В настоящее время проблема лечения гепатита-С является особенно актуальной в связи с тем, что это заболевание встречается часто и имеет тенденцию к росту и распространению. По данным различных авторов, в мире более 300 млн. человек больны или являются носителями HCV (Rosen and Greth, 1999).

В Европе насчитывается около 4 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита-С (ВГС), в частности, в Германии - 800.000 человек, что соответствует около 1% населения страны. В России количество инфицированных составляет 2-3% в общей популяции.

Основным источником распространения этого заболевания является кровь больного или вирусоносителя, а также ее продукты, которые различными путями попадают в организм реципиента, преимущественно, парентерально. Это означает, что вирус проникает в организм через повреждение кожи или слизистой, а также путем трансфузий или инъекций. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что в общей структуре путей передачи данной инфекции почти в половине случаев причина не установлена. Это показывает, что инфицирование происходит не только путем прямого попадания вируса в кровяное русло реципиента. Этот вопрос требует более тщательного изучения.

Поскольку до настоящего времени не разработана вакцина против ВГС, необходимо диагностировать это заболевание как можно раньше, чтобы своевременно и адекватно провести соответствующую терапию. Следует отметить, что заболевание, вызванное ВГС, почти у 80% инфицированных протекает бессимптомно и, потому, остается не выявленным в течение длительного времени. У 15% инфицированных отмечается самоизлечение. Они исключительно находятся среди тех, кто имеет острую форму заболевания. У 85% развивается хронический гепатит-С (ХГС). У этих пациентов, к сожалению, самоизлечение является большой редкостью. У четверти из них, несмотря на хроническое течение заболевания, не выявляются клинические симптомы и отсутствует повышение показателей трансаминаз. У 20% инфицированных в последующем (10-20 лет) развивается цирроз печени и существенно возрастает риск (1-4% в год) возникновения гепатоцеллюлярной карциномы печени.

Переход заболевания часто в хроническую форму определяется прежде всего тем, что ВГС весьма вариабилен, имеет значительное количество генотипов и субтипов. Поэтому организм больного не успевает иммунологически адекватно реагировать. Результатом -является длительная персистенция вируса в клетках печени и его активная репликация. Наиболее высокий уровень виремии отмечен при генотипе 1. Заболевание при этом протекает тяжелее и трудно поддается лечению.

• Комбинированная терапия гепатита-С Альфа-Интерфероном и Рибавирином

С момента выявления специфического вируса, вызывающего гепатит-С, основным препаратом для лечения этого заболевания являлся Интерферон. Применялись различные модификации Интерферона, но наибольшее признание получили препараты рекомбинантного альфа-Интерферона. В литературе представлены данные о том, что альфа-Интерферон оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Следует отметить, что лечение пациентов с хроническим гепатитом-С только альфа-Интерфероном дают положительные результаты лишь в 15% случаев (Karsten Albert, 2003).

Поэтому поиск более эффективной терапии привел исследователей к использованию в комбинации с Интерфероном других препаратов, в частности, Рибавирина. Последний имеет способность подавлять синтез РНК вируса, ингибирует репликацию новых вирионов. Он легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется, его метаболиты обладают выраженной противовирусной активностью. Вместе с тем, монотерапия гепатита-С Рибавирином является не действенной. В последующем выяснено, что комбинация Рибавирина с альфа-Интерфероном приводит у 40-45% пациентов к элиминации вируса (M.P.Manns et al., 2001; S.Kaiser, 2002; Karsten Albert, 2003), в то время, как монотерапия альфа-Интерфероном, по данным литературы (S.Kaiser, 2002; Karsten Albert, 2003), приводит к излечению только 10-15% больных с хроническим гепатитом.

В настоящее время метод комбинированной терапии, включающий Рибавирин и альфа-Интерферон, является общепринятым стандартным лечением гепатита-С в Европе (Hans Lohr, 2001).

Дозы и длительность лечения зависят от многих факторов: - острый или хронический гепатит, - генотип вируса, - сочетается ли гепатит с другой инфекцией (например, СПИД) или с наркоманией, - возраст больного, - переносимость пациентом отдельных компонентов комбинированной терапии, - результатов клинических, вирусологических и биохимических показателей в динамике лечения.

В рамках настоящей работы мы не можем привести данные о сравнительной характеристике различных препаратов Интерферона и Рибавирина. Это объясняется тем, что глубоких многоаспектных исследований в этом направлении не проводилось, прежде всего потому, что ВГС выявлен лишь в 1989 году и поэтому не накоплено еще достаточного клинического опыта в аспекте отдаленных результатов.

