Сахарный диабет

Хотелось бы обратить внимание на роль препарата Амарил (глимепирида) в монотерапии СД 2 типа. Как было доказано в плацебо контролируемом исследовании, это лекарственное средство при приеме 1 раз в сутки обладает способностью стимулировать как базальную, так и прандиальную секрецию инсулина. Благодаря этому на фоне использования Амарила снижается общая гликемия, уровень глюкозы натощак и гликемия после еды; как следствие, интегральный показатель гликемического профиля – гликозилированный гемоглобин – при правильном подборе дозы Амарила достигает целевых значений.

Амарил эффективен не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Это доказало, в частности, полугодичное наблюдение за более чем 2 тыс. пациентов, которые соблюдали диету, проводили модификацию образа жизни и получали в качестве монотерапии метформин. К этой схеме лечения в связи с наличием декомпенсации (уровень гликозилированного гемоглобина составлял 8,2%) добавлялся Амарил, благодаря чему уровень HbA1c достигал целевых цифр и в дальнейшем продолжал постепенно снижаться.

Почему мы говорим об Амариле? Как известно, во всем мире среди препаратов сульфонилмочевины референтным считается глибенкламид. В исследовании, в котором сравнивали глибенкламид и Амарил, уровни гликозилированного гемоглобина в обеих группах в конце исследования не отличались. Это свидетельствует о том, что Амарил оказывает достаточное сахароснижающее действие, существенно не отличающееся от такового у глибенкламида. Однако частота гипогликемических состояний в группе Амарила при этом была на 30% меньше, чем на фоне приема глибенкламида, и эта разница сохранялась на протяжении всего исследования. Чем можно объяснить то, что наряду с сопоставимым сахароснижающим действием Амарил и глибенкламид отличаются влиянием на риск гипогликемических событий? В силу особенностей механизма действия Амарил в 2 раза менее активно стимулирует секрецию инсулина, что не отражается на гликемическом контроле, однако значительно снижает риск гипогликемии. Эти данные подтверждают экстрапанкреатический эффект Амарила.

При сравнении Амарила и гликлазида MR в известном исследовании GUIDE отмечено, что по первичным конечным точкам достигался сопоставимый гликемический контроль, не зарегистрированы случаи тяжелой и ночной гипогликемии. Количество случаев гипогликемии средней степени выраженности было несколько выше в группе Амарила. Однако следует отметить, что для участия в этом исследовании принимали пациентов с достаточно большим разбросом показателей гликозилированного гемоглобина – от 6,9 до 11,5%; а гипогликемию средней степени выраженности отмечали преимущественно среди пациентов с нормальным уровнем HbA1c, которые принимали минимальные дозы Амарила (1-2 мг) или гликлазида (30-60 мг). Кроме того, и Амарил, и гликлазид MR назначали всем участникам только во время завтрака, а такие сильные секретагоги должны назначаться во время первого основного приема пищи (что для большинства пациентов обозначает необходимость приема в обеденное, а иногда и в вечернее время). Таким образом, небольшое повышение частоты гипогликемии средней степени тяжести на фоне применения Амарила свидетельствует, скорее всего, о том, что этот препарат обладает более сильным гипогликемическим действием, чем гликлазид MR в эквивалентных дозировках. Однако в силу некорректного назначения Амарила в исследовании GUIDE нельзя говорить о его меньшей безопасности. Также необходимо отметить, что у большинства больных в этом исследовании за интегральный показатель гликемии был преимущественно ответственен постпрандиальный уровень глюкозы в крови, а такая гипергликемия не должна корригироваться только препаратами сульфонилмочевины и требует добавления второго компонента пероральной сахароснижающей терапии по мере декомпенсации заболевания.

Как поступить, если пациент первоначально принимал метформин и не достигал целевых значений гликемии? Следует ли отменить метформин и назначить препараты сульфонилмочевины или продолжать лечение метформином в комбинации с сульфаниламидами? Мы проводили исследование, которое было призвано разрешить эту задачу. Сравнивали три группы больных с уровнем глюкозы натощак около 20 ммоль/л: в первой группе пациенты получали метформин, во второй – Амарил, в третьей – метформин в комбинации с Амарилом. Как оказалось, наилучший эффект обеспечивал комбинированный прием метформина и Амарила, позволяя достигать целевых значений гликемии. Если сравнивать группы принимавших монотерапию метформином или Амарилом, несмотря на то что в обеих группах целевые уровни гликемии не достигались, у Амарила были определенные преимущества, прежде всего, в снижении уровня постпрандиальной гликемии. Однако следует еще раз подчеркнуть: оптимальной схемой лечения у данной категории пациентов (не достигших компенсации с помощью монотерапии) является именно комбинированная терапия. Желательно, чтобы одним из составляющих комбинации был Амарил, который стимулирует как базальную, так и постпрандиальную секрецию инсулина и минимизирует риск эпизодов гипогликемии.

