68F2B3C7-0EA1-4177-9B95-1F02D104340B

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық қызметті бақылау комитеті Төрағасының

2013 жылғы 20.09.

№ 829 бұйрығымен БЕКІТІЛГЕН

Дәрілік заттың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулық

АМАРИЛ М

Саудалық атауы

Амарил М

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 2 мг/500 мг таблеткалар

Құрамы

Үлбірлі қабықпен қапталған бір 2 мг/500 мг таблетканың құрамында:

белсенді заттар: 2 мг микронизирленген глимепирид, 500 мг метформин гидрохлорид.

қосымша заттар: лактоза моногидраты, натрий амилопектин гликоляты, повидон К-30, микрокристалды целлюлоза РН 102, кросповидон, магний стеараты, үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза (НРМС 2910, 6 ср), полиэтилен-

гликоль 6000, титанның қостотығы (Е 171), карнауб балауызы.

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «НD 25» өрнегі бар, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ішуге арналған қант төмендететін препараттар. Бигуанидтер мен сульфонамидтер біріктірілімі. Метформин және сульфонамидтер.

АТХ коды А10ВD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Глимепирид

Глимепирид асқазан-ішек жолынан толық сіңеді. Ас ішу сіңуіне ықпал етпейді. Қан сарысуындағы ең жоғары концентрациясына (Сmах) шамамен 2,5 сағаттан соң жетеді. Доза мен Сmах арасында, сондай-ақ доза мен АUС («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) арасында дозаға тәуелді арақатынас бар. Қан сарысуындағы препараттың көп рет дозалану режиміне сәйкес келетін концентрациялары кезінде жартылай шығарылу кезеңі 5-8 сағат құрайды. Үлкен дозаларын қабылдағаннан кейін жартылай шығарылу кезеңі біршама ұзарады. Несеп пен нәжісте бауырдағы метаболизм нәтижесінде түзілген белсенді емес екі метаболит (басты СҮР2C9 энзимі) анықталады, олардың біреуі гидрокситуынды, ал басқасы карбокситуынды болып табылады. Бір реттік және көп реттік глимепиридті тәулігіне бір рет қабылдау кезінде фармакокинетикасында айырмашылық болмайды. Фармакокинетикалық параметрлері түрлі жыныстағы және жастары әртүрлі топтағы емделушілерде ұқсас. Креатинин клиренсі төмендеген емделушілерде глимеприд клиренсінің арту және оның сарысудағы орташа концентрацияларының азаю үрдісі байқалды, бұл оның ақуыздармен аз байланысу дәрежесіне орай, барынша жылдам шығарылуынан болуы әбден ықтимал. Жалпы, емделушілердің осы санатында препараттың қосымша жиналып қалу қаупі жоқ. Глимепирид плаценталық бөгет арқылы өтеді және гематоэнцефалдық бөгет арқылы нашар өтеді.

Метформин

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін метформин Сmах мәніне 2,5 сағаттан соң жетеді. Абсолютті биожетімділігі шамамен 50-60 құрайды. Ішу арқылы енгізгеннен кейін қалған 20-30 препарат нәжістен табылады. Ішу арқылы енгізілгеннен кейін метформиннің сіңірілуі қаныққан және толық емес, метформиннің сіңірілу фармакокинетикасы дозаға байланыссыз саналады. Стандартты режимде әдеттегі дозалар енгізілгенде плазмадағы метформин тұрақты концентрациясына 24-48 сағат ішінде жетеді, әдетте 1 мкг/мл-ден аз құрайды. Ас ішу метформиннің сіңірілу дәрежесін азайтып, сіңірілу жылдамдығын біршама баяулатады. Препарат плазма ақуыздарымен іс жүзінде байланыспайды. Метформин эритроциттерде таралады. Оның қандағы ең жоғары концентрациясы плазмадағыдан төмен, ал плазма мен қанда ең жоғары концентрациясына жету уақыты шамамен бірдей. Метформин өзгермеген күйде несеппен шығарылады, қандай да бір метаболиттері табылмаған. Жартылай шығарылуының соңғы кезеңі 6,5 сағатқа жуық құрайды. Бүйрек қызметі бұзылған кезде метформиннің бүйректік клиренсі креатинин клиренсінің азаюына пропорционал төмендейді, осылайша, жартылай шығарылу кезеңі ұзарып, бұл плазмадағы препарат деңгейінің артуына апарады.

Дозалары тұрақты біріктірілген (2 мг глимепирид пен 500 мг метформин таблеткасы) препараттың Cmax және AUC мәндері 2 мг глимепирид

таблеткасы мен 500 мг метформин таблеткасының еркін біріктірілім мәндерімен салыстырғанда, баламалылық критерийлері бойынша сәйкес болды.

Мынадай қосымша ақпарат бар:

Кореядан 32 дені сау тұлғаның (16 ер және 16 әйел) қатысуымен 2 кезеңдегі, 2 емдеудегі және тұрақты дозалар біріктірілімінің (2 мг глимепирид пен 500 мг метформин таблеткасы) және 2 мг глимепирид таблеткасы мен 500 мг метформин таблеткасының еркін біріктірілімінің арасында биобаламалылық орнату үшін аш қарын күйде бірінен соң бірі қабылданатын 2 бөлек дозамен ашық, рандомизирленген, айқаспалы зерттеу жүргізілді. Екі емдеу кезеңдерінің арасында 7-күндік шайылып кету кезеңі болды.

Фармакокинетикалық параметрлері:

Көрсеткіштер орташа ± СО түрінде көрсетілген, Тmax қосылмағанда: медиана (ең төмен

– ең жоғары).

Фармакодинамикасы

Глимепирид

Глимепирид инсулинге тәуелді емес қант диабетін емдеуге арналған сульфонилмочевина тобынан ішу арқылы қолданылатын қант төмендететін препарат болып табылады. Глимепирид көбіне ұйқы безінің бета-жасушаларынан инсулиннің босап шығуын көтермелеу арқылы әсер етеді. Глимепирид тиімділігі, басқа сульфонилмочевина туындылары сияқты, глюкоза әсеріне ұйқы безі бета-жасушаларының физиологиялық реакциясының күшеюімен байланысты. Әсер ету механизмі ұйқы безі бета-жасушаларының плазмалық жарғақшасының АТФ-тәуелді калий өзектерін жабу арқылы инсулин сөлінісін реттеумен жүзеге асады. Калий өзектерінің жабылуы бета-жасушалар деполяризациясын туындатады, бұл кальций өзектерінің ашылуына, әрі кальцийдің жасушалар ішіне көп түсуіне әкеледі. Бұл инсулиннің экзоцитоз арқылы босап шығуына апарады. Глимепирид бета-жасушалардың жасушалық жарғақша ақуызымен алмасуы жоғары жылдамдықпен байланысады, бұл АТФтәуелді калий өзегіне сәйкес келеді, бірақ осы тұста сульфонилмочевина туындыларымен байланысатын әдеттегі орнынан ерекшеленеді. Бұдан басқа, глимепирид панкреатиттен тыс айқын әсер көрсетіп, шеткергі тіндердің инсулинге сезімталдығын арттырады және инсулиннің бауырға түсуін азайтады. Глимепирид бұлшықет және май жасушаларының плазмалық жарғақшасында тасымалданатын ақуыздардың белсенді

молекулаларының санын өте тез көбейтіп, бұл глюкозаның жасушалар ішіне түсуін арттырады. Глимепирид С гликозил-фосфатидилинозитол- спецификалық фосфолипаза белсенділігін жоғарылатады, соның нәтижесінде глюкоза метаболизмін көтермелейді. Глимепирид, фруктоза- 2,6-бифосфат концентрациясын көбейту есебінен бауырда глюкоза синтезін бәсеңдетеді.

Метформин

Метформин әрі базальді, әрі постпрандиальді гликемияны азайтатын, қант төмендететін әсері бар бигуанид болып табылады. Метформин инсулин сөлінісін көтермелемейді, сондықтан да гипогликемия тудырмайды. Метформиннің әсер ету механизмі:

-глюконеогенез және гликогенолиз тежелісі есебінен бауырда глюкоза түзілуін азайтады

-бұлшықет тінінің инсулинге сезімталдығын орташа арттырады, бұл шеткергілерде глюкозаның сіңірілуін және қорытылуын жақсартады

-глюкозаның ішекте сіңуін азайтады.

Метформин, гликогенсинтетазаға әсер етумен, гликогеннің жасушаішілік синтезін көтермелейді. Глюкозаның жарғақшалық тасымалдаушы ақуыздарының спецификалық типтерінің (GLUT-1 және GLUT-4) тасымалдау сыйымдылығын арттырады. Май алмасуға оң әсер етеді, бұл қант төмендету әсеріне байланысты емес. Емдік дозаларда жалпы холестерин, холестерин, тығыздығы төмен липопротеиндер (ТТЛП) және триглицеридтер деңгейін төмендетеді.

Кореяда 2 типті қант диабетінен зардап шеккен тұлғаларда сульфонилмочевина мен метформиннің еркін біріктірілімімен глимепирид пен метформин тұрақты біріктірілімінің тиімділігі мен қауіпсіздігін салыстыру үшін ашық рандомизирленген көп орталықтық клиникалық зерттеу жүргізілді. 2 типті қант диабетіне шалдыққан барлығы 209 тұлға 16 апта бойы, тамақтануға дейін, күніне екі рет қабылданатын глимепирид пен метформиннің тұрақты (n=105) және еркін (n=104) біріктірілімінің алдын ала берілген титрлеу режимін орындау үшін рандомизирленді. Тұрақты біріктірілген таблеткалар не 1 мг глимепирид/250 мг метформин, не 2 мг глимепирид/ 500 мг метформин түрінде берілді. Еркін біріктірілім не 1 мг глимепирид, не 2 мг глимепирид пен 250 мг метформин немесе 500 мг метформин түрінде берілді.

Зерттеудің бастапқыдан соңғы сатысына дейінгі кезеңде әрбір тұлғада тиімділіктің басты параметрі HbA1c (%) өзгерісі болды. Тұрақты біріктірілім тобында бастапқы HbA1c 7,99%-ға, ал еркін біріктірілім тобында 7,88%-ға теңесті. Зерттеу барысында HbA1c тұрақты біріктірілім тобында орташа 1,13%-ға (түзетілген орташа төмендеу: 1,09%) және еркін біріктірілім тобында орташа 1,04%-ға (түзетілген орташа төмендеу: 1,08%) төмендеді. Топтар арасында түзетілген орташа мән өзгерісіндегі айырмашылық 0,01% болды, ал тиісті, екіжақты, 95% сенімді аралық

(-0,21%; 0,19%) алдын ала шартталған баламалылық аралығында қамтылды (-0,5%; +0,5%). Тұрақты және еркін біріктірілімдердің тиімділігі жағынан тең бағаланатыны дәлелденді.

Тұрақты біріктірілім тобында науқастардың тағайындауларды қадағалауы, еркін біріктірілім тобындағы 91,4%-бен салыстырғанда, 94,6% болды

(р=0,1511).

Тұрақты және еркін біріктірілімдер арасында науқастардағы гипогликемия көріністерінде сан жағынан айырмашылық болған жоқ (тиісінше, 45,5%

және 41,4%; р=0,6838).

Қолданылуы

Инсулинге тәуелді емес қант диабетінен (2 тип) зардап шегетін науқастар үшін емдәмге және дене жаттығуларына толықтыру ретінде.

-глимепирид немесе метформин монотерапиясы жеткілікті гликемиялық бақылаумен қамтамасыз етпеген жағдайда

-глимепирид пен метформиннің біріктірілген емін алмастыру

Қолдану тәсілі және дозалары

Амарил М тура тамақтану алдында немесе тамақтану кезінде күніне бір немесе екі рет қолданылады.

Науқасқа белгіленген емдеу режимінің, тиімділігі мен көтерімділігінің негізінде әркімге жеке дозаланады; осы мақсатта қандағы глюкоза деңгейлеріне тиісті мониторинг жасаған жөн. Әдеттегіше, емдеуді ең аз тиімді дозадан бастап, оны дәрі-дәрмекпен жүргізілетін емге және қандағы глюкоза деңгейіне қарай арттыруды ұсынған дұрыс. Клиникалық зерттеуде осы препараттың бастапқы дозасы 2 мг глимепирид және 500 мг метформин гидрохлориді болды, сосын доза қандағы глюкоза мониторингінің нәтижелеріне сай 8 мг глимепиридке және 2000 мг метформин гидрохлоридіне дейін біртіндеп арттырылған. Доза күніне 4 мг немесе одан көп болғанда, әдетте, глимепирид монотерапиясының қосымша әсерінің онша емес екеніне қарамастан, доза 6 мг (немесе 8 мг) дейін арттырылғанда кейбір науқастар метаболикалық бақылау жақсаруын жария етті.

Біріктірілген емнен көшкен кезде бұл препаратты қазіргі уақытта біріктіріп қолданып жүрген глимепирид пен метформин гидрохлоридінің дозалануы мен енгізу тәсіліне сүйеніп қолданған жөн.

Егер препараттың алдыңғы дозасын өткізіп алса, келесі қабылдау кезінде онымен артық дозаланудан аулақ болу керек.

Жағымсыз әсерлері

-лактоацидоз және гипогликемия: «Айрықша нұсқауларын» қараңыз.

-метформинмен емдеудің бастапқы сатысында 3 -ға жуық науқас әдетте өздігінен басылатын ауыздың жағымсыз және темір татуына шағымдануы мүмкін. Әсіресе, емнің басында қандағы глюкоза концентрациясының өзгеруі салдарынан көрудің өткінші нашарлауы ықтимал

- плазмада В12 витамині концентрациясының төмендеуі ұзақ уақыт метформин қабылдаған науқастарда байқалды. Фолий қышқылының плазмалық деңгейінің төмендеуі елеулі дәрежеде емес. Осы препаратты қабылдау кезінде мегалобластты анемия ғана тіркелген, бірақ невропатия белгілері күшеймеген. Осылайша, плазмада В12 витаминінің мұқият мониторингі немесе В12 витаминін әлсін-әлсін парентеральді енгізу қажет болады

-кейбір жағдайларда бауыр ферменттері белсенділігінің артуы және бауыр қызметінің бұзылуы (мысалы, холестаз және сарғаю), сондай-ақ бауыр жеткіліксіздігіне дейін үдеп кететін гепатит болуы мүмкін

Өте жиі

-асқазан-ішек жолы жағынан болатын белгілер (жүрек айну, құсу, диарея, іштің кебуі, метеоризм және анорексия), әсіресе, осы препаратпен емделудің басында метформин монотерапиясында жүрген науқастарда плацебомен емделетін науқастардағыдан шамамен 30% жиі кездеседі.

Бұл белгілер, әдетте, уақытша болады және үздіксіз емдеу барысында

өздігінен басылады. Кейде дозаны уақытша азайту пайдалы болуы мүмкін. Емдеудің басында асқазан-ішек белгілері дозаға байланысты болатындықтан, олардың көрінісін дозаны біртіндеп арттырумен және препаратты тамақтану кезінде қабылдаумен әлсіретуге болады. Айқын диарея және/немесе құсу организмнің сусыздануын және преренальді азотемия туғызуы мүмкін екеніне орай, мұндай жай-күйлерде бұл препаратты уақытша тоқтату керек. Осы препаратты тұрақты қабылдайтын науқастар жағдайында спецификалық емес асқазан-ішек белгілері, интеркуррентті ауру мен лактоацидоз жоққа шығарылғанша, осы емнің салдары болып саналмайды.

Кейде

- аллергиялық және жалған аллергиялық реакциялар (мысалы, қышыну, есекжем немесе бөртпе). Мұндай реакциялардың көпшілігі жеңіл түрде болады, бірақ олар кейде шок күйіне дейін апаратын артериялық қысымның түсуі және ентігу болатын күрделі реакцияларға ұласады. Есекжем жағдайында дәрігерді бірден хабардар ету қажет.

Сирек

-тромбоцитопения

Жекелеген жағдайларда

-лейкопения немесе гемолитикалық анемия, эритроцитопения,

гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Сульфонилмочевинаның басқа туындылары жағдайында апластикалық анемияның болуы мүмкін екені тіркелгендіктен мұқият мониторинг жүргізген жөн. Егер ондай реакциялар орын алса, препаратты тоқтатып, тиісті емді бастау керек.

- аллергиялық васкулит, терінің жарыққа сезімталдығының жоғарылауы немесе сарысудағы натрий концентрациясының азаюы Жоғарыда аталған немесе басқа қолайсыз реакциялар дамыған кезде,

сондай-ақ күрт өзгерістер болған жағдайда науқастар бұл жөнінде өзінің емдеуші дәрігеріне кідіріссіз хабарлауы тиіс. Кейбір қолайсыз реакциялар,

соның ішінде ауыр гипогликемия, гематологиялық көрсеткіштердің белгілі бір өзгерістері, ауыр аллергиялық және жалған аллергиялық реакциялар, сондай-ақ бауыр жеткіліксіздігі кейбір ахуалдар тұсында өмірге қатер төндіретін сипатта болуы мүмкін. Ал, егер мұндай реакциялар дамитын болса, науқастар ол жөнінде өз емдеуші дәрігеріне дереу хабарлап, препарат қабылдауды дәрігерден нұсқаулар алғанша тоқтата тұру керек.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- инсулинге тәуелді (1 тип) қант диабеті (мысалы, қант диабетімен науқастар сыртартқысындағы кетонемия), диабеттік кетонемия, диабеттік кома және кома алдындағы жай-күй, жедел немесе созылмалы метаболикалық ацидоз

-осы препараттың қосымша заттарының қандай да біріне немесе сульфонилмочевина туындыларына, сульфонамидтерге немесе бигуанидтерге белгілі жоғары сезімталдық

-бауыр қызметінің бұзылуы ауыр немесе гемодиализде жүрген науқастар

(мұндай науқастарда қолдану тәжірибесі болмаған). Бауыр немесе бүйрек қызметі ауыр бұзылған жағдайда қандағы глюкозаның тиісінше бақылануын қамтамасыз ету үшін инсулинге көшу қажет.

-жүкті әйелдер немесе жүктілікке күдігі бар әйелдер, бала емізетін аналар

-лактоацидозға бейім науқастар, сыртартқысында лактоацидозы, бүйрек

жеткіліксіздігі, бүйрек қызметінің бұзылуы бар [мысалы, сарысудағы 1,5 мг/дл (ерлер) және 1,4 мг/дл-ге (әйелдер) тең креатинин деңгейлерінің, әлде патологиялық креатинин клиренсінің негізінде жорамалданатын] науқастар, олар кардиоваскулярлы коллапс (шок), жедел миокард инфарктісі және септицемия сияқты жай-күйлердің салдары болуы да мүмкін - тамырішілік йодталған контрастылы заттар пайдалану қамтылатын

рентгенологиялық тексерулер [мысалы, көктамырішілік урография, көктамырішілік холангиография, ангиография және көктамырішілік контрастылы заттармен жасалатын компьютерлік томография (КТ) көмегімен сканирлеу]. (Мұндай тексерулер бүйрек қызметінің жедел бұзылуына әкеліп, әрі осы препаратты қабылдайтын науқастарда лактоацидозбен байланысты болды. Сондықтан, мұндай тексеру жоспарланатын науқастарға бұл препаратты емшараға дейін 48 сағат бұрын уақытша тоқтатып, оны қолдануды бүйрек қызметінің қайта бағаланып, қалыпты деп саналуынан кейін ғана жаңғыртқан жөн). Бұдан басқа, ол бүйрек қызметінің болжамды бұзылуы және жедел белгілері бар (сусыздану, ауыр жұқпа, шок) науқастарға қарсы көрсетілген болуы тиіс.

- ауыр жұқпалар, хирургиялық операциялардың алдындағы және одан кейінгі ахуал [бұл препаратты кез келген хирургиялық шара жағдайында уақытша тоқтату керек (тамақ пен сұйық ішуді шектеумен қатар жүргізілмейтін шағын емшараларды қоспағанда), оны қолдану науқас тамақты ішу арқылы қабылдауын жаңартқанша және бүйрек қызметі қайтадан қалыпты деп саналғанша жаңғыртылмауы тиіс], ауыр жарақат

-нашар тамақтану, ашығу немесе әлсіреген науқастар, әлде гипофиз немесе бүйрек үсті бездерінің жеткіліксіздігі бар науқастар

-бауыр қызметінің бұзылуы (бауыр қызметінің бұзылуы лактоцидоздың бірнеше жағдайларымен байланысты болғандықтан, әдетте, бауыр ауруының клиникалық және зертханалық көріністері бар науқастар осы дәрілік затты қолданудан аулақ болған жөн), өкпе инфарктісі, өкпе

қызметінің ауыр бұзылуы, гипоксемиямен өтуі ықтимал басқа жай-күйлер (жүрек немесе өкпе жеткіліксіздігі, таяудағы миокард инфарктісі, шок), алкогольді шамадан тыс тұтыну, дегидратация, асқазан-ішек бұзылыстары, соның ішінде диарея және құсу

