6 курс / Эндокринология / Пероральная_сахароснижающая_терапия_сахарного_диабета_2_типа_Никонова

до желаемого уровня) у многих больных имеет тенденцию снижаться после продолжительного периода времени. Данное ослабление эффективности препарата может быть обусловлено прогрессированием сахарного диабета или снижением ответа на препарат. Этот феномен известен как вторичная лекарственная резистентность, которую необходимо отличать от первичной, когда лекарственный препарат выписывается впервые и не дает ожидаемого эффекта.

Прежде чем диагностировать у больного вторичную недостаточность лекарственной терапии, необходимо оценить адекватность подбора дозы и соблюдение больным предписанной диеты.

При необходимости одновременного применения Диабетона MB

илекарственных средств, влияющих на фармакологические свойства гликлазида, пациент должен быть предупрежден о необходимости регулярного самоконтроля лабораторных показателей углеводного обмена. При необходимости следует заново подобрать дозы гипогликемического средства и затем повторить подбор после отмены сопутствующей терапии.

На фоне терапии Диабетоном MB необходимо отказаться от употребления алкоголя или медицинских препаратов, в состав которых входит этанол.

Необходимо проинформировать больного и членов его семьи о риске развития гипогликемии, ее симптомах и условиях, способствующих ее развитию. Также необходимо объяснить, что такое первичная и вторичная лекарственная резистентность. Больного необходимо проинформировать о потенциальном риске и преимуществах предлагаемого лечения, рассказать ему о других видах терапии. Больному необходимо разъяснить важность последовательного соблюдения диеты, необходимость регулярных физических упражнений и регулярного мониторинга показателей уровня глюкозы в крови

имоче.

При переходе с применения препарата Диабетона на прием препарата Диабетона МВ следует учитывать, что 1 таб. Диабетона МВ 30 мг соответствует 1 таб. Диабетона 80 мг.

Необходимо регулярно определять уровень глюкозы в крови и содержание глюкозы в моче. Также могут быть информативными тесты на определение гликолизированного гемоглобина.

Больные должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и соблюдать осторожность во время управления автомобилем или

31

выполнения работы, требующей высокой скорости психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: гипогликемия, в тяжелых случаях – сопровождающаяся комой, судорогами и другими неврологическими нарушениями.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Диабетона MB с миконазолом (для системного применения) усиливает возможное развитие гипогликемии, вплоть до коматозного состояния (такое сочетание противопоказано).

Сочетанное применение Диабетона MB с фенилбутазоном (для системного применения) не рекомендуется в связи с тем, что фенилбутазон усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (т.к. замещает их связи с белками плазмы и/или замедляет их выведение из организма).

При одновременном применении с Диабетоном MB этанол и этанолсодержащие препараты усиливают гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, и могут способствовать развитию гипогликемической комы (эта комбинация не рекомендуется).

Одновременное применение бета-адреноблокаторов маскирует некоторые симптомы гипогликемии, например, такие как сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных бетаадреноблокаторов повышают частоту и выраженность гипогликемии (пациент должен быть предупрежден о необходимости тщательного самоконтроля уровня глюкозы в крови, особенно в начальной стадии терапии).

Совместное применение Диабетона MB с флуконазолом увеличивает продолжительность T1/2 производных сульфонилмочевины и повышает риск развития гипогликемии (при необходимости следует провести коррекцию дозы Диабетона MB).

Одновременное применение ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл) может усугублять гипогликемический эффект Диабетона MB (по одной из гипотез происходит улучшение толерантности к глюкозе

32

с последующим снижением потребности в инсулине). Состояния гипогликемии отмечаются редко.

При одновременном применении с даназолом возможно снижение эффективности Диабетона MB (пациент должен быть предупрежден о необходимости тщательного самоконтроля уровня глюкозы в крови и в моче; возможно, потребуется коррекция режима дозирования Диабетона MB во время терапии даназолом и после ее прекращения).

Совместное применение Диабетона MB с хлорпромазином в высоких дозах (более 100 мг/сут) может привести к повышению уровня глюкозы в плазме крови за счет снижения высвобождения инсулина (может потребоваться коррекция дозы Диабетона MB во время терапии нейролептиком и после ее прекращения).

При одновременном применении ГКС (для системного, наружного и местного применения) и тетракозактид повышают уровень глюкозы в крови с возможным развитием кетоацидоза.

При одновременном применении Диабетона MB с прогестагенами следует учитывать диабетогенный эффект прогестагенов в высоких дозах.

При совместном применении ритодрин, сальбутамол, тербуталин (для в/в введения) повышают уровень глюкозы в плазме крови, что может потребовать коррекции дозы Диабетона MB или перевода пациента на инсулин.

