоненты аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II:
1.Обязательные а. Первичная надпочечниковая недостаточность (у всех больных).
б. Поражения щитовидной железы (у всех больных)
1) Хронический лимфоцитарный тиреоидит (у 95—97% больных). 2) Диффузный токсический зоб (у 3—5% больных).
2.Частые а. Инсулинозависимый сахарный диабет (у 40—50% больных).
б. Первичный гипогонадизм (у 20—30% больных). в. Миастения (у 20—30% больных).
г. Витилиго (у 15—25% больных).
3.Другие а. Целиакия.
б. Аутоиммунный гастрит. в. Алопеция.
г. Синдром мышечной скованности (см. гл. 49, п. II.Ж). д. Серозиты.
е. Тимома.
Клиническим проявлением хронического лимфоцитарного тиреоидита обычно бывает гипотиреоз. На ранних стадиях заболевания гипотиреоз может быть скрытым. Диффузный токсический зоб проявляется тиреотоксикозом. У 50—70% больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II выявляются антитиреоидные аутоантитела, у 10—20% — аутоантитела к островковым клеткам, у 8—15% — аутоантитела к различным антигенам коры надпочечников. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II обычно поражает людей в возрасте 20—40 лет.
362
Генетическим маркером предрасположенности к аутоиммунному полигландулярному синдрому типа II является гаплотип HLADR3, HLADQB1*0201.
Риск развития отдельных компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II (в первую очередь — аутоиммунных поражений щитовидной железы) повышен при других синдромах, связанных с HLAB8 и HLADR3, таких, как синдром Шегрена, изолированный дефицит IgA, дерматомиозит, хронический активный гепатит, герпетиформный дерматит.
Б. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа I
1.Основные компоненты синдрома: хронический генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность. Диагноз устанавливают при наличии любых двух заболеваний.
2.Другие компоненты: первичный гипотиреоз, хронический активный гепатит, синдром нарушенного всасывания, первичный гипогонадизм (первичная надпочечниковая недостаточность), витилиго, аутоиммунный гастрит, алопеция.
3.В отличие от типа II, аутоиммунный полигландулярный синдром типа I обычно возникает уже в грудном возрасте. Первым проявлением его чаще всего бывает кандидоз.
4.Аллели HLA не детерминируют предрасположенность к аутоиммунному полигландулярному синдрому типа I.
Унекоторых больных имеются мутации гена AIRE на 21й хромосоме (см. гл. 49, п. I.Б.3).
В. Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б. Этот синдром характеризуется выраженной инсулинорезистентностью либо приступами тяжелой гипогликемии. У всех больных в сыворотке присутствуют аутоантитела к рецепторам инсулина. По этому признаку синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б отличают от синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, обусловленного внутриклеточными нарушениями передачи сигнала инсулина. При синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б сродство рецепторов на моноцитах к инсулину сильно снижено. Примерно у трети больных отмечаются и другие аутоиммунные расстройства. Проявления acanthosis nigricans: кожа гиперпигментирована, бархатистая на ощупь. Эти изменения сильнее всего выражены в подмышечных впадинах или кожных складках. Тяжелая гипогликемия обусловлена, вероятно, инсулиноподобным действием аутоантител к рецепторам инсулина.
Г. Синдром POEMS (аббревиатура английских слов: Polyneuropathy — полинейропатия, Organomegaly — спланхномегалия, polyEndocrinopathy — полиэндокринопатия, Myeloma proteins — моноклональная гаммапатия, Skin lesions — поражения кожи). Компоненты синдрома:
1.Тяжелая прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия.
2.Эндокринные нарушения.
а. Первичный гипогонадизм (у 70% больных).
б. Аменорея у женщин, импотенция и гинекомастия у мужчин. в. Гиперпролактинемия.
г. Инсулинонезависимый сахарный диабет (у 50% больных).
3.Миеломная болезнь. Скопления плазматических клеток вызывают склеротические поражения костей. Кроме того, плазматические клетки образуют моноклональные IgG и IgA. После лучевой терапии костных поражений часто наступает временная ремиссия других проявлений синдрома, в том числе инсулинонезависимого сахарного диабета.
4.Поражения кожи: гиперпигментация, утолщение дермы, гирсутизм, потливость.
Д. Тимомы. Многие аутоиммунные заболевания, в том числе миастения, апластическая анемия, диффузный токсический зоб, инсулинозависимый сахарный диабет и первичная надпочечниковая недостаточность нередко сопровождаются тимомами.
Е. Синдромы, обусловленные аутоантителами к ионам и гормонам
1.Эти редкие синдромы обычно не имеют клинических проявлений и характеризуются прежде всего нарушением лабораторных показателей (концентраций ионов). Попытки нормализовать эти показатели могут неожиданно
привести к тяжелым последствиям. Например, у многих больных миеломной болезнью появляются аутоантитела к Ca2+, прочно связывающие эти ионы. У таких больных уровень общего кальция значительно повышен, а уровень свободного кальция остается нормальным. Лечение, направленное на снижение уровня общего кальция, может привести к тетании.
2.Вероятно, существуют аутоантитела и к другим ионам.