По мере прогрессирования заболевания у многих пациентов рано или поздно наступает момент, когда и двойная терапия пероральными сахароснижающими препаратами оказывается недостаточно эффективной. В этих случаях врач сталкивается с необходимостью решения следующего вопроса. Добавить третий пероральный сахароснижающий препарат, или же перейти к инсулину, или добавить инсулин к уже назначенной двойной схеме сахароснижающих средств?

В одном из исследований изучали рациональность использования тройной пероральной сахароснижающей терапии. В исследовании участвовали пациенты, которые не достигали компенсации на фоне применения комбинации метформина и глитазона. В основной группе к этой комбинации был добавлен третий препарат – Амарил, назначение которого позволило к концу исследования достичь целевого значения гликозилированного гемоглобина (менее 7%) у 63% больных. В группе сравнения, где до конца исследования проводили двойную терапию с постепенным повышением дозы принимаемых препаратов, пациенты оставались некомпенсированными.

В исследовании LAPTOP сравнивали две стратегии ведения больных с некомпенсированным диабетом 2 типа: комбинация Амарила и метформина с добавлением инсулина Лантус и полный отказ от пероральной сахароснижающей терапии с переводом пациента на инсулин (2 инъекции комбинированного инсулина). Отмечено, что добавление Лантуса к таблетированным препаратам позволило значительно снизить суточную дозу инсулина: она составляла 30-40% общей суточной дозы инсулина, в которой нуждались пациенты второй группы (получавшие только инсулин). Уровень HbA1c на протяжении и в конце исследования был ниже в группе, пациенты которой принимали комбинацию пероральных сахароснижающих препаратов и Лантус. Однако главным различием между этими двумя стратегиями является не столько показатель гликозилированного гемоглобина, сколько частота случаев гипогликемии (общая, частота симптомных, ночных, тяжелых случаев гипогликемии). Количество случаев гипогликемии в первой группе (сахароснижающие препараты + Лантус) оказалось в 2 раза меньше, чем во второй (комбинированный инсулин 2 раза в день).

Таким образом, стратегия комбинирования пероральной сахароснижающей терапии с инсулином представляется нам лучшей, чем использование только препаратов инсулина.

Но следует рассмотреть еще один вопрос: при добавлении инсулина в схему лечения СД 2 типа следует ли просто начать его введение или же необходимо пересмотреть и изменить терапию пероральными сахароснижающими средствами? Финский ученый H. Yki-Jarvinen в 2001 г. проанализировал результаты исследований, в которых сравнивали эффективность монотерапии инсулином и комбинации инсулина с назначенными ранее таблетированными препаратами. Комбинация инсулина с метформином позволяла снизить суточную дозу инсулина на 30%, с препаратами сульфонилмочевины – на 42%, с метформином и сульфаниламидом – на 62% (по сравнению с монотерапией инсулином при идентичной эффективности и достижении целевых уровней гликемии).

Таким образом, фактически мы можем отказаться от пероральных сахароснижающих препаратов и переключиться на монотерапию инсулином, однако, исходя из приведенных данных, это не самая оптимальная тактика: течение заболевания будет сложнее контролировать в связи с более высоким риском гипогликемии, а для лечения потребуется значительно большее количество инсулина. Подтверждают эти данные M. Riddle и соавт., которые изучали эффективность комбинации инсулина с Амарилом в сравнении с монотерапией инсулином и обнаружили, что при использовании комбинации быстрее достигалось снижение уровня гликемии натощак и с самого начала исследования требовалась меньшая доза инсулина для поддержания оптимального гликемического контроля.

Диабет 2 типа - от перорального приема сахроснижающих препаратов до инсулина

Но все ли препараты сульфонилмочевины одинаково действуют в отношении снижения общей суточной дозы инсулина при назначении такой комбинации? Сравнение нескольких препаратов сульфонилмочевины дало возможность выявить, что максимальный эффект по снижению суточной дозы инсулина оказывает именно Амарил. Это обусловлено определенным экстрапанкреатическим действием Амарила, о котором шла речь выше.

Таким образом, алгоритм лечения СД 2 типа предполагает, что если не удается достичь компенсации при монотерапии пероральным сахароснижающим препаратом, необходимо использовать комбинацию двух таких препаратов разных групп, а после того, как и она окажется неэффективной, оптимальным решением будет присоединение инсулина в количестве, необходимом для достижения целевых уровней гликемии. Использование Амарила в качестве одного из компонентов такой комбинации позволяет эффективно и безопасно контролировать течение заболевания при введении минимальных доз инсулина.