Прежде всего это относится к использованию Рибавирина, который применяется в комбинированной терапии только в последние годы.

Общие принципы терапии при комбинированной терапии (Интерферон + Рибавирин), по данным литературы, состоят в следующем: При хроническом гепатите С лечение проводится у пациентов при первичном выявлении у них ВГС с генотипом 2 и 3 или генотипом 1 и низким уровнем вирусемии (менее 2 х 106 копий/мл) путем назначения Интерферона 3 раза в неделю в комбинации с Рибавирином (если нет противопоказаний) в течение 6 месяцев.

У больных с ВГС при генотипе 1 с высоким уровнем виремии (более 2 х 106 копий/мл) назначается Интерферон 3 раза в неделю в комбинации с Рибавирином в течение 12 месяцев.

Пациентам с рецидивом заболевания, которым ранее проводилась монотерапия Интерфероном назначается комбинированная терапия в течение 6 месяцев (при отсутствии противопоказаний к применению Рибавирина).

Ряд исследований, проведенных при комбинированной терапии в сравнении с монотерапией альфа-Интерфероном, показали, что комбинированная терапия в 41-68% случаев ведет к элиминации вируса (Т. Poynard et al, 1998; Т. Berg et al., 1999).

• Терапия гепатита-С с применением препарата Рибавирин Медуна®

Вместе с тем, нам представляется целесообразным более подробно остановиться на особенностях комбинированной терапии на примере использования в ней Рибавирина Медуна®. Этот препарат прошел успешные клинические исследования в различных регионах Европы, в России и Закавказских Республиках.

В настоящее время предложены следующие схемы комбинированного лечения с применением Рибавирина Медуна® у больных с гепатитом-С (Н.М. Беляева и соавт., 2002).

При профилактике гепатита-С авторы рекомендуют назначение Рибавирина Медуна в дозе 15 мг/кг 2 раза в день по 2 или 3 капсулы (1. 000 или 1. 200 мг) в зависимости от массы тела больного с одновременным назначением альфа-Интерферона по 3 млн. М. Е. в течение 10 дней и затем в той же дозе через день. Продолжительность лечения составляет 1 месяц.

При остром гепатите-С лечение проводится Рибавирином в тех же дозировках в сочетании с инъекциями альфа-Интерферона по 3 млн. М. Е. через день в течение 3-4 недель. При необходимости продолжительность лечения удлиняется.

При хроническом гепатите-С Рибавирин Медуна® назначается в аналогичной дозе, что и при остром гепатите-С и с одновременным назначением альфа-Интерферона по 3-6 млн. М. Е. в течение 1-3 месяцев, а затем через день. В среднем продолжительность лечения составляет 6-12 месяцев.

По данным авторов, из 55 пациентов с хроническим гепатитом С, закончивших лечение, у 69% получена устойчивая ремиссия. Однако, следует подчеркнуть, что приведенные авторами результаты являются суммарными, так как имели место различные генотипы ВГС. Худшие результаты, как известно, наблюдаются при генотипе 1.

• Комбинированная терапия с применением Конзенсус Интерферона

В последние годы разработан новый Интерферон, так называемый Конзенсус Интерферон, применение которого обеспечивает лучшие результаты, однако необходимо проведение дальнейших исследований.

Это синтетический рекомбинантный тип -1- Интерферон, состоящий из наиболее часто встречающихся аминокислот известного альфа-Интерферона на каждой позиции следования аминокислоты и оказывает десятикратное позитивное влияние на интерферонрецепторы. По сравнению с другими Интерферонами он имеет большие антивирусные и антипролиферативные возможности, а также сильнее активизирует натуральные клетки-киллеры.

Препарат назначается в дозе 9-15 мкг. 3 раза в неделю в сочетании с Рибавирином в указанных выше дозах. По мнению Hans Lohr (2001), эта комбинация препаратов позволит отчетливо улучшить результаты лечения ХГС.

Монотерапии хронического гепатита-С с генотипом 1 при использовании Конзенсус Интерферона позволяет получить положительный результат в 20% случаях.

Новые исследования, проведенные в США при использовании комбинированной терапии, включающей Конзенсус Интерферон (препарат вводился 3 раза в неделю), показали, что элиминацию вируса можно достичь в этой группе больных в 56% случаях, а при введении препарата ежедневно - в 80-83% случаев (S.Kaiser, 2002).

