6 курс / Эндокринология / N_Lavin_red__ENDOKRINOLOGIYa

эргокальциферола (40 000—80 000 ед/сут внутрь) или кальцитриола (10—25 мкг/сут внутрь) вместе с препаратами кальция.

VI. Почечная остеодистрофия. Под этим названием объединяют различные поражения костной ткани при ХПН.

А. Патогенез. При почечной недостаточности снижаются синтез 1,25(OH)2D3 и экскреция фосфата. Из-за падения уровня 1,25(OH)2D3 в сыворотке подавляется всасывание кальция в кишечнике. В результате возникают гипокальциемия и гиперфосфатемия и, как следствие, вторичный гиперпаратиреоз. Таким образом, главные факторы патогенеза почечной остеодистрофии — это дефицит 1,25(OH)2D3, гипокальциемия и избыток ПТГ. При тяжелой почечной недостаточности к ним присоединяются почечный канальцевый ацидоз и потеря белка.

Б. Варианты поражений костной ткани

1.Остеомаляция (рахит) вызвана дефицитом 1,25(OH)2D3.

2.Фиброзно-кистозный остит вызван избытком ПТГ.

3.Остеопороз обусловлен гипокальциемией, избытком ПТГ, канальцевым ацидозом и потерей белка.

4.Любые комбинации этих поражений.

В. Клиническая картина. Почечная остеодистрофия проявляется задержкой роста и деформациями костей. Эти нарушения отмечаются у детей даже при умеренном нарушении функции почек (при СКФ от 25 до 50 мл/мин/1,73 м2). При рентгенологическом исследовании выявляются поднадкостничные эрозии фаланг и эрозии метафизов длинных трубчатых костей. При биопсии костной ткани обнаруживают фиброз и обширные зоны резорбции. Разрушение эпифизов, особенно бедренных костей, может привести к некрозу головок костей.

Г. Лечение (см. также гл. 25, п. X). Профилактика и лечение почечной остеодистрофии должны быть включены в план терапии ХПН. Основные задачи лечения: устранение гипокальциемии, гиперфосфатемии и ацидоза; восстановление минерализации костной ткани. Для нормализации уровня кальция в сыворотке назначают эргокальциферол, холекальциферол либо кальцитриол. При этом больной должен получать достаточные количества кальция с пищей. При гиперфосфатемии ограничивают поступление фосфора с пищей и назначают средства, связывающие фосфат, например карбонат кальция. Невсасывающиеся антациды, содержащие гидроксид алюминия, назначать не рекомендуется, поскольку алюминий может накапливаться в костной ткани и усиливать остеомаляцию.

VII. Остеопороз (см. также гл. 25, п. VI)

А. Общие сведения. Остеопороз — это потеря основного вещества кости (органического матрикса вместе с минеральными веществами), обусловленная низкой активностью остеобластов. Основной дефект при остеопорозе — истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества. При остеопорозе нарушается связь между пересекающимися балками; отдельные балки перфорируются и могут ломаться. В отличие от остеомаляции, при остеопорозе минерализация костной ткани не нарушена, поэтому кости не деформируются, но становятся хрупкими.

Б. Классификация и этиология. Принято различать первичный и вторичный остеопороз. Первичный остеопороз обусловлен первичными нарушениями перестройки костной ткