Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

3. Барбитуровые кислоты в синтезе пирано[2,3-d]пиримидин-2,4-дионов

Среди гетероциклических систем, синтезированных из барбитуровых кислот, эта группа наиболее многочисленна, что очевидно связано с относительной легкостью замыкания триады атомов С(5)-С(6)-О(6) в шестичленный цикл.

1,3-Диарилбарбитуровые кислоты 21 при алкилировании 1,3-дибромпропаном и 2,4-дибромбутаном образуют дигидро-5Н-пиранопиримидины 29 [18]. Интересно отметить, что при всей очевидности этой реакции, в литературе больше нет примеров гетероаннелирования β-дикарбонильного фрагмента барбитуровых кислот при алкилировании бифункциональными алкилгалогенидами.

Образование дигидропирановой системы 31 наблюдается при обработке сухим HCl γ-гидроксиалкилбарбитуровых кислот 30, эта реакция алкилирования может протекать по одному из двух механизмов – либо через карбкатион RCH+, либо через присоединение гидроксильной группы к карбонилу С=О(6) [19, 20].

5-Фенил-5-(3-бромпропил)барбитуровая кислота 32 циклизуется под действием оснований в производное дигидропиранопиримидина 33 [5, 6].

Интересный подход к синтезу трициклических и более сложных дигидропирановых систем основан на стереоселективной конденсации барбитуровых кислот снепредельнымиальдегидами. Взаимодействие 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 5

Взаимодействие кислоты 5 с ароматическими альдегидами приводит к пиримидопиранам тетрациклического строения 39 (Х = CH2) [24, 25], Х = O [26, 27], Х = S [24], Х = NSO2Me [24]. Аналогичный подход был использован в синтезе стероидного гетероаналога 40 [28] и аналога тритерпеновых гликозидов 41 [29].

Присоединение к халконам барбитуровых [40] и 1,3-диарил-2-тиобарбитуро- вых [41, 42] кислот приводит к образованию соответствующих производных 50.

Аналогичные 2,4-диарилпирановые системы 52 могут быть получены в результате присоединения фенилацетилена к 5-бензилиденбарбитуровым кислотам 51 (в ходе трехкомпонентной конденсации барбитуровой кислоты, ароматического альдегида и фенилацетилена) [43].

2-Оксо-3Н-пирано[2,3-d]пиримидин-2,4-дионы 54, диазааналоги кумаринов, могут быть получены несколькими путями, например, конденсацией кислот 21 с этоксиметиленмалонатом [44], либо через 5-аминометиленбарбитуровые кислоты 53, взаимодействующие с диэтилмалонатом или этилцианацетатом в щелочных условиях [44–46].

AcOH

4-Оксо-5Н-пирано[2,3-d]пиримидин-2,4-дионы 61, диазааналоги хромона, могут быть получены из 5-ацилбарбитуровых кислот 57 конденсацией по Кляйзену с этилформиатом и последующей циклизацией образующихся гидроксиметиленпроизводных действием Р2О5 [18].

Аналогично, 5-фенилацетилбарбитуровые кислоты 62 циклизуются при формилировании в жестких условиях в соединения 63, а при ацилировании – в метилпроизводные 64 [51].

При конденсации 1,3-диметил-5-ацетилбарбитуровой кислоты с п-хлорбен- зальдегидом образуется халкон 65, циклизация которого в серной кислоте 96% приводит к производному 2,3-дигидропиран-4-она 66 [52].

Соединение 66 может рассматриваться как диазааналог природных флавоноидных (флаваноновых) веществ [53].

1,3-Дизамещенные барбитуровые кислоты, присоединяясь к 2-хлорвинилкето- нам в присутствии сильных кислот, образуют пиримидопирилиевые соли 67 [54]. Вместо 2-хлорвинилкетонов в данной реакции могут быть использованы ацетилацетон и другие ациклические 1,3-дикетоны [54].

Как весьма важную в практическом отношении следует отметить реакцию конденсации барбитуровых кислот с о-гидроксибензальдегидами, приводящую к хроменопиримидинам – производным 5-деаза-10-оксафлавина 69 (X = H).

Хроменопиримидины 69 представляют интерес как структурные аналоги и биомиметики кофермента 5-деазафлавина, ответственного за регуляцию некоторых клеточных окислительно-восстановительных процессов [55], а также как эффективные мягкие окислители, используемые в органическом синтезе для окисления спиртов, тиолов и др. [55–58]. Для получения 5-деаза-10-оксафлавинов 69 барбитуровую кислоту 1 конденсируют с соответствующим производным салицилового альдегида, а образующуюся 5-о-гидроксибензилиденбарбитуровую кислоту 68 циклизуют в среде уксусного ангидрида [59].

Восстановление соединений 69 приводит к дигидро-5-деаза-10-оксафлавинам 71 [55]. Интересно отметить, что 5-деаза-10-оксафлавины 69 легко присоединяют кислоту 1, превращаясь в соединения 70, эти же соединения могут быть получены из интермедиатов 68 и кислоты 1 [60].

При взаимодействии кислоты 1 с 2-гидрокси-1-нафтальдегидом был синтезирован тетрациклический аналог 5-деазафлавина 72 [61].

К аналогам 5-деазафлавина можно отнести также еще одну группу трициклических соединений, 5Н-пирано[2,3-d:6,5-d]дипиримидинов 75, которые были получены из барбитуровых кислот 73 и ароматических альдегидов. В присутствии оснований (пиридин и др.) барбитуровые и 2-тиобарбитуровые кислоты реагируют с альдегидами, образуя не бензилиденпроизводные 46, а соли бис-5,5-пиримиди- нилметанов 73, которые под действием дегидратирующих агентов могут быть циклизованы в производные 74 [62, 63].

Из тетрациклических пирано[2,3-d]пиримидиновых систем можно отметить соединение 76, синтезированноеиз 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 5 и 2-метил- 3-аминометилхинолонов, реакция возможно, протекает через выделенный интермедиат 75 – продукт алкилирования кислоты 5 основанием Манниха [64].