Автор отмечает также позитивное влияние Конзенсус Интерферона при лечении пациентов с циррозом печени. Это выражается в уменьшении прогрессирования или частичной редукции фиброза.

О перспективах применения Конзенсус Интерферона в комбинированной терапии рецидивов заболевания, и у «не отвечающих на лечение» пациентов сообщают и другие исследователи (M.Cornberg et M.P.Manns, 2002).

• Комбинированная терапия с применением пегилированного Интерферона

В последние годы в литературе представлены также данные о положительном использовании в комбинированной терапии пегилированного Интерферона (H.Wedemeyer et al., 2001; M.P.Manns et al.„ 2001;).

Этот препарат представляет собой модификацию обычного Интерферона путем конъюгации с молекулой полиэтиленгликоля, что приводит к характерному удлинению его времени полувыведения из плазмы и тем самым к улучшению фармакокинетики препарата. В связи с этим препарат вводится 1 раз в неделю. В проведенных исследованиях можно видеть лучшие результаты применения этого препарата в сравнение с традиционным Интерфероном (С.Тгеро et. al., 2000; S.Zeurem et al., 2000).

Первые результаты исследования комбинированной терапии с применением пегилированного Интерферона при ХГС показали, что имеется более высокая и длительная элиминация вируса в 56-64% случаев в сравнении с общепринятым Интерфероном (М. Р. Manns et al., 2001; Friedet et al. 2001; S. Kaiser, 2002). Рекомендуемая доза препарата составляет 1, 5 мкг/ кг массы тела (М. Р. Manns et al., 2001).

Также, как и Конзензус Интерферон, пегилированный Интерферон имеет антипролиферативную активность. Он приостанавливает развитие цирроза и карциномы печени.

Применение пегилированного Интерферона создает, с одной стороны, удобство для пациентов (инъекции проводятся 1 раз в неделю), но с другой стороны, он имеет более выраженные побочные действия и повышает стоимость лечения.

• Резюме

Таким образом, резюмируя изложенное выше, можно заключить, что проблема гепатита-С, в настоящее время, имеет особую значимость, в связи с высоким уровнем заболеваемости, широким распространением, сложностью диагностики, трудностями выбора адекватной терапии, обусловленными, как экономическими вопросами, так и рядом побочных явлений, и противопоказаний при ее проведении, развитием серьезных последствий гепатита в виде цирроза и/или карциномы печени, в случае отсутствия эффективности или несвоевременном лечении.

Вместе с тем, прогресс в лечении гепатита-С, использование современной комбинированной терапии и дальнейшее ее совершенствование позволяют надеяться на успешное преодоление этого заболевания.

Настоящие рекомендации опираются на :

1. обзор и анализ тематических публикаций в научной литературе за последние несколько лет (поиск в базе данных Medline);

2. «Руководство по оценке методов лечения и разработке практических рекомендаций» ( Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines) Американской коллегии терапевтов [1];

3. нормативные документы, в том числе «Правила разработки и использования практических рекомендаций» Американской гепатологической ассоциации и Американской гастроэнтерологической ассоциации [2] и методические рекомендации Американского общества по борьбе с инфекционными заболеваниями [3];

4. опыт специалистов в данной области. Настоящие рекомендации одобрены Американской гепатологической ассоциацией, Американским обществом по борьбе с инфекционными заболеваниями и Американской коллегией гастроэнтерологов.

Рекомендации предназначены для врачей и описывают предпочтительные методы диагностики, лечения и профилактики гепатита C. В основе рекомендаций лежат научные данные. Это не стандарты лечения, выполнять которые следует неукоснительно. Согласно требованиям Комитета по практическим рекомендациям Американской гепатологической ассоциации, для каждой рекомендации указан класс ее обоснованности (табл. 1).

Источник : AASLD Practice Guideline. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C. Doris B. Strader, Teresa Wright, David L. Thomas, and Leonard B. Seeff. Hepatology 2004 39:1147-1171.

© 2004 by the American Association for the Study of Liver Diseases. Публикуется с разрешения John Wiley & Sons Ltd. Все права защищены.

Введение

Гепатит C представляет собой серьезную проблему для здравоохранения и служит ведущей причиной хронической патологии печени. Согласно данным Центра по контролю заболеваемости, в США число больных гепатитом C превышает 2,7 млн [5], кроме того, гепатит C занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [6]. Цель настоящей статьи - помочь врачам в диагностике, лечении и профилактике гепатита C.