-дәрілік ем талап ететін іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, таяудағы миокард инфарктісі, ауыр кардиоваскулярлы коллапс немесе тыныс алудың бұзылуы

-препарат құрамында лактоза болуына орай, галактозаны көтере алмаушылық, Лапп лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза мен галактоза сіңірілуінің бұзылуы сияқты генетикалық ауруы бар науқастар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Глимепирид

Осы препаратты қабылдайтын науқасқа басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде тағайындаған немесе тоқтатқан кезде глимепиридтің гипогликемиялық әсерінің қолайсыз күшеюі де, әлсіреуі де болуы мүмкін. Осы препаратпен және басқа сульфонилмочевина препараттарымен жинақталған тәжірибе негізінде келесі өзара әрекеттесулер ескерілу керек: - Бұл препарат Р450 2C9 (СҮР2C9) цитохромы арқылы метаболизденеді. СҮР2C9 индукторларын (мысалы, рифампицин) және СҮР2C9 тежегіштерін (мысалы, флуконазол) бір мезгілде қолданған жағдайда осы деректі ескерген жөн.

- Қанда глюкоза төмендету әсерін күшейтетін дәрілік заттар: инсулин және диабетке қарсы ішуге арналған дәрілер, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД), АӨФ тежегіштері, аллопуринол, анаболиялық стероидтар, еркектік жыныс гормондары, хлорамфеникол, кумаринді антикоагулянттар, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраттар, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, МАО тежегіштері, миконазол, флуконазол, парааминосалицил қышқылы, пентоксифиллин (жоғары парентеральді дозалары), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолонды антибиотиктер, салицилаттар, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфонамид, тетрациклиндер, тритоквалин, трофосфамид, симпатикалық жүйке жүйесінің тежегіштері.

- Қанда глюкоза төмендету әсерін әлсірететін дәрілік заттар:

ацетазоламид, барбитураттар, кортикостероидтар, диазоксид, несеп айдағыштар, эпинефрин (адреналин) немесе симпатомиметиктер, глюкагондар, іш жүргізгіштер (ұзақ қолдану), никотин қышқылы (жоғары

дозалары), эстрогендер, прогестогендер, фенотиазиндер, фенитоин, рифампицин, қалқанша без гормондары, хлорпромазин, изониазид.

-Қандағы гипогликемиялық әсерді не күшейтетін, не әлсірететін дәрілік

заттар: Н2-гистамин рецепторларының антагонистері, клонидин, резерпин.

-Бета-блокаторлар глюкоза көтерімділігін төмендетеді. Глюкоза

көтерімділігінің төмендеуі диабетпен науқастарда метаболикалық реттелісті өзгертуі мүмкін. Бета-блокаторлар гипогликемия қаупін (қарсы реттеліске қабілетсіздік салдары) арттырады.

- Гипогликемияның адренергиялық қарсы реттеліс көріністерін төмендететін әлде бөгейтін дәрілік заттар: симпатолитикалық дәрілер,

мысалы, - блокаторлар, клонидин, гуанетидин, резерпин.

-Алкогольді жедел түрде де, созылмалы сипатта да тұтыну осы препараттың қандағы глюкозаны төмендету әсерін болжанбайтын түрде күшейтуі әлде әлсіретуі мүмкін.

-Осы препарат кумарин туындылары - антикоагулянттар әсерлерін

күшейте де, әлсірете де алады.

Метформин

- Лактоацидоз келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолданған кезде болуы мүмкін. Осы дәрілік заттар бір мезгілде қолданылған кезде науқастарға қатаң мониторинг жасау қажет: йодталған контрастылы заттар, нефроуыттылығы күшті антибиотиктер (гентамицин және т.б.).

-Гипогликемиялық әсері келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда артуы немесе әлсіреуі мүмкін. Осы препараттарды бір мезгілде қолданған жағдайда науқастарды мұқият қадағалап, қандағы глюкоза деңгейін бақылау қажет.

-Гипогликемиялық әсерді күшейтетін препараттар: инсулин, сульфонамидтер, сульфонилмочевина препараттары, альфа-гликозидаза тежегіштері (акарбоза), анаболиялық стероидтар, гуанетидин,

салицилаттар (аспирин және т.б.), -блокаторлар (пропранолол және т.б.), МАО тежегіштері, ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштері.

- Гипогликемиялық әсерді әлсірететін препараттар: эпинефрин, симпатомиметиктер, кортикостероидтар, қалқанша без гормондары, эстрадиол, эстрогендер, ішуге арналған контрацептивтік дәрілер, тиазид және басқа несеп айдағыштар, пиразинамид, изониазид, никотин қышқылы, фенотиазиндер, фенитоин, кальций өзекшелерінің блокаторлары, бета2-блокаторлар агонистері (сальбутамол, формотерол және т.б.).

- Глибурид: 2 типті қант диабетімен науқастарда бір дозасының өзара әрекеттесулерін клиникалық зерттегенде метформин мен глибуридті бір мезгілде қолдану метформин фармакокинетикасында да, фармакодинамикасында да қандай да бір өзгерістер туғызбаған. Глибурид АUС және Сmах төмендеуі және олардың тым өзгергіштігі байқалды. Осы зерттеу сипатына (бір реттік дозамен) және қандағы глибурид деңгейлері

мен фармакодинамикалық әсерлерінің арасында өзара байланыс болмау себебіне орай, осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні түсініксіз.

- Фуросемид: дені сау тұлғаларда метформин мен фуросемидтің бір реттік дозасының өзара әрекеттесулерін клиникалық зерттеу осы дәрілік қосылымдарды бір мезгілде қолданудың олардың фармакокинетикалық параметрлеріне ықпал ететінін көрсетеді. Фуросемид қандағы метформиннің Сmах және плазмалық концентрациясын 22 , ал қан АUСын метформиннің бүйректік клиренсіндегі қандай да бір елеулі өзгерістерсіз 15 арттырды. Метформинмен тағайындалғанда фуросемидтік Cmax пен AUC, фуросемид монотерапиясына қарағанда, тиісінше, 31 және 12 төмен болды, ал жартылай шығарылуының соңғы кезеңі фуросемидтің бүйректік клиренсіндегі қандай да бір елеулі өзгерістерсіз 32 төмендеді. Ұзақ уақыт қолдану кезіндегі метформин мен фуросемидтің өзара әрекеттесуі жөнінде ақпарат болған жоқ.

- Нифедипин: қалыпты, дені сау еріктілерде жүргізілген метформин мен нифедипиннің бір реттік дозасының өзара әрекеттесулерінің клиникалық зерттеуінде нифедипинді бір мезгілде қолдану қан плазмасында метформин Cmax мен AUC-ын, тиісінше, 20 және 9 арттыратыны, сондай-ақ оның несеппен шығарылатын мөлшерін көбейтетіні көрсетілген. Тmax пен жартылай шығарылу кезеңі өзгермеген. Нифедипин метформин сіңірілуін күшейтеді. Метформиннің нифедипинге әсер ету тиімділігі тым аз.

- Катиондық белсенді дәрілік заттар: бүйректің өзекшелік сөлініс жолымен шығарылатын катиондық белсенді дәрілік заттар (мысалы, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм және ванкомицин) бүйректің жалпы өзекшелік тасымалдау жүйесі үшін бәсекелесу арқылы Амарилмен-М өзара әрекеттесуге теориялық тұрғыда қабілетті. Амарил М мен ішуге арналған циметидин арасындағы осындай өзара әрекеттесу қалыпты, дені сау еріктілерде бір реттік және көп реттік дозалардағы метформин мен циметидиннің өзара әрекеттесулерінің клиникалық зерттеулерінде байқалды, онда қандағы метформиннің ең жоғары плазмалық концентрациясы мен жалпы концентрациясының 60 артуы және қандағы метформиннің плазмалық және жалпы АUС-ның 40 ұлғаюы болды. Бір дозалық зерттеуде жартылай шығарылу кезеңінің өзгерістері болған жоқ. Амарил М циметидин фармакокинетикасына ықпал етпеген. Мұндай өзара әрекеттесулердің таза теория жүзінде қалатынына (циметидинді қоспағанда) қарамастан, науқастарды тиянақты мониторингпен қамтамасыз етіп, метформин гидрохлоридінің және/немесе онымен бүйректің проксимальді өзекшелерінің сөл бөлу жүйесі арқылы организмнен шығарылатын катиондық белсенді препараттар қабылданған жағдайда өзара әрекеттесетін дәрілік заттың дозасын реттеген жөн.

- Басқалары: Дені сау еріктілердегі бір реттік дозасының өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулерде Амарил М мен