При невозможности избежать применения вышеперечисленных сочетаний необходимо проинформировать больного о возможных осложнениях и важности контроля уровня глюкозы в крови и моче.

ГЛИКВИДОН (ГЛЮРЕНОРМ)

Фармакологическое действие

Гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины II поколения. Глюренорм стимулирует продукцию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

33

Фармакокинетика

Гликвидон быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается через 2- 3 ч.

Гликвидон полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T1/2 составляет около 1.5 ч. 95% принятой дозы выводится в виде метаболитов с желчью и калом, 5% – с мочой. Гликвидон не кумулирует в организме.

При нарушении функции почек метаболизм и выведение гликвидона не меняются. При выраженных нарушениях функции печени метаболизм гликвидона меняется незначительно и часть водорастворимых метаболитов выводится с мочой. При выраженном холестазе кумуляции не наблюдается, но может несколько увеличиваться T1/2.

Показания

СД 2 типа у пациентов среднего и пожилого возраста (при неэффективности диетотерапии).

Режим дозирования

Назначают внутрь в начальной дозе 15 мг ( 1/2 таб.). Препарат принимают во время завтрака. При необходимости дозу постепенно повышают до 120 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы обычно не приводит к усилению эффекта.

При замене перорального гипогликемического препарата со сходным механизмом действия начальную дозу определяют в зависимости от течения заболевания на момент назначения препарата. Следует учитывать, что 30 мг Глюренорма приблизительно соответствуют 1 г толбутамида. Начальная доза обычно составляет 15-30 мг. Если суточная доза Глюренорма не превышает 60 мг, она может быть назначена в 1 прием во время завтрака, однако лучший эффект достигается при назначении препарата 2-3 раза/сут. Глюренорм следует принимать во время еды: в начале приема пищи.

Побочное действие

Редко: гипогликемические реакции, кожные аллергические реакции, нарушения кроветворения, расстройства со стороны ЖКТ.

34

Противопоказания

СД 1 типа; диабетическая кома и прекома; диабет, осложненный ацидозом и кетоацидозом; беременность; лактация; повышенная чувствительность к сульфаниламидам.

Беременность и лактация

Глюренорм противопоказан к применению при беременности. Пациентки должны быть информированы о том, что при наступлении беременности следует прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу.

Особые указания

Глюренорм является одним из препаратов первого выбора при лечении СД 2 типа, особенно у пожилых пациентов, у больных с нарушениями функции почек и/или печени и у больных с сопутствующей сосудистой патологией.

При умеренных нарушениях функции печени и/или почек препарат может применяться без коррекции дозы. При тяжелых нарушениях функции печени и/или почек препарат следует назначать с осторожностью. Пациент должен быть информирован о необходимости тщательного соблюдения режима приема препарата. В период лечения следует продолжать соблюдать лечебную диету.

При развитии гипогликемии употребление сахара, конфет или сладких напитков помогает предотвратить начинающуюся гипогликемическую реакцию. Пациента следует информировать, что в случае сохраняющегося гипогликемического состояния следует немедленно обратиться к врачу.

Следует учитывать, что при физической нагрузке, стрессовых состояниях усиливается гипогликемическое действие Глюренорма.

Вслучае развития аллергических реакций следует прекратить прием Глюренорма, заменив его другим гипогликемическим препаратом или инсулином.

Впериод подбора дозы следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

35

Передозировка

Симптомы: гипогликемия, расстройства со стороны ЖКТ.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Глюренорма с салицилатами, сульфаниламидами, производными фенилбутазона, противотуберкулезными препаратами, хлорамфениколом, тетрациклинами, производными кумарина, циклофосфамидами, ингибиторами МАО и бетаадреноблокаторами отмечается усиление гипогликемического действия.

При одновременном применении Глюренорма и хлорпромазина, симпатомиметиков, кортикостероидов, тиреоидных гормонов, пероральных гормональных контрацептивов и препаратов, содержащих никотиновую кислоту, отмечается уменьшение гипогликемического действия.

ГЛИМЕПИРИД (АМАРИЛ)

Фармакологическое действие

Пероральный гипогликемический препарат – производное сульфонилмочевины первично пролонгированного действия. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), повышает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к инсулину (экстрапанкреатическое действие).

Производные сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β- клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка β-клеток

36

поджелудочной железы, который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от обычного места связывания традиционных производных сульфонилмочевины. Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии традиционных производных сульфонилмочевины. Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии. Кроме того, препарат оказывает экстрапанкреатическое действие, которое включает в себя уменьшение инсулинорезистентности, меньшее воздействие на сердечно-сосудистую систему, антиатерогенное, антиагрегантное, антиоксидантное действие.

Усиление утилизации глюкозы из крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков, расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при инсулиннезависимом сахарном диабете является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Амарил очень быстро увеличивает количество и активность транспортных белков, что приводит к увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Амарил оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме Амарила сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Амарил увеличивает активность гликозил-фосфатидилинозитол- специфической фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез.

Амарил ингибирует продукцию глюкозы в печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Амарил избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антитромботическое действие.

Амарил повышает уровень эндогенного альфа-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в

37

организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп. При сравнении данных, полученных при однократном и многократном (2 раза/сут) приеме глимепирида, не обнаруживалось значимого различия в фармакокинетике препарата, а интраиндивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров была очень низкой. Значимое накопление препарата отсутствовало.

При многократном приеме препарата внутрь в суточной дозе 4 мг Cmax в сыворотке крови достигается примерно через 2,5 часа. Глимепирид обладает абсолютной биодоступностью. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции.

Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Плохо проникает через ГЭБ.

Глимепирид биотрансформируется в организме на 2 метаболита, образующиеся, по всей вероятности, в результате метаболизма глимепирида в печени и обнаруживаемые как в моче, так и в кале, представляют собой гидроксилированное и карбоксилированное производное глимепирида.

T1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T1/2 увеличивается.

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким КК) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белками. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.

Показания

СД 2 типа в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или инсулином.

38

Режим дозирования

Начальную и поддерживающую дозу устанавливают индивидуально, на основании результатов регулярного контроля уровня глюкозы в крови и в моче. В начале лечения назначают Амарил по 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами 1-2 недели) и в следующем порядке: 1 мг – 2 мг – 3 мг – 4 мг – 6 мг Амарила в сутки. Максимальная суточная доза – 6 мг.

Время и кратность приема препарата врач определяет с учетом образа жизни больного. Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило, перед или во время обильного завтрака или, если суточная доза не была принята, непосредственно перед или во время первого обильного приема пищи. Лечение длительное.

При недостаточной стабилизации концентрации глюкозы в крови у больных, принимающих метформин, может быть начата сопутствующая терапия Амарилом. При сохранении дозы метформина на прежнем уровне лечение Амарилом начинается с минимальной дозы 1 мг, а затем его доза постепенно увеличивается в зависимости от желаемого уровня гликемического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы 6 мг.

В случае, когда не удается достигнуть нормализации концентрации глюкозы в крови приемом максимальной дозы Амарила в монотерапии или в комбинации максимальной дозой метформина, возможна комбинация глимепирида с инсулином. В данном случае последняя, назначенная больному доза Амарила, остается неизменной. При этом лечение инсулином начинается с минимальной дозы, с возможным последующим постепенным увеличением дозы инсулина под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение требует обязательного врачебного контроля. При поддержании длительного контроля гликемии данная комбинированная терапия может снизить потребность в инсулине почти на 40%.

Не существует точного соотношения между дозами Амарила и других пероральных гипогликемических препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил начальная суточная доза последнего должна составлять 1 мг (даже в том случае, если больного переводят на Амарил с максимальной дозы другого перорального гипогликемического препарата). Любое повышение дозы Амарила следует прово-

39

дить поэтапно с учетом ответа на глимепирид в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Необходимо принимать во внимание используемую дозу и продолжительность эффекта предшествующего гипогликемического средства. В некоторых случаях, особенно при приеме гипогликемических препаратов с большим периодом полувыведения (например, хлорпропамид) может возникнуть необходимость во временном (в течение нескольких дней) прекращении лечения во избежание аддитивного эффекта, повышающего риск развития гипогликемии.

В исключительных случаях, если пациенты с СД 2 типа получают инсулинотерапию, то при компенсации заболевания и при сохранной секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, им может быть показан перевод на Амарил. Перевод должен проводиться под тщательным наблюдением врача. При этом перевод больного на Амарил начинают с минимальной дозы глимепирида 1 мг.

Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Очень важно не пропускать приема пищи после приема Амарила.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, ощущение тяжести или дискомфорта в эпигастрии, боль в животе, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз, желтуха, гепатит (вплоть до развития печеночной недостаточности).

Со стороны системы кроветворения: редко – тромбоцитопения (от умеренной до тяжелой), лейкопения, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая или апластическая анемия.

Со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале лечения) могут наблюдаться преходящие нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, кожная сыпь; редко – диспноэ, падение АД, анафилактический шок, аллергический васкулит, фотосенсибилизация. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами.

Прочие: гипонатриемия.

40