УЧЕБНИК ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Полный молекулярный ответ – BCR-ABL – транскрипт выявить не удается (с помощью ПЦР). Большой молекулярный ответ – это отношение

BCR-ABL /ABL менее 0,1%.

Аллгенная трансплантациягемопоэтических стволовых клеток.

Показанием к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у больных в хроническую фазу ХМЛ служат резистентность к терапии ИТК второго поколения, выявление мутации T315I.

Терапия препаратами интерферона α (ИФα).

Назначение препаратов ИФα целесообразно в случаях, когда терапия ИТК не показана:

1)при непереносимости ИТК;

2)при неэффективности ИТК и невозможности выполнения алло -

ТГСК;

3)при выявлении мутации T315I и невозможности выполнения алло -

ТГСК;

4)в отдельных случаях невозможности применения ИТК (например,

впериод беременности).

Наибольшая эффективность препаратов ИФα отмечается при назначении в хроническую фазу ХМЛ. При фазе акселерации и бластном кризе эффективномть терапии ИФα не доказана.

Оптимальной является доза ИФα 5 млн МЕ/м2 ежедневно. При применении более низких доз эффективность терапии ИФα достоверно ниже. Сочетанное назначение цитарабина с препаратами ИФα повышает эффективность на 15 – 30%.

Циторедуктивная и цитостатическая терапия.

В хроническую фазу ХМЛ применение цитостатиков проводится в режиме монохимиотерапии, которая назначается в следующих случаях:

1)для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследования кариотипа) и для поддержания гематологического ответа;

2)когда проведение другой терапии невозможно вследствие резистентности и/или непереносимости ИТК.

Наиболее часто используются следующие препараты:

-гидроксимочевина (Гидреа, Литалир; капсулы по 500 мг) в дозе 1040 мг/кг/сут в зависимости от показателей крови;

-меркаптопурин (Пури-Нетол; таблетки по 50 мг);

-цитарабин (Цитозар, Алексан; лиофилизат и концентрат для инфузий в различных концентрациях).

371

Больным в фазу акселерации и бластном кризе может проводиться полихимиотерапия по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов с включением ИТК.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ (ХЛЛ) – это В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого является клон лимфоцитов, имеющих размеры и морфологию нормального зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий иммунофенотипу В-лимфоцитов поздних стадий дифференцировки.

ХЛЛ – это опухоль, возникающая из лимфоцитов антигензависимых стадий дифференцировки и характеризующаяся накоплением в кроветворной, лимфатической и других тканях опухолевых клеток с уникальным иммунофенотипом.

Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

ВСША и Европе у 95-98% больных ХЛЛ - это В-клеточная опухоль,

вто время как в азиатских странах преобладает Т-клеточный фенотип.

История изучения ХЛЛ начинается с 1856 года, когда R. Virchow впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови.

Эпидемиология.

ХЛЛ – наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии и насчитывает 25-30% всех лейкозов, в

восточном полушарии заболеваемость ХЛЛ менее 5%.

Медиана возраста ХЛЛ на момент диагностики составляет 65 лет, однако, у 10-15% больных средний возраст до 50 лет.

Чаще болеют мужчины, чем женщины: 3,9 и 2,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Этиология.

Причина ХЛЛ до настоящего времени остается неизвестной.

К возможным этиологическим факторам относится

генетический компонент заболевания – ХЛЛ превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает у следующего поколения в более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении.

Патогенез.

Выделяют два варианта ХЛЛ: без мутаций Vн-генов (медиана выживаемости около 8 лет), с мутациями вариабельного региона иммуноглобулинов (медиана выживаемости 15 лет).

Прогностические факторы: мутационный статус, экспрессия сигнальной мо лекулы ZAP-70 (неблагоприятный прогноз).

Классификация хронического лимфолейкоза: начальная стадия,

развернутая стадия, терминальная стадия.

Формы болезни: быстропрогрессирующая,«застывшая».

372

Классификация стадий поК. Rai.

