6 курс / Эндокринология / Доклад

Гипофиз часто называют нижним придатком мозга. Это непарное образование удлиненно-округлой формы, несколько уплощенное в переднезаднем направлении. Гипофиз, заключенный в плотную (фиброзную оболочку, располагается в турецком седле. Снаружи гипофиз порыт твердой оболочкой головного мозга, которая натягивается между передними и задними наклоненными отростками клиновидной кости и спинкой седла и которая срастается с оболочкой гипофиза. Натянутая таким образом пластинка твердой оболочки, диафрагма, образует как бы крышу над гипофизарной ямой. В диафрагме седла имеется небольшое отверстие, через которое проходит воронка Посредством ее гипофиз связан с серым бугром, расположенным на нижней стенке III желудочка. С боковых сторон гипофиз окружен пещеристыми синусами. Размеры гипофиза весьма индивидуальны: переднезадний колеблется от 5 до 11 мм, верхний – от 6 до 7 мм, поперечный – от 12 до14 мм; масса 0,3 – 0,7 г. Масса нейрогипофиза у взрослого человека составляет 0,1 г.

Нейрогипофиз на разрезе имеет серовато-желтый цвет, что обусловлено наличием пигмента. В задней доле выделяют заднюю главную часть и срединное возвышение.

Иннервация: к дистальной части гипофиза по стенкам приходящих к ней сосудов направляются нервные волокна от внутреннего сонного сплетения (от верхнего шейного узла симпатического ствола), к задней доле по воронке следуют нервные волокна от ядер гипоталамуса и ядер, расположенных в области над зрительным перекрестом. Иннервируют гладкую мускулатуру сосудов.

Кровоснабжение: каждая доля имеет раздельное кровоснабжение, причем в нем принимают участие анастомозирующие между собой верхние и нижние гипофизарные артерии. Первые отходят от внутренней сонной артерии и от задних соединительных артерий. Нижние гипофизарные артерии также отходят от внутренней сонной артерии. Не разветвляясь в дистальной части гипофиза, эти сосуды следуют в нейрогипофиз, где уже ветвятся вплоть до капилляров. Венозные капилляры нейрогипофиза, сливаясь, образуют венулы, а последние переходят в портальные (воротные) вены гипофиза. Эти вены поступают в дистальную часть (аденогипофиз).

Гистология. Под микроскопом нейрогипофиз выглядит как густо переплетенная сеть капилляров, питуицитов и безмякотных нервных волокон, содержащих большое количество гранул. Эти нейросекреторные нейроны берут начало в супраоптической и паравентриулярной областях гипоталамуса. Аксоны направляются отсюда вентрально и каудально и оканчиваются луковицеобразными расширениями на капиллярных сетях (синаптоподобные контакты).

ВП состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly. У большинства млекопитающих в позиции 8 находится аргинин (аргинин-вазопрессин, AVP), у свиней и некоторых родственных животных — лизин (лизин-вазопрессин, LVP). Между остатками Cys₁ и Cys₆ формируется дисульфидная связь.

ОТ отличается от ВП только тем, что на месте фенилаланина стоит изолейцин в кольце и лейцин на месте аргинина в концевой части молекулы.

ВП и ОТ синтезируются в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Причем синтез ВП осуществляется преимущественно в 1-м, а ОТ во 2-м.

Гены синтеза нонапептидов локализованы в 20 X хромосоме. Кодируют сам гормон и белок переносчик. Для ВП это нейрофизин II, для ОТ – нейрофизин I. После синтеза прегормон упаковывается в секреторные гранулы, они транспортируются по аксону со скоростью 1 – 3 мм/ч. По ходу транспорта в нейросекреторных гранулах происходят очень важные биохимические и конформационные перестройки. Из 9-аминокислотной цепочки путем амидирования и транслокации двух цистеинов образуется кольцевая шестичленная молекула, которая способна к нековалентной связи с белками-переносчиками нонапептида – нейрофизинами. Связавшись с маленькой молекулой нонапептидного гормона, нейрофизины сохраняют активную форму последнего продлевают период его существования в теле нейросекреторного нейрона и, что особенно важно, в терминали его аксона в задней доли гипофиза. Последовательность секреции нонапептида из терминалей такова:

1. На мембране крупноклеточного нейрона генерируется потенциал действия, достигающий терминального отдела аксона.