3.Аутоантитела к тиреоидным гормонам повышают уровни общего T4 и общего T3 и затрудняют оценку функции щитовидной железы. С другой стороны, связывание T4 и T3 с аутоантителами может снижать их активность и приводить к гипотиреозу.
4.У некоторых больных с аутоиммунными эндокринными заболеваниями появляются поликлональные аутоантитела к эндогенному инсулину. При миеломной болезни образуются моноклональные аутоантитела к инсулину. Диссоциация комплексов инсулин—аутоантитело через несколько часов после приема пищи может вызвать приступ гипогликемии. Большинство таких случаев описано в Японии, что косвенно свидетельствует о генетической детерминированности этого синдрома.
Ж. Синдром мышечной скованности (stiffman syndrome). Описано около 200 больных с этим неврологическим синдромом. Он характеризуется прогрессирующей ригидностью скелетных мышц и болезненными мышечными спазмами, иногда — опистотонусом. Другие компоненты синдрома — инсулинозависимый сахарный диабет (у 25— 30% больных), эпилепсия (у 10—15%). Важнейшая черта синдрома мышечной скованности — наличие в сыворотке у большинства больных аутоантител к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000, характерных для инсулинозависимого сахарного диабета (см. гл. 43, п. II.Г).
III. Обследование
363
А. При подозрении на аутоиммунный полигландулярный синдром типа II руководствуются следующими правилами:
1.Соотношение частот отдельных компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II в семьях с этим синдромом такое же, как среди населения, но риск каждого компонента в 10—100 раз выше.
2.Если у родственника больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II выявлено изолированное аутоиммунное эндокринное заболевание (например, первичная надпочечниковая недостаточность), следует искать другие, скрытые компоненты синдрома. Если в местности, где проживает больной, повышена распространенность инсулинозависимого сахарного диабета, надо исключить его и у больного.
3.Скрытые эндокринные заболевания имеются у 1 из 6 родственников больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II. Наиболее вероятен гипотиреоз. Поэтому у больных и их родственников нужно оценивать функцию щитовидной железы каждые 5 лет (а при наличии жалоб и симптомов даже чаще).
4.Чтобы выявить больных и родственников с наибольшим риском заболевания, можно типировать аллели HLA и определять органоспецифические аутоантитела, но самым дешевым способом обследования пока остается внимательное изучение анамнеза и физикальное исследование, направленное на выявление признаков заболеваний, входящих в состав синдрома.
5.Мы разработали простую памятку для родственников больных. Она помогает своевременно выявлять скрытые заболевания (см. табл. 49.1).
6.Чтобы оценить риск инсулинозависимого сахарного диабета, обычно определяют аутоантитела к островковым клеткам. Эти аутоантитела появляются в сыворотке задолго до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета (см. гл. 43, п. II.Г.1). Надо учитывать, что аутоантитела к островковым клеткам у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II отличаются от аналогичных аутоантител у больных инсулинозависимым сахарным диабетом без сопутствующих аутоиммунных заболеваний.
а. У родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом без сопутствующих аутоиммунных заболеваний обычно выявляются нерестриктированные аутоантитела, т. е. аутоантитела, реагирующие со многими антигенами островковых клеток. Кроме того, нерестриктированные аутоантитела невидоспецифичны, т. е.
распознают антигены островковых клеток человека и животных разных видов.
б. У родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II чаще имеются рестриктированные аутоантитела, реагирующие с отдельными антигенами островковых клеток. Рестриктированные аутоантитела видоспецифичны (см. рис. 49.1).
в. Предполагают, что аутоантитела к островковым клеткам у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II представлены главным образом аутоантителами к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000.
г. Наличие аутоантител к глутаматдекарбоксилазе у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II далеко не всегда свидетельствует об аутоиммунной реакции против бетаклеток. Появление таких аутоантител может быть обусловлено, например, аутоиммунной реакцией против ГАМКергических нейронов, содержащих большие количества глутаматдекарбоксилазы (как при синдроме мышечной скованности). Нередко выявление аутоантител к глутаматдекарбоксилазе у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II приводит к неправильному диагнозу скрытого инсулинозависимого сахарного диабета.
7.Диагноз скрытого инсулинозависимого сахарного диабета (доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета) у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II не вызывает сомнений, если обнаружено несколько типов аутоантител к антигенам бетаклеток и нарушена секреция инсулина при в/в тесте на толерантность к глюкозе (см. гл. 43, п. II.Д). Напомним, что нарушения секреторной реакции бетаклеток на в/в введение глюкозы проявляются гораздо раньше, чем нарушения секреторной реакции на прием глюкозы внутрь.
Б. Первым проявлением аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I часто бывает генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых). Кандидоз отмечается почти у всех больных моложе 20 лет. Кандидоз, впервые появляющийся у взрослых больных, нередко бывает обусловлен тимомой или иммунодефицитом (например, СПИДом). У ближайших родственников больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I риск заболеваний, входящих в состав синдрома, весьма высок. Поэтому необходимы регулярные обследования для выявления гипокальциемии, дефицита кортизола и изменений активности печеночных ферментов.
В. Аутоантитела к рецепторам инсулина могут вызывать выраженную гиперинсулинемию, инсулинорезистентность либо приступы гипогликемии натощак. Аутоантитела к рецепторам инсулина определяют в специализированных лабораториях.
Г. Рентгенография позволяет выявить склеротические поражения костей у больных с синдромом POEMS и назначить лучевую терапию.
Д. Больным с апластической анемией или миастенией и сопутствующим аутоиммунным эндокринным заболеванием показана КТ грудной клетки для выявления тимомы. Тимэктомия позволяет добиться временной ремиссии заболевания.
Е. Если при обследовании оказалось, что общее содержание какихлибо гормонов или ионов значительно превышает норму, но клинические проявления избытка этих веществ отсутствуют, следует заподозрить наличие соответствующих аутоантител. Чтобы установить диагноз, определяют уровни свободных гормонов или ионов и направляют пробы сыворотки в специализированные лаборатории для выявления аутоантител. Отличить аутоантитела
кэндогенному инсулину от антител, образующихся в ответ на экзогенный инсулин, очень трудно; для этого требуются сложные методики.
364
IV. Лечение
А. Чтобы предупредить гипоадреналовый криз у больных с нелеченной первичной надпочечниковой недостаточностью и гипотиреозом, стероиды назначают до начала заместительной терапии левотироксином.
Считается, что левотироксин ускоряет метаболизм остаточного кортизола и тем самым усугубляет надпочечниковую недостаточность. Главная задача ведения больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I и II и их родственников — выявление доклинических стадий гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности и аутоиммунного гастрита.
Б. Течение заболеваний, обусловленных аутоантителами к рецепторам инсулина, непредсказуемо. У одних больных наблюдаются ремиссии, у других возникают приступы тяжелой гипогликемии, третьим не помогает даже в/в инфузия больших доз инсулина. В некоторых случаях неплохие результаты дает плазмаферез. Другие методы иммунотерапии разработаны недостаточно.
В. Лечение при синдроме POEMS должно быть направлено в первую очередь на устранение плазмоцитомы. Лучевая терапия позволяет добиться регрессии опухоли и обеспечить длительную ремиссию. Инсулинонезависимый сахарный диабет поддается лечению малыми дозами инсулина (п/к инъекции).
Г. Удаление тимомы, проведенное опытным хирургом, обеспечивает, по крайней мере, временную ремиссию у больных с тяжелыми нарушениями аутоиммунитета.
Д. При синдромах, обусловленных аутоантителами к гормонам или ионам, необходимость в заместительной терапии часто отсутствует, поскольку концентрации свободных гормонов или ионов остаются нормальными.
Е. В настоящее время проводятся программы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета (см. гл. 43, п. II). Первичная профилактика включает мероприятия, проводимые в доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета. По нашему мнению, самый простой способ первичной профилактики — это прием малых доз инсулина внутрь либо введение малых доз инсулина п/к. В экспериментах на животных с генетически детерминированным сахарным диабетом показано, что такое лечение предотвращает аутоиммунный инсулит. Важнейшие этапы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета — это выявление лиц в доклиническом периоде болезни и прогнозирование ее развития путем определения аутоантител к различным антигенам островковых клеток. При прогнозировании инсулинозависимого сахарного диабета у больных с аутоиммунными полигландулярными синдромами и их родственников необходимо учитывать особенности аутоантител при этих синдромах.
Литература
1.Ahonen P, et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathycandidiasisectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322:1830, 1990.
2.Annesley TM, et al. Artifactual hypercalcemia in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 57:572, 1982.
3.Bardwick PA, et al. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly endocrinopathy, M protein and skin changes: The POEMS syndrome. Medicine 59:311, 1980.
4.Combs RM. Malignant thymoma, hypothyroidism and immune disorder. South Med J 61:337, 1968.
5.Eisenbarth GS, Jackson R. The immunoendocrinopathy syndromes. In D Foster, P Wilson (eds), Williams Textbook of Endocrinology (8th ed). Philadelphia: Saunders, 1991.
6.Genovese S, et al. Distinct cytoplasmic islet cell antibodies with different risks for type I (insulindependent) diabetes mellitus. Diabetologia 35:385, 1992.
7.Gianani R, et al. Prognostically significant heterogeneity of cytoplasmic islet cell antibodies in relatives of patients with type I diabetes. Diabetes 41:347, 1992.
8.Goldman J, et al. Characterization of circulating insulin and proinsulinbinding antibodies in autoimmune hypoglycemia. J Clin Invest 63:1050, 1979.
9.Kahn CR, Harrison LC. Insulin receptor autoantibodies. In PJ Randle, DF Steiner, WJ Whelan (eds), Carbohydrate Metabolism and Its Disorders (vol III). London: Academic, 1981. Pp. 279.
10.Keller RJ, et al. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type I diabetes. Lancet 341:927, 1993.
11.Moroz LA, et al. Thyroid disease with monoclonal (immunoglobulin G) antibody to triiodothyronine and thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 56:1009, 1983.
12.Nagamine K, et al. Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet, 174:393, 1997.
13.Neufeld N, et al. Two types of autoimmune Addison's disease associated with difference polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 60:355, 1981.
14.Pugliese A, et al. Genetics of susceptibility and resistance to insulindependent diabetes in stiffman syndrome. Lancet 344:1027, 1994.