Выявление и консультирование

Выявление

Лучший метод выявления гепатита C - поиск факторов риска путем опроса с последующим целенаправленным обследованием тех, у кого такие факторы обнаружились. При тщательном опросе фактор риска удается выявить более чем у 90% инфицированных [7]. Главный источник инфекции - зараженная кровь и ее компоненты. В США основным путем заражения служит в/в введение наркотиков, и любой, кто хоть раз прибегал к нему, подлежит обследованию [5, 7].

Обследованию подлежат также те, кто перенес переливание крови или ее компонентов либо трансплантацию органов до 1992 г. Впоследствии доноров стали обследовать на антитела к вирусу гепатита C с использованием чувствительных методов, что резко снизило частоту заражения при переливании крови [8]. В группу риска входят также медицинские работники, так как они часто контактируют с инфицированной кровью. Среди прочих путей передачи инфекции следует отметить вертикальный (заражение ребенка от матери в перинатальном периоде) и половой [9-11].

Беспорядочная половая жизнь повышает вероятность заражения, но постоянные половые партнеры носителей вируса гепатита C заражаются половым путем редко [7]. Поэтому, рекомендуя носителям вируса гепатита C ставить в известность об инфекции своих половых партнеров, следует подчеркнуть, что риск ее передачи при половом контакте настолько мал [12], что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. Обследование половых партнеров, таким образом, проводится скорее для их собственного спокойствия.

Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (например, пользование общей зубной щеткой или бритвой). Вирус гепатита C не передается через руки и кухонную утварь.

Как уже говорилось, риск передачи гепатита C постоянному половому партнеру низок, но при большом числе половых партнеров вероятность заражения возрастает. Больным гемофилией обследование на гепатит C показано в том случае, если они получали препараты крови до 1987 г., то есть до того времени, когда появились методы инактивации вирусов. Кроме того, обследование на гепатит C показано при необъяснимом повышении активности аминотрансфераз (АлАТ или АсАТ) в сыворотке, при гемодиализе в анамнезе, а также при ВИЧ-инфекции [10].

Таблица 2. Показания к обследованию на гепатит C

• Инъекционная наркомания, в том числе в анамнезе (включая лиц, хотя бы однажды вводивших в/в наркотики и не считающих себя наркоманами)

• Высокая вероятность заражения гепатитом C:

  • ВИЧ-инфицированные

  • Больные гемофилией, получавшие препараты факторов свертывания до 1987 г.

  • Гемодиализ в анамнезе (независимо от давности)

  • Необъяснимое повышение активности аминотрансфераз

• Переливание крови или трансплантация органов:

  • Переливание крови от донора, у которого позже выявили гепатит C

  • Переливание крови или ее компонентов до июля 1992 г.

  • Трансплантация органов до июля 1992 г.

• Дети, родившиеся от инфицированных матерей

• Медицинские работники, работники скорой помощи и службы спасения, полицейские и пожарные в случае ранения острыми инструментами или попадания на слизистые крови, инфицированной вирусом гепатита C

• Половые партнеры больных гепатитом C¹

¹ Хотя риск невелик, отрицательный результат обследования помимо чисто теоретического имеет и некоторое практическое значение. Приводится с изменениями по: Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus ( HCV) infection and HCV-related chronic disease (Рекомендации по профилактике и лечению гепатита C и его осложнений). Centers for Disease Control and Prevention MMWR Recomm Rep 1998; 47(RR-19):1–39.

К факторам риска заражения гепатитом C относятся некоторые методы альтернативной медицины (иглоукалывание, ритуальные надрезы), пирсинг, татуировка и даже бритье в парикмахерских [13-17]. Ряд исследований подтвердили возможность заражения при татуировке [18-20]. Что касается пирсинга, то в большинстве исследований оценивался риск инфицирования без учета вида пирсинга (прокалывание ушей и т. д.). Различия в структуре этих исследований не позволяют сделать окончательный вывод относительно опасности этих вмешательств, но риск, если он есть, скорее всего низкий. Следовательно, татуировка и пирсинге служат абсолютным показанием к обследованию, особенно если они сделаны лицензированным специалистом. В табл. 2, заимствованной из рекомендаций Центра по контролю заболеваемости США (Атланта, Джорджия) [10], перечислены показания к обязательному обследованию на гепатит C. Частота носительства среди разных категорий обследуемых неодинакова: у инъекционных наркоманов и больных гемофилией она высокая (примерно 90%); у тех, кому переливали кровь до 1992 г., - умеренная (около 10%), у лиц, случайно уколовшихся грязной иглой, и половых партнеров больных гепатитом C - довольно низкая (2-5%).

Рекомендация