2. Вследствие деполяризации происходит вхождение натрия в терминаль и выход из нее калия.

3. Эти процессы приводят к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция в терминаль.

4. Кальций обуславливает движение гранул по микрофиламентам к плазмалемме, их слияние с плазматической мембраной, что приводит к экзоцитозу вазопрессина.

5. Собственно экзоцитоз.

6. «Пустые» везикулярные мембраны возвращаются в клетку, где впоследствии разрушаются в лизосомах.

7. Затем все возвращается к состоянию покоя. С помощью энергозависимых насосов устанавливается натриево-кальциевое равновесие и восстанавливается мембранный потенциал. Необходимая для этого процесса энергия обеспечивается макроэргической молекулой АТФ.

Регуляция функций. Физиологические стимулы. Снижение осмотической концетрации плазмы сопровождается уменьшением в ней уровня ВП, что связано с влиянием на гипоталамо-гипофизарную нейросекреторную систему импульсов с центральных осморецепторов, локализованных в области супраоптического ядра, и периферических осморецепторов, обнаруженных в печени и почках. Важное значение для регуляции секреции ВП имеет влияние волюморецепторов. А так же импульсы с барорецепторов каротидного синуса. С этими рефлексами связано усиленное отделение ВП при кровопотере, переходе в вертикальное положение. Среди факторов, способствующих секреции ОТ, следует назвать различные виды раздражения половых органов у самок, акт родов; у самцов секреция ОТ описана во время полового акта. Еще один фактор это раздражение рецепторов соска во время акта сосания.

Патологические стимулы. Секреция гормонов нейрогипофиза увеличивается в ответ на болевой стимул. Как уже было сказано, кровотечение увеличивает секрецию ВП.

Фармакологические стимулы. Секрецию вазопрессина повышают также ацетилхолин, гистамин, дофамин и др. Ингибиторы секреции— натрийуретические пептиды, ГАМК, глюкокортикоиды. Адреналин подавляет секрецию ОТ.

Оба гормона при секреции поступают в русло крови. Некоторая часть ВП и ОТ связана с белками. Эритроциты не связывают гормоны нейрогипофиза. Поступившие в кровь гормоны быстро разрушаются. В течение нескольких минут их концетрация снижается вдвое. Ферментативные процессы, с помощью которых печень и почки инактивируют вазопрессин, выяснены недостаточно точно, но, по-видимому, включают начальное восстановление дисульфидного мостика, а затем расщепление связи между 1-м и 2м остатком аминопептидазой. Дальнейшее разрушение, а также продукты пептида, попадающие в плазму и/или мочу, в настоящее время неизвестны. Какая то часть вазопрессина не разрушается и экскретируется с мочой в интактном виде. Это количество может значительно варьировать, но обычно весьма мало по сравнению с метаболизируемой фракцией. ОТ в значительной степени инактивируется в печени. Почки не только экскретируют гормоны. Их ткань инактивирует их. ВП разрушается в крови плацентарными ферментами (например, цистиниламинопептидазой), вследствие чего в обычно III триместре беременности возникает гестагенный несахарный диабет, самостоятельно проходящий после родов. Во время беременности в плазме крови появляется высокоактивная окситоциназа. Этот фермент так же образуется в плаценте, действует как аминопептидаза. Под ее влиянием в молекуле ОТ происходит разрыв пептидной связи.