***********************************
365
Глава 50. Лечение гормональнозависимых опухолей
Э. Скали, А. КомаруСкали
Рак предстательной железы
I. Общие сведения. Рак предстательной железы — самое распространенное злокачественное новообразование у мужчин. В США ежегодно регистрируют 122 000 новых случаев; каждый год умирает 32 000 больных. Среди причин смерти от онкологических заболеваний у мужчин старше 55 лет рак предстательной железы занимает второе место (на первом месте — рак легкого). Примерно в 70% случаев рак предстательной железы является андрогензависимым.
II. Клиническая классификация. Ранее применяли классификацию Whitmore—Jewett. Сегодня чаще пользуются международной классификацией злокачественных новообразований (системой TNM). Обе классификации приведены в см. табл. 50.1. В последнее время, благодаря обнаружению серологических и метаболических маркеров рака предстательной железы, появилась возможность более точно определять стадии развития опухоли.
III. Обследование
А. Пальцевое ректальное исследование — самый простой и дешевый метод раннего выявления рака предстательной железы. Чувствительность этого метода — 80%, специфичность — 50%. При раке предстательной железы пальпируется плотное образование с неровной поверхностью; при аденоме предстательная железа увеличена, гладкая; при хроническом простатите болезненная, дряблая, имеет неоднородную консистенцию. Пальцевое ректальное исследование позволяет обнаружить рак предстательной железы на более поздних стадиях, чем T1c. Поэтому у 80% больных с пальпируемой опухолью имеются метастазы.
Б. Биохимические маркеры рака предстательной железы
1.Специфический простатический антиген обнаруживается в сыворотке у 95% больных раком предстательной железы. Он появляется в сыворотке задолго до клинических проявлений опухоли (на стадиях T1b—T1c). Специфический простатический антиген может выявляться и при аденоме предстательной железы, и даже при обострении простатита, однако в этих случаях его титр гораздо ниже, чем при раке. Таким образом, высокий титр специфического простатического антигена позволяет диагностировать первичный рак предстательной железы. При низких титрах показана аспирационная биопсия предстательной железы. Титр возрастает пропорционально росту опухоли и резко увеличивается при метастазировании.
2.Кислая фосфатаза — менее чувствительный маркер. Выявление этого маркера не позволяет диагностировать рак предстательной железы. Уровень кислой фосфатазы увеличивается при распространении опухоли за пределы капсулы железы и при метастазировании. Кислая фосфатаза может появляться в сыворотке и при аденоме предстательной железы.
3.Для оценки результатов лечения и для выявления рецидивов измеряют уровень специфического простатического антигена.
В. Ректальное УЗИ в сочетании с определением специфического простатического антигена — более чувствительный метод, чем пальцевое ректальное исследование.
Г. Аспирационная биопсия предстательной железы показана в следующих случаях:
1.При пальцевом ректальном исследовании обнаружена опухоль.
2.В сыворотке обнаружен специфический простатический антиген.
3.Обнаружено новообразование предстательной железы при УЗИ.
4.Острая задержка мочи.
Д. КТ и МРТ могут быть использованы для выявления метастазов в тазовых лимфоузлах. Для оценки размеров и распространенности первичной опухоли лучше использовать пальцевое ректальное исследование в сочетании с УЗИ.
Е. Тазовая лимфаденэктомия. Самый надежный способ обнаружения метастазов — иссечение лимфоузлов таза. Таким путем можно точно определить стадию заболевания.
Ж. Сцинтиграфия костей с 99mTc или 68Gl — чувствительный метод выявления отдаленных метастазов. Однако этот метод неспецифичен и должен сочетаться с рентгенографией.
IV. Лечение
А. Хирургическое лечение. На стадиях T1b—T2c рекомендуется радикальная простатэктомия по P. C. Walsh. После этой операции потенция сохраняется у 50—80% больных.
Б. Лучевая терапия — альтернативный способ лечения на стадиях T1b—T2c. Ее применяют и для лечения первичной опухоли на стадиях T3a—T3c.
В. Двусторонняя орхиэктомия применяется на стадиях T3—M1 с целью полной блокады андрогенов.
Г. Гормональная терапия
1.Основной принцип гормональной терапии на стадиях T3—M1 — торможение или полная блокада секреции андрогенов, от которых зависит рост опухоли. Способы гормональной терапии:
а. Эстрогены (например, диэтилстильбэстрол внутрь, 1—3 мг/сут). б. Антиандрогены (ципротерона ацетат, нилутамид, флутамид). в. Прогестагены (мегестрола ацетат).
г. Аналоги гонадолиберина.
Торможение или прекращение секреции андрогенов в яичках дает очень хорошие результаты, особенно на ранних этапах лечения. Однако хирургическая кастрация связана с тяжелыми переживаниями, а эстрогены оказывают сильное токсическое действие на печень, молочные железы и сердечнососудистую систему. Клинические исследования показали, что среди больных, получавших по 5 мг/сут диэтилстильбэстрола, значительно повысилась смертность от сердечнососудистых заболеваний.