Какому препарату инсулина следует отдать предпочтение в этом случае? Напомним, что аналог инсулина препарат Лантус на сегодня – единственный инсулин, начинающий действовать через 1-2 ч после введения и на протяжении 24 ч поддерживающий стабильную концентрацию в крови, не создавая пиков. НПХ-инсулин, напротив, имеет выраженный пик концентрации и действует до 12 ч. Таким образом, стабильное и предсказуемое действие Лантуса способствует снижению риска гипогликемических событий, что доказано в клинических исследованиях. В исследовании Treat-to-Target сравнивали эффективность следующих тактик: одна группа пациентов получала пероральную сахароснижающую терапию в комбинации с одной инъекцией НПХ-инсулина на ночь, вторая – пероральную сахароснижающую терапию в комбинации с одной инъекцией Лантуса (в меньшей дозе, чем НПХ-инсулина) также на ночь. По влиянию на уровень гликозилированного гемоглобина обе стратегии продемонстрировали сопоставимую эффективность и позволили достичь значений HbA1c менее 7%. Однако отмечалась достоверная разница в количестве симптомов гипогликемии (в группе Лантуса их было на 50% меньше), особенно ночных.

Бывают клинические ситуации, когда пациент получает и метформин, и Амарил, и Лантус в достаточных дозах, но при этом уровень гликозилированного гемоглобина лишь приближается к целевому, но не достигает его. Лантус обеспечивает хороший ночной контроль гликемии, однако не действует на прандиальные пики колебания уровня глюкозы крови. Воздействие на эти пики в рамках такой схемы осуществляется только двумя факторами – уменьшением количества принимаемых с пищей углеводов и с помощью Амарила. Если пациент принимает Амарил в достаточной дозе и количество углеводов на прием пищи невысоко, то Амарил в большинстве случаев может контролировать постпрандиальные колебания гликемии. Если же пациент не может отказаться от приема углеводистой пищи (что подтверждается наиболее высокими уровнями гликемии в обеденное время по данным суточного мониторирования содержания глюкозы крови), Амарил не способен справиться с такой сложной задачей, и такому больному потребуется добавление инсулина короткого действия.

В настоящее время предложена и активно изучается новая стратегия введения инсулина при диабете 2 типа – «Базал плюс». Главный принцип этой стратегии состоит в пошаговом добавлении к назначенной базально-оральной схеме терапии по одной инъекции прандиального инсулина на основной прием пищи с постепенным переходом на базально-болюсную схему инсулинотерапии.

Таким образом, сахароснижающий препарат глимепирид (Амарил), обладая способностью контролировать не только межпрандиальную гликемию, но и ее постпрандиальные колебания, имея отчетливый экстрапанкреатический эффект, показан на всех инволютивных стадиях СД 2 типа в качестве монотерапии, в составе двойной или тройной комбинированной терапии. В тех случаях, когда необходимо введение в схему лечения инсулина, использование Амарила позволяет снизить необходимую суточную дозу инсулина как минимум на треть и помогает более эффективно и безопасно контролировать уровень гликемии. Поскольку Лантус является единственным беспиковым аналогом инсулина, действующим 24 ч в сутки, этот препарат предпочтительнее, чем НПХ-инсулин, в схемах лечения диабета 2 типа для контроля базальной гликемии. Лантус характеризуется минимальным риском развития гипогликемии и определяет высокую приверженность больных к лечению. В связи с непрерывной прогрессией заболевания в определенное время приходится решать вопрос о добавлении к схеме лечения аналога инсулина короткого действия.

М. Пфоль Профессор М. Пфоль (Duisberg and Bochum, Германия) свой доклад посвятил вопросам интенсифицированной инсулинотерапии при диабете 1 типа, ее обоснованию, преимуществам и возможным ошибкам.

– Основная цель инсулинотерапии при СД 1 типа на современном этапе – максимально приблизить ее к профилю действия эндогенного инсулина человека. Традиционная, широко практикующаяся тактика введения инсулина многократно в течение дня короткими дозами далека от профиля физиологической секреции эндогенного инсулина у здоровых людей. Поэтому такая инсулинотерапия не обеспечивает оптимальный уровень контроля гликемии и не гарантирует предупреждение развития того или иного осложнения СД. Исходя из этого, в последнее время все больше внимания обращают на так называемую интенсивную инсулинотерапию.

Какие преимущества имеет такая схема лечения по сравнению с традиционной? Это не только дополнительные 10-15 лет без развития специфических осложнений диабета, но и дополнительные 5 лет жизни. Поэтому начинать лечение лучше с интенсивной схемы инсулинотерапии, несмотря на то что со временем показатели гликемии на этой схеме становятся такими же, как и при традиционной схеме лечения. Дело в том, что существует так называемая «метаболическая память». В исследовании DCCT было показано, что в той группе пациентов, у которых уровень гликемии на протяжении лечения был более высок (при традиционной схеме инсулинотерапии), раньше развивались осложнения диабета (диабетическая ретинопатия). В группе, где в течение нескольких лет поддерживались более низкие уровни гликемии (при интенсивной инсулинотерапии), отмечалось снижение риска развития осложнений. То есть, несмотря на тот факт, что по прошествии 6 лет лечения уровни гликемии в обеих группах сравнялись, в группе интенсивной инсулинотерапии доля больных с диабетической ретинопатией была значительно ниже, чем у группе традиционной схемы лечения.

Назначая интенсивную схему инсулинотерапии с использованием НПХ-инсулина и человеческого инсулина короткого действия, можно в какой-то степени воспроизвести базальную секрецию эндогенного инсулина, однако это не удается в отношении пиков его постпрандиального выброса. Человеческий инсулин, вводимый инъекционно, имеет определенный «следовой» эффект, т. е. его концентрация в крови не снижается так быстро, как при прандиальном выбросе эндогенного инсулина у здоровых людей. Это обусловливает повышение риска гипогликемических событий, значительно усложняющих лечение. Таким образом, перед нами стоит задача подобрать наиболее адекватную схему, при которой контроль гликемии обеспечит предупреждение и замедление развития осложнений диабета при минимальном риске гипогликемических событий.

В этом отношении наибольшее внимание привлекают аналоги инсулина – как базальные, так и короткого действия. При сравнении различных базальных инсулинов обнаружилось, что Лантус обеспечивает беспиковую концентрацию инсулина в крови в течение 24 часов, в то время как НПХ-инсулин уже на 4-й час после введения дает пик концентрации и время его действия истекает через 12 часов; инсулин детемир действует дольше, чем НПХ-инсулин, однако не способен контролировать гликемию на протяжении суток и формирует пик концентрации через 4-6 часов после подкожного введения. Стабильное, беспиковое действие Лантуса особенно благоприятно отображается на его безопасности: при приеме этого инсулина значительно снижается риск гипогликемии, особенно ночной.

Говоря об инсулинах короткого действия, можно отметить, что обычный человеческий инсулин действует дольше, чем это необходимо для корригирования постпрандиального подъема гликемии, а в комбинации с НПХ-инсулином их пики концентрации могут наслаиваться, что еще более увеличивает риск развития гипогликемических событий. При такой схеме лечения пациент нередко вынужден дополнительно принимать пищу после основного приема, чтобы компенсировать этот «эффект последействия» инсулина. Если такие ситуации имеют место, то пациента рационально перевести на аналог инсулина короткого действия – в комбинации с НПХ-инсулином или с Лантусом.

Примером эффективного и безопасного аналога инсулина короткого действия является инсулин Эпайдра, который обеспечивает оптимальный контроль постпрандиальной гипергликемии без «эффекта последействия». Назначать Эпайдру можно непосредственно перед, во время и сразу после приема пищи, однако наилучший контроль гликемии обеспечивается при препрандиальном введении этого препарата.

Эпайдра - более физиологичный инсулин

Сравнительные исследования с другими аналогами инсулина короткого действия (лизпро) в базально-болюсной схеме инсулинотерапии пациентов с СД 1 типа не выявили достоверных различий между влиянием препаратов в отношении контроля гликемии, однако при использовании Эпайдры требовалась меньшая доза базального инсулина. Существуют также данные о меньшей частоте гипергликемий, связанных с неудовлетворительным функционированием инсулиновой помпы при использовании Эпайдры по сравнению с инсулином аспартом. Дело в том, что инсулиновые помпы становятся технически все более совершенными: это усложняет управление их функциями и иногда приводит к работе в неадекватном режиме. Эпайдра минимизирует негативные последствия такой неадекватной работы.

Благодаря интенсивной схеме инсулинотерапии у детей и подростков с диабетом удается достигнуть значительного снижения интегрального показателя гликемии – уровня гликозилированного гемоглобина (с 11% в среднем в 1992 году до 8% в последующие 10 лет). Но при этом возросла частота гипогликемии, что связано с широким (на то время) использованием НПХ-инсулина и человеческого инсулина короткого действия. Поэтому на сегодня интенсивная инсулинотерапия аналогами инсулина (базальным и короткого действия) признана терапией выбора.

Таким образом, инсулин на сегодня является наиболее эффективным средством контроля СД 1 типа. Роль инсулина значительно возрастает при использовании наиболее эффективной стратегии – базально-болюсной схемы интенсивной терапии. Только в этом случае достигается раннее снижение гликемии и длительное ее удержание на приемлемом уровне. Применение препаратов инсулина нового поколения – аналогов человеческого инсулина – в этой схеме обеспечивает профиль концентрации инсулина, максимально приближенный к физиологическому профилю секреции эндогенного инсулина у здоровых людей, наилучший контроль течения заболевания и минимальный риск гипогликемических событий.