Эффекты гормонов нейрогипофиза опосредуются специфическими рецепторами. Существуют 4 типа ОТ-ВП рецепторов. V1a, V1b, V2 и OT. Первые 3 это собственно рецепторы ВП. Следует отметить, что и ВП и ОТ могут связываться как со своими собственными рецепторами, так и с рецептором др.др. Однако сродство ВП к ОТ рецепторам и наоборот меньше, чем для своих собственных. Эти рецепторы относятся к супрасемейству метаботропных рецепторов, связанных с G-белком. Такие рецепторы характеризуются наличием 7 трансмембранных доменов, соединенных 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями.

Рецептор V1a локализован в мембранах гладких мышц и опосредует прессорное действие вазопрессина путем активации фосфолипазы C. Такие рецепторы обнаружены также в головном мозге, печени, почках и других органах. Рецептор V1b выявлен в аденогипофизе. Рецептор V2 локализован в почке и оказывает свое влияние через сопряженный с ним аденилатциклазный путь трансмиссии гормонального сигнала. Физиологические эффекты ассоциирующие с действием вазопрессина на один из этих субтипов рецепторов проявляются увеличением величины фосфорилирования специфических протеинов через активацию протеинкиназ А, или зависимых от кальций-кальмодулина.

Посредством связывания ВП с группой V1 рецепторов активируются фосфолипазы. Эффект вазопрессина на транспорт воды через V2 рецептор связан с особыми транспортными белками — аквапоринами. Взаимодействуя с V2-рецептором, вазопрессин обеспечивает как трансцеллюлярный транспорт воды (из внутриканальцевой жидкости через водные каналы аквапоринов-2 апикальной мем­браны, микротубулярную систему клеток и через аквапорины-3 и -4 базолатеральной мемебраны в интерстициальное перетубулярное пространство), так и парацеллюлярный транспорт воды (через межклеточные плотные соединения).

ОР находятся, помимо гладких мышечных клеток стенки матки, в миоэпителиальных клетках молочных желез, почках, сердечно-сосудистой системе, в яичках, половом члене, тимусе, поджелудочной железе, жировой клетчатке. Как было сказано выше, ОТ рецептор связан с G-белком.Белок G— белок, связывающий гуанозин, передающий информацию с поверхности клетки вглубь нее с последующей активацией различных ферментов. ОТ увеличивает содержание кальция в цитоплазме (увеличение сократимости миометрия). Под действием Ок содержание и активность внутриклеточного кальция в миометрии увеличиваются несколькими путями:

— через систему белков G растет активность фосфолипазы С и высвобождается кальций из внутриклеточных запасов;

— облегчается переход внеклеточного кальция в клетки миометрия.

Эффекты гормонов нейрогипофиза разнообразны.

Стимуляция V1a рецепторов вызывает су­жение сосудов. Стимуляция V1b рецептора увеличивает секрецию АКТГ, тиреотропного гормона, соматотропина и др.

Стимуляция V2 рецепторов вы­зывает повышение проницаемости стенки канальцев для воды, ее реабсорбцию и концентрирование мочи. Нейропептид вазопрессин поступает по аксонам экстрагипоталамической системы в другие отделы мозга (лимбика, средний мозг) и участвует в формировании жажды и питьевого поведения, механизмах терморегуля­ции, в нейрохимических механизмах памяти, формировании биологиче­ских ритмов и эмоционального поведения. ВП стиму­лирует секрецию инсулина, повышает синтез в печени антигемофилического глобулина А, продукцию фактора Виллебрандта.

Основная функция ОТ проявляется при родах. Он усиливает маточные сокращения. С течением беременности число рецепторов к ОТ в матке увеличивается. Растяжение шейки матки приводит к выбросу ОТ в кровь( рефлекс Фергюсона). В этом случае увеличивается и лактация, т.к. ОТ вызывает сокращение миоэпителиальных клеток молочной железы. Косвенным путем ОТ стимулирует процесс синтеза молока. Под действием ОТ нарастает секреция пролактина. ОТ, действуя через ЦНС на сердечно-сосудистую систему, вызывает гипотензию, увеличение гломерулярной фильтрации в почках и натрийуреза, в том числе через натрийуретический предсердный пептид. Есть данные, что ОТ, кроме репродукции, участвует в регуляции расслабления сердца и сосудов, поведенческих функций, обусловленных действием нервной системы (половое поведение, поведение в обществе, памяти.)