2.Аналоги гонадолиберина
366
а. Механизм действия. В норме гонадолиберин секретируется в гипоталамусе не непрерывно, а импульсно. Импульсное воздействие гонадолиберина активирует гонадотропные клетки аденогипофиза и стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ и ФСГ. Аналоги гонадолиберина влияют на гонадотропные клетки так же, как природный гормон, но активность их в 50—100 раз выше, а действие более продолжительное. При длительном применении аналоги гонадолиберина угнетают гонадотропные клетки аденогипофиза и клетки Лейдига. Кроме того, аналоги гонадолиберина нетоксичны.
б. Препараты |
|
|
|
|
1) |
Трипторелин. |
Структура: |
(пиро)ГлуГисТрпСерТирDТрпЛейАргПроГлиNH2 |
(DТрп6 |
гонадолиберин).
2)Бусерелин. Структура: (пиро)ГлуГисТрпСерТирDСер(But)ЛейАргПроэтиламид.
3)Лейпрорелина ацетат. Структура: DЛей6ДезГлу10гонадолиберинэтиламид.
4)Гозерелин. Структура: (пиро)ГлуГисТрпСерТирСер(But)ЛейАргПроАзоГлиNH2.
в. Схемы лечения. Первоначально эти препараты вводили п/к или в/м в дозах от 100 мкг/сут до 20 мг/сут или интраназально 2—3 раза в сутки. Позднее разработали препараты пролонгированного действия. Лечение пролонгированными препаратами дает лучшие результаты и удобнее для больного, чем ежедневные инъекции. Существуют две лекарственные формы пролонгированных препаратов:
1)Микрокапсулы из полимеров, распадающихся в организме, таких, как поли(D,Lлактидкогликолид). Суспензию, содержащую такие микрокапсулы, вводят в/м 1 раз в месяц.
2)Макрокапсулы, которые имплантируют п/к путем инъекции.
г. Побочные эффекты длительного лечения аналогами гонадолиберина обусловлены дефицитом андрогенов и включают импотенцию, утрату полового влечения и приливы. Имеются единичные сообщения о временном обострении заболевания в первую неделю после начала лечения. Ни разу не были отмечены гинекомастия или тромбоэмболия. Больные прекрасно переносят аналоги гонадолиберина. Если им предоставляют выбор между орхиэктомией и назначением аналогов гонадолиберина, более 70% предпочитают медикаментозное лечение.
Д. Химиотерапия. Для паллиативного лечения метастазирующего рака предстательной железы при безуспешности гормональной терапии, а также при опухолях, резистентных к гормонам, применяют циклофосфамид в комбинации с доксорубицином и цисплатином.
Е. Другие способы лечения. Иногда применяют аналоги гонадолиберина в комбинации с антиандрогенами нилутамидом или флутамидом. Такое лечение полностью блокирует секрецию андрогенов, однако не доказано, что оно более эффективно, чем лечение только аналогами гонадолиберина. Тем не менее в первые 2—3 нед лечения аналогами гонадолиберина рекомендуется добавлять антиандрогены, чтобы предотвратить бурное метастазирование. Предполагают, что вспышка метастазирования в начале лечения аналогами гонадолиберина обусловлена временным повышением уровня тестостерона.
Ж. Оценка эффективности лечения аналогами гонадолиберина. Критерии оценки субъективных и объективных улучшений были разработаны на основании результатов Национальной американской программы по раку предстательной железы.
1.Субъективные улучшения: ослабление или исчезновение боли в костях через 4—8 нед после начала лечения, повышение трудоспособности, улучшение аппетита, прибавка в весе.
2.Объективные улучшения:
а. Восстановление проходимости мочевых путей и снижение остаточного объема мочи. б. Уменьшение предстательной железы по данным УЗИ или КТ.
в. Уменьшение числа и степени поражений костей по данным сцинтиграфии; снижение уровня или исчезновение специфического простатического антигена и кислой фосфатазы.
3. Гормональные реакции а. Уровень тестостерона в первые дни после начала лечения обычно повышается, а через неделю начинает
снижаться. На 3й неделе уровень тестостерона резко падает, а через 4—6 нед становится таким же, как у больных после орхиэктомии.
б. При длительном лечении аналогами гонадолиберина существенно снижаются также уровни ЛГ и ФСГ.
З. Данные Национальной американской программы по раку предстательной железы показывают, что лечение этой опухоли на стадиях T3—M1 аналогами гонадолиберина вызывает объективное улучшение или даже полную ремиссию. Вместе с тем известно, что все способы паллиативного лечения, направленного на блокаду андрогенов (орхиэктомия, эстрогены, антиандрогены, прогестагены, аналоги гонадолиберина), в большинстве случаев позволяют добиться лишь временной ремиссии. Рецидив обычно наступает через 1,5—3 года. В поисках средств, замедляющих или предупреждающих рецидивы, ведутся интенсивные экспериментальные исследования. В частности, испытывают комбинации аналогов гонадолиберина с аналогами соматостатина и синтетические пептиды — антагонисты
гонадолиберина.
Рак молочной железы
V. Общие сведения. Примерно 30% злокачественных новообразований молочной железы у женщин эстрогензависимы. Эффективность гормональной терапии зависит от количества рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевых клетках: чем больше рецепторов, тем успешнее лечение. Эксперименты на грызунах показали, что аналоги и антагонисты гонадолиберина угнетают секрецию ЛГ, ФСГ и эстрогенов и могут применяться для лечения эстрогензависимого рака молочной железы.
VI. Клинические исследования
367
А. В 1979 г. были начаты первые клинические испытания аналогов гонадолиберина. В испытаниях участвовали больные в пре и постменопаузе с раком молочной железы на стадиях T2N1M0—T3N0M0. Использовали трипторелин, бусерелин, лейпрорелина ацетат и гозерелин. Все аналоги вызывали объективное улучшение у большинства больных в пременопаузе с рецепторположительными опухолями и у некоторых больных в постменопаузе. В последнем случае механизмы терапевтического эффекта аналогов гонадолиберина не совсем ясны. Вероятно, они могут действовать непосредственно на опухолевые клетки. Показано, что аналоги гонадолиберина тормозят рост клеток рака молочной железы in vitro и что на культивируемых клетках и на клетках первичных опухолей присутствуют рецепторы гонадолиберина. Тем не менее аналоги гонадолиберина рекомендуется назначать прежде всего больным в пременопаузе. У таких больных можно добиться подавления секреции яичниковых эстрогенов.
Б. Лучшие результаты дает применение пролонгированных форм трипторелина, лейпрорелина ацетата, бусерелина и гозерелина (см. гл. 50, п. IV.Г.2.в). Пролонгированные препараты вводят в/м или п/к 1 раз в месяц. Они обеспечивают более выраженное снижение уровня гонадотропных гормонов и эстрогенов, чем обычные аналоги гонадолиберина. Окончательное суждение об эффективности пролонгированных препаратов пока не составлено, поскольку не накоплены данные о частоте и длительности ремиссий. M. R. Williams и соавт. наблюдали ремиссию рака молочной железы после лечения обычным гозерелином у 31% больных в пременопаузе. Регрессии подвергались преимущественно хорошо дифференцированные, медленно растущие рецепторположительные опухоли (53%). Позднее M. Kaufmann и соавт. сообщили, что пролонгированная форма гозерелина вызывает ремиссию у 53% больных в пременопаузе. R. J. Santeen и соавт. провели анализ данных многих исследований и заключили, что объективное улучшение после лечения аналогами гонадолиберина наблюдается у 41% случайно выбранных больных в пременопаузе и у 51% больных в пременопаузе с рецепторположительными опухолями.
В. Таким образом, аналоги гонадолиберина показаны больным с эстрогензависимыми рецепторположительными опухолями. Предполагают, что антагонисты гонадолиберина будут более эффективны, чем его аналоги.
Рак яичников
Рост этой опухоли зависит от гонадотропных гормонов. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что подавление секреции ЛГ и ФСГ аналогами гонадолиберина тормозит рост рака яичников. H. Parmar и соавт. сообщили, что длительное лечение пролонгированной формой трипторелина позволяет добиться объективного улучшения и частичной ремиссии примерно у 30% больных с раком яичников на стадиях 3—4. Поскольку трипторелин нетоксичен, его назначают при непереносимости или безуспешности химиотерапии.
Рак поджелудочной железы
Прогноз при раке экзокринного отдела поджелудочной железы крайне неблагоприятный. Рак поджелудочной железы может быть чувствительным не только к факторам роста, но и к половым гормонам. В 1984 г. в опытах на животных мы установили, что трипторелин и соматостатин тормозят рост рака поджелудочной железы. Основываясь на этих результатах, мы применили трипторелин для лечения больных с неоперабельным раком поджелудочной железы 3й и 4й стадий. У некоторых больных отмечалось объективное улучшение, регрессия опухоли; повысилась выживаемость. Однако трипторелин нельзя считать препаратом выбора для лечения рака поджелудочной железы. Предварительные клинические испытания аналога соматостатина RC160 показали, что этот препарат вызывает объективное улучшение у больных с раком поджелудочной железы III и IV стадий, позволяет значительно снизить дозы анальгетиков, а в отдельных случаях приводит к регрессии опухоли и к увеличению продолжительности жизни больных.
Литература
1.American Joint Committee on Cancer. In OH Beahrs, MH Myers (eds), Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: Lippincott, 1983.
2.Boring CC, et al. Cancer statistics, 1991. CA 41:19, 1991.
3.Catalona WJ, Avioli LV. Diagnosis, staging, and surgical treatment of prostatic carcinoma. Arch Intern Med 147:361,
1987.
4.Chadwick DJ, et al. Pilot study of screening for prostate cancer in general practice. Lancet 338:613, 1991.
5.Cooner WH, et al. Clinical application of transrectal ultrasonography and prostate specific antigen in the search for prostate cancer. J Urol 139:758, 1988.
6.Crawford ED. Hormonal therapy of prostatic carcinoma: Defining the challenge. Cancer 66:1035, 1990.
7.Crawford ED, et al. Leuprolide with and without flutamide in advanced prostate cancer. Cancer 66:1039, 1990.
8.Fekete M, et al. Characteristics and distribution of receptors for [DTrp6]luteinizing hormonereleasing hormone, somatostatin, epidermal growth factor, and sex steroids in 500 biopsy samples of human breast cancer. J Clin Lab Anal 3:137, 1989.
9.Geller J, Albert JD. Comparison of various hormonal therapies for prostatic carcinoma. Semin Oncol 10(suppl 4):34,
1983.
10.Gittes RF. Carcinoma of the prostate. N Engl J Med 324:236, 1991.
11.GonzalezBarcena D, et al. Influence of DTrp6LHRH on the survival time in patients with advanced pancreatic cancer. Biomed Pharmacother 43:313, 1989.
12.GonzalezBarcena D, et al. Response to DTrp6LHRH in advanced adenocarcinoma of pancreas. Lancet 2:154,
1986.
13.Harvey HA, et al. LHRH analogs for human mammary carcinoma. In BH Vickery et al. (eds), LHRH and its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications. Boston: Kluwer Academic, 1984. P. 329.
14.Hricak H. Noninvasive imaging for staging of prostate cancer: Magnetic resonance imaging, computed tomography, and ultrasound. In NCI monographs (no. 7). Washington, DC: Government Printing Office, 1988:31. (NIH publication no. 88).
368
15.Iversen P, et al. A phase III trial of Zoladex and Flutamide versus orchiectomy in the treatment of patients with advanced carcinoma of the prostate. Cancer 66:1058, 1990.
16.Kaufmann M, et al. The German zoladex trial group: Goserelin, a depot gonadotropin releasing hormone agonist in the treatment of premenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 7:1113, 1989.
17.Keuppens F, et al. Zoladex and flutamide versus bilateral orchiectomy. A randomized phase III EORTC 30853 study. Cancer 66:1045, 1990.
18.Klijn JGM, et al. LHRH agonist treatment in clinical and experimental human breast cancer. J Steroid Biochem 23:867, 1985.
19.Kuhn JM, et al. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropinreleasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Engl J Med 321:413, 1984.
20.Nicholson RI, et al. Review of the endocrine actions of LHRH analogs in premenopausal women in breast cancer. Horm Res 32:198, 1989.
21.Parmar H, et al. Randomized controlled study of orchidectomy vs. longacting DTrp6LHRH microcapsules in advanced prostatic carcinoma. Lancet ii:1201, 1985.
22.Parmar H, et al. Response to [DTrp6]LHRH (Decapeptyl) microcapsules in advanced ovarian cancer. BMJ 296:1229, 1988.
23.Perez CA, et al. Carcinoma of the Prostate. In VT DeVita, Jr, S Hellman, SA Rosenberg. Cancer Principles and Practice of Oncology (3rd ed). Philadelphia: Lippincott, 1989. Pp. 1023.
24.Plowman PN, et al. Remission of postmenopausal breast cancer during treatment with the luteinizing hormone releasing hormone agonist ICI 118630. Br J Cancer 54:903, 1986.
25.Poston GJ, et al. Phase one study on the use, and tolerance of somatostatin analogue RC160 in the treatment of patients with advanced exocrine pancreatic cancer. Pancreatic Society Meeting, November 16, 1990. Gut 32:A342A344, 1991.
26.Redding TW, Schally AV. Inhibition of growth of pancreatic carcinomas in animal models by analogs of hypothalamic hormones. Proc Natl Acad Sci USA 81:248, 1984.
27.Santeen RJ, et al. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocr Rev, 11:221, 1990.
28.Scardino PT, et al. Staging of prostate cancer: Value of ultrasonography. Urol Clin North Am 16:713, 1989.
29.Schally AV, et al. Analogs of LHRH: The present and the future. In VH Vickery, B Lunenfeld (eds), Basic Aspects: GnRH Analogues in Cancer and in Human Reproduction. Boston: Kluwer Academic, 1989. Vol 1. P. 5.
30.Schally AV. Antitumor effects of analogs of LHRH and Somatostatin: Experimental and clinical studies. J Steroid Biochem 37:1061, 1990.
31.Schally AV, et al. Antitumor effects of analogs of hypothalamic hormones in endocrine dependent cancers. Proc Soc Exp Biol Med 175:259, 1984.
32.Schally AV, et al. Potential use of luteinizing hormonereleasing hormones in the treatment of hormonesensitive neoplasms. Cancer Treat Rev 68:281, 1984.
33.Schroeder FH, et al. Metastatic cancer of the prostate managed with buserelin versus buserelin plus cyproterone acetate. J Urol 137:912, 1987.
34.Sharifi R, Soloway M. Leuprolide study group: Clinical study of leuprolide depot formulation in the treatment of advanced prostate cancer. J Urol 143:68, 1990.
35.Sogani PC, et al. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy. Cancer 54:744, 1984.
36.Stamey TA, et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II: Radical prostatectomy patients. J Urol 141:1076, 1989.
37.Szende B, et al. Growth inhibition of MXT mammary carcinoma by enhancing programmed cell death (apoptosis) with analogs of LHRH and somatostatin. Breast Cancer Res Treat 14:307, 1989.
38.Szende B, et al. Growth inhibition of mouse MXT mammary tumor by the luteinizing hormonereleasing hormone antagonist SB75. J Natl Cancer Inst 82:513, 1990.
39.Tolis G, et al. Tumor growth inhibition in patients with prostatic carcinoma treated with luteinizing hormonereleasing hormone agonists. Proc Natl Acad Sci USA 79:1658, 1982.
40.Walker KJ, et al. Preliminary endocrinological evaluation of a sustainedrelease formulation of the LHReleasing hormone agonist DSer(But)6Azgly10LHRH in premenopausal women with advanced breast cancer. J Endocrinol 111:349, 1986.
41.Walsh PC, et al. Potency following radical prostatectomy with wide unilateral excision of the neurovascular bundle. J Urol 138:823, 1987.
42.Williams MR, et al. The use of an LHRH agonist (ICI 118630, Zoladex) in advanced premenopausal breast cancer. Br J Cancer 53:629, 1986.
***********************************
369
Приложение А. Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб
Н. Штерн, Д. Гриффин
Аденогипофиз
I. Оценка секреции СТГ А. Проба с леводофой
1.Принцип. Леводофа стимулирует секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, поэтому в норме после приема леводофы уровень СТГ повышается. При гипофункции соматолиберинсекретирующих нейронов гипоталамуса или соматотропных клеток аденогипофиза уровень СТГ не повышается либо повышается незначительно.
2.Методика
а. Пробу проводят утром натощак.
б. В вену устанавливают иглубабочку или катетер; берут кровь для определения базального уровня СТГ. в. Дают 500 мг леводофы внутрь.
г. Через 30, 60, 90 и 120 мин после приема леводофы берут кровь. д. Определяют концентрацию СТГ в сыворотке.
3. Оценка результатов а. Прирост концентрации СТГ 5 нг/мл либо концентрация СТГ 10 нг/мл в любой пробе: дефицит СТГ
исключен.
б. Прирост концентрации СТГ < 5 нг/мл и максимальная концентрация СТГ < 5 нг/мл: дефицит СТГ вероятен. в. Максимальная концентрация СТГ в пределах 5—9,9 нг/мл: спорный результат.
г. Секреторная реакция на леводофу снижена при гипотиреозе, надпочечниковом синдроме Кушинга, гипергликемии, ожирении и депрессии и подавляется пиридоксином, метилдофой, хлорпромазином и нейролептиками. Примерно у 15% здоровых людей секреция СТГ не усиливается в ответ на леводофу.
д. Для подтверждения дефицита СТГ требуется провести еще одну стимуляционную пробу с другим стимулятором секреции СТГ (см. ниже).
4. Меры предосторожности. Изредка отмечаются тошнота, рвота, головокружение, головная боль. Поэтому обследуемый во время и после пробы должен лежать. Больным с ИБС леводофуназначают с осторожностью.
Б. Проба с аргинином
1.Принцип. Аргинин подавляет секрецию соматостатина, поэтому в норме после введения аргинина уровень СТГ повышается. При дисфункции соматотропных клеток аденогипофиза уровень СТГ не повышается или повышается незначительно.
2.Методика
а. Пробу проводят утром натощак.
б. Устанавливают инфузионную систему; берут кровь для определения базального уровня СТГ. в. Вводят аргинина гидрохлорид в/в, 0,5 г/кг (но не более 30 г) в течение 30 мин.
г. Через 30, 60, 90, 120 и 150 мин после начала инфузии аргинина берут кровь. д. Определяют концентрацию СТГ в сыворотке.
3. Оценка результатов а. Прирост концентрации СТГ 5 нг/мл либо концентрация СТГ 10 нг/мл в любой пробе: дефицит СТГ
исключен.
б. Прирост концентрации СТГ < 5 нг/мл и максимальная концентрация СТГ < 5 нг/мл: дефицит СТГ вероятен. в. Максимальная концентрация СТГ в пределах 5—9,9 нг/мл: спорный результат.
г. У 25—35% здоровых людей секреция СТГ не усиливается в ответ на аргинин. Секреторная реакция снижена также при гипотиреозе и ожирении.
д. У женщин детородного возраста реакция на аргинин выражена сильнее, чем у женщин в постменопаузе, мужчин и детей препубертатного возраста. Чтобы усилить секреторную реакцию, за 2—3 сут до пробы назначают конъюгированные эстрогены. Доза для взрослых составляет 2,5 мг 2 раза в сутки, для детей — 1,25 мг 2 раза в сутки.
4. Меры предосторожности. Аргинин стимулирует секрецию инсулина и может вызвать гипогликемию в конце или после завершения пробы. При хронических заболеваниях печени и почек аргинин назначают с осторожностью.
В. Проба с глюкозой
1.Принцип. Гипергликемия подавляет секрецию соматолиберина, поэтому в норме после приема глюкозы уровень СТГ — одного из контринсулярных гормонов — снижается. Это один из механизмов поддержания толерантности к глюкозе. При автономной гиперфункции соматотропных клеток уровень СТГ при гипергликемии не снижается, а толерантность к глюкозе нарушена.
2.Методика
а. Пробу проводят утром натощак. Перед пробой и во время пробы больной должен как можно меньше двигаться. б. В вену устанавливают иглубабочку или катетер; берут кровь для определения базального уровня СТГ.
в. Дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, но не более 100 г.
г. Через 30, 60, 120 и 180 мин после приема глюкозы берут кровь. д. Определяют концентрации СТГ и глюкозы в сыворотке.
3. Оценка результатов а. Норма: через 30—120 мин после приема глюкозы концентрация СТГ падает до 0—2 нг/мл. На более поздних
сроках обычно наблюдается рикошетный подъем уровня СТГ до 7 нг/мл и более.
370