Низкий риск:

0 - лимфоцитоз: более 15 Х 109/л в крови, более 40% в костном мозге (продолжительность жизни как в популяции);

Промежуточный риск:

I - лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов (продолжительность жизни 9 лет);

II - лимфоцитоз + увеличение печени и/или селезенки независимо от увеличения лимфатических узлов (л/у) (продолжительность жизни 6 лет).

Высокий риск:

III - лимфоцитоз + анемия (гемоглобин <110 г/л)независимо от увеличения л/у и органов (продолжительность жизни 1,5 года);

IV - лимфоцитоз + тромбоцитопения менее 100Х 109/л, независимо от наличия анемии, увеличения л/у и органов (медиана выживаемости 1,5 года).

Классификация стадий по J. Binet.

Стадия А – содержание Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100 х 109/л, увеличение лимфатических узлов в 0-1-2 областях (продолжительность жизни как в популяции).

Стадия В – Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100х109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях (медиана выживаемости 7 лет).

Стадия С - Hb менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов (медиана выживаемости 2 года).

Клиническая картина.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь. Обычно компенсированные больные обнаруживаются случайно. Жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость, резкую потливость, особенно в жаркое время года, снижение работоспособности. Размеры лимфатических узлов у разных больныхмогут изменяться в широких пределах от 1,5-2 см до 10-15 см в диаметре. Узлы мягкие, подвижные, тестоватой консистенции не спаянные между собой и окружающими тканями (чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные).

Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, лимфоидные образования вальдейерова кольца, подмышечные и паховые лимфатические узлы, печень – пальпаторное увеличение, селезенка – выступает из-под края реберной дуги.

В развернутой стадии ХЛЛ наблюдается генерализованное увеличение лимфатических узлов (рис. 5-1). Они не спаяны между собой, плотные, подвижные, безболезненные - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого).

373

У большинства больных селезенка увеличивается позже, чем появляется увеличение лимфатических узлов. Только у некоторых больных размеры селезенки оказываются значительными. Увеличение печени наблюдается нечасто и обычно позже, чем увеличение селезенки.

Рис 5-1. Увеличение селезенки и лимфатических узлов у больного ХЛЛ. Биохимический анализ: гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

У 60 % больных определяется моноклоновый иммуноглобулин, обычно Ig М, в сыворотке крови и моче.

Терминальная (кахектическая) стадия.

Выраженый анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений. Увеличенны е лимфатические узлы приобретают каменистую плотность (рис. 5-2), инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром (саркомный рост). Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Кахексия, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, повышенная инфекциозность.

374

Вспомогательный диагностический признак лимфатической опухолевой пролиферации - клетки Боткина-Гумпрехта в мазке крови (клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка)

Иммунофенотипированиеопухолевых клеток при ХЛЛ:коэкспрессия СD–5,19, 23, слабая или отсутствующая экспрессия CD20, CD79bи FMC7.

Трепанобиопсия (диффузная лимфатическая гиперплазия) и флоуцитометрия (определение протеина ZAP-70) позволяют определить В- клеточную инфильтрацию и провести дифферениальную диагностику с лимфомами.

Прогностические факторы.

Отсутствие мутаций JgVн – генов лимфоцитов. Экспрессия Zap – 70 и CD 38.

Высокий уровень β2– микроглобулина, лактатдегидрогеназы и тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23.

Выраженная экспрессия BCL-2. Хромосомные аберрации – 11q, 17p.

Лечение.

Показания к началу терапии.

Терапию начинаю при наличии по крайней мере одного из 6 перечисленных ниже признаков:

1.Нарастающая в динамике анемия и/или тромбоцитопения,

обусловленная замещением костного мозга клетками ХЛЛ.

2.Селезенка:

-массивная спленомегалия (6 см и более из-под реберной дуги);

-нарастающая в динамике спленомегалия;

-наличие осложнений со стороны селезенки.

3. Лимфатические узлы:

- массивная лимфаденопатия (наибольший диаметр хотя бы одного лимфоузла >10 см);

- отчетливый рост размеров лимфатических узлов в динамике.

4. Лимфоцитоз:

-повышение числа лимфоцитов более чем на 50% за 2 месяца;

-время удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев.

5.Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к глюкокортикоидам.

6.Наличие В-симптомов:

-потеря более 10% веса за 6 месяцев, если пациент не предпринимал специальных мер к похудению и нет другой причины, объясняющей похудание;

-слабость (более 2 баллов по шкале ECOG), нетрудоспособность;

-фебрильная лихорадка, сохраняющаяся более 2 недель, без признаков активной инфекции;

-ночные поты длительностью более месяца без признаков инфекции.

376

Примечание:Время удвоения лимфоцитов = (Исходное абсолютное число лимфоцитов х Число месяцев между измерениями) / Разница между вторым и первым измерениями абсолютного числа лимфоцитов.

Предфаза. У больных с гиперлейкоцитозом (>200х109/л) перед началом терапии рекомендуется проведение предфазы – хлорамбуцилом или циклофосфамидом до снижения числа лейкоцитов ниже 100-150х109/л. При наличии анемии или тромбоцитопении к алкилирующему препарату может быть добавлен преднизолон.

Полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу СОР: циклофосфан +

винкристин + преднизолон.

Режим FCР: флударабин + циклофосфан + преднизолон. Режим FCR: флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб.

СНОР (циклофосфан + преднизолон +винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

Интервал между циклами составляет 28 дней.

Показания к трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ХЛЛ: быстрое удвоение числа лимфоцитов, высокий уровень В2 – микроглобулина; наличие хромосомных аберраций 11q - или 17p - , получение эффекта при терапии флударабином не ранее 3 курса.

Новые стратегии.

Рибомустин (бендамустин) – препарат с двойным действием (алкилирующий + антиметаболит). Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочных и двухцепочной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричная функция ДНК и ее синтез.

377

ГЛАВА 6. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ.

Истинная полицитемия (болезнь Вакеза, эритремия) – хроническое неопластическое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией 3 ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов.

На определенном этапе, а иногда и с самого начала к пролиферации гемопоэтических клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Распространенность: 0,6-1,6 на 100000 населения. Не являются редкостью случаи заболеваний в молодом возрасте. У молодых людей заболевание протекает более неблагоприятно.

Соотношение мужчины/женщины равно 1,2:1. Этиология неизвестна.

Значение генетической предрасположенности подтверждают случаи семейной полицитемии. Частота семейной полицитемии составляет 0,38 на 100 больных истинной полицитемией (ИП).

Патогенез.

Клональное неопластическое происхождение ИП было доказано наличием одного типа Г-6-ФДГ во всех клетках миелоидного ряда у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП: в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаружен только один тип, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга – оба типа этого фермента.

Цитогенетика.

Специфических цитогенетических аномалий при ИП не найдено.

В 25,4% - хромосомные аберрации в 20, 8, 9, 19 паре, изредка в 13 и 12 хромосоме. Самая частая патология – это +9р (включая +9 трисомию и тетрасомию 9р). (А. В. Демидова, 2007, Y. T. Prehal, 2001).

Морфологических, ферментных и цитогенетических признаков поражения лимфатической системы при эритремии не имеется, однако функциональное состояние Т-лимфоцитов изменено: обнаружен сниженный ответ на известные мутагены и повышение их спонтанной активности, снижена способность Т-лимфоцитов к синтезу ИЛ- 2.

Патоморфология.

Состояние костного мозга при ИП характеризуется гиперплазией трех или двух ростков кроветворения. Следует различать:

1.Классический вариант, который обозначается панмиелозом: тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани вплоть до ее полного отсутствия; мегакариоциты отличаются крупными размерами.

2.Гиперплазию эритроидного и гранулоцитарного ростков с небольшой степенью мегакариоцитоза.

3.Гиперплазию эритроидного и мегакариоцитарного ростков.

4.Пролиферацию одного эритроидного ростка.

378

Клиническая картина.

Заболевание начинается постепенно. Нарастают покраснение кожных покровов, характерна эритроцианотическая окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба, резко контрастирующая с обычной окраской твердого неба (симптом Купермана). Конечности горячие на ощупь. Больные испытывают чувство жара, плохо переносят жару. Кожные покровы обычно чистые, но нередко возникает трудно квалифицируемый дерматит лица пустулезного типа. Также появляется слабость, тяжесть в голове, увеличение селезенки, артериальная гипертония, а у половины больных - мучительный кожный зуд после умывания, мытья, плавания. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся некрозы пальцев нижних конечностей, тромбозы более крупных артерий нижних и верхних конечностей, носовые кровотечения, тромбофлебит, инфаркт миокарда или легкого и, особенно, эритромелалгия - острые жгучие боли в кончиках пальцев, устраняемые ацетилсалициловой кислотой на 1-3 дня.

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов и показателя гематокрита приводит к повышению вязкости крови, замедлению тока крови, стазам крови на уровне микроциркуляции, повышению периферического сосудистого сопротивления. Этим объясняется высокая частота сосудистых, преимущественно церебральных жалоб. Иногда они носят характер мучительной мигрени с нарушением зрения.

В то же время у многих больных имеется удивительная приспособляемость к плеторе и отсутствуют жалобы. При этом риск острых нарушений мозгового кровообращения сохраняется.

В анамнезе у многих больных задолго до установления диагноза имеются указания на кровотечение после экстракци и зубов, "хорошие" (т.е. несколько повышенные) показатели красной крови, которым не придавали должного значения.

Артериальная гипертензия наблюдается у 35-40 % больных на момент постановки диагноза. Различают: симптоматическую (плеторическую) артериальную гипертензию, причинно связанную с повышением вязкости крови; сопутствующую эссенциальную, отягощенную плеторой; вазоренальную, обусловленную склеротическим или тромботическим стенозом почечных артерий.

Клинические симптомы ИП условно можно разделить на:

1) обусловленные увеличением массы циркулирующих эритроцитов, т.е. плеторой;

2) вызванные пролиферацией тромбоцитов и гранулоцитов. Они зависят от стадии заболевания.

В I стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и более, наблюдается умеренная плетора, селезенка не пальпируется. В крови на этой стадии преобладает умеренный эритроцитоз. В костном мозге - картина панмиелоза. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.

379

IIА стадия процесса - эритремическая - является развернутой, для нее не характерна миелоидная метаплазия селезенки. Продолжительность этой стадии составляет 10-15 лет и более. Субъективное состояние в это время чаще нарушено. Выражены плеторический синдром, спленомегалия, а несколько ранее - и гепатомегалия. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические осложнения на этой стадии наблюдаются чаще, чем в I ст. Анализ крови указывает на "чистую" эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

Причиной спленомегалии в стадии IIА является усиление депонирования и секвестрации форменных элементов крови, доказанное многочисленными исследованиями. Степень увеличения селезенки в стадии IIА небольшая или умеренная. Значительные размеры селезенки обусловлены осложнением – портальной гипертензией. Это подтверждается изучением последствий случайных спленэктомий при нераспознанной ИП, после которой наблюдается резкое нарастание плеторического синдрома, лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Ко IIБ стадии также относится эритремический, развернутый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Плетора может быть выражена в большей или меньшей степени, наблюдается спленомегалия и гепатомегалия. В крови в этой стадии отмечается панцитоз с лейкоцитозом выше 15х109(15000) в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты. В костном мозге, как и во IIА стадии, панмиелоз, но может преобладать гиперплазия гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз. В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез.

В этой стадии могут наблюдаться истощение больного, рецидивирующие тромботические осложнения и кровоточивость. В стадии IIБ спленомегалию вызывает прогрессирующее развитие миелоидной метаплазии. Ей соответствует появление левого сдвига в лейко цитарной формуле, эритрокариоцитоза и морфологических изменений в эритроцитах: каплевидного пойкилоцитоза (tear-drop), анизоцитоза. В поздний период постэритремической миелоидной метаплазии появляются макроцитоз и другие морфологические признаки макроцитар ных анемий, а также осколки ядер мегакариоцитов. Картина периферической крови в этой стадии тождественна, наблюдаемой при идиопатическом миелофиброзе.

Увеличение печени часто сопутствует спленомегалии.

В стадии IIА оно обусловлено повышенным кровенаполнен ием печени, в стадии IIБ – миелоидной метаплазией. Для обеих стадий характерно развитие фиброза печени, а также холелитиаза, причина

380