Метаболические эффекты ВП и ОТ заключаются в стимуляции гликогенолиза в печени, а так же в уменьшении концентрации уровня свободных жирных кислот в крови.

ОТ играет важную роль в инициации материнского поведения сразу после родов. Центральное введение ОТ нерожавшим крысам, подвергшимся влиянию эстрогена, вызывает запуск полного комплекса материнских реакций. Свой вклад в реализацию материнского поведения имеет и ВП. Введение антагониста V1 рецепторов вызывает блокаду переносов детенышей, нарушение позы кормления.

Перекрестные связи внутри гормональной оси PL, OT, VP. ОТ повышает высвобождение PL. Выработку и секрецию PL так же стимулирует ВП. С другой стороны, ПЛ усиливает секрецию ОТ, но может и подавлять.

Отклонения в деятельности нейрогипофиза могут носить характер гипо- и гиперфункции. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.

При несахарном диабете уменьшается реабсорбция воды в собира­тельных трубочках почек. Патогенез заболевания обусловлен неадекват­ной секрецией вазопрессина (несахарный диабет центрального происхождения) или сниженной реакцией почек на действие гормона (нефрогенная форма). Реже причиной несахарного диабета становится ускоренная инактивация вазопрессина вазопрессиназами циркулиру­ющей крови. На фоне беременности течение несахарного диабета ста­новится более тяжелым из-за повышения активности вазопрессина или ослабления чувствительности собирательных трубочек.

Больные несахарным диабетом выделяют за сутки большое количество (> 30 мл/кг) разбавленной (< 200 мосм/кг) мочи, страдают от жажды и пьют много воды (полидипсия). Для дифференциальной диагностики централь­ной и нефрогенной форм несахарного диабета используют десмопрессин. Этот аналог вазопрессина оказывает лечебное действие только при цент­ральной форме. При врожденной и психогенной полидипсии осмотичес­кое давление крови снижено, при несахарном диабете — увеличено.

Эндокринный дисбаланс, возникающий вследствие дефицита вазопрессина, может обусловливать особенности онтогенеза почек, которые становятся причиной снижения их концентрационной способности .

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона - не­полное подавление секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии. Сопровождается повышенным вы­делением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием крови (< 270 мосмоль/л). Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошно­та, рвота, мышечные подергивания, судороги, кома.

Патогенез синдрома обусловлен снижением функции осморецепторов гипоталамуса, нарушением механизмов обратной связи, ростом чувствительности собирательных трубочек к низким концентрациям АДГ. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм боль­ших объемов воды (внутрь или в вену). Напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.

Первичный ночной энурез встречается у 15% детей пятилетнего воз­раста, затем с каждым годом его частота уменьшается. Энурез сохраня­ется у 1% подростков и взрослых людей. Важным фактором в развитии заболевания является наследственная предрасположенность. Если оба родителя страдали энурезом, то у ребенка риск составляет 11%, если был болен один родитель, риск снижается до 43%. Патогенез обусловлен на­рушением биоритмов секреции вазопрессина и большой глубиной сна.

Ночью секреция вазопрессина становится необычно низкой. Ребенок не пробуждается при переполнении мочевого пузыря и мочеиспускании. Для лечения применяют десмопрессин в виде капель в нос. Под влия­нием этого аналога вазопрессина «влажные ночи» полностью исчезают у 52 % детей, становятся реже вдвое — у 32 %.

В медицинской практике применяют адиурекрин, получаемый из за­дней доли гипофиза крупного рогатого скота, а также синтетические препараты — аналоги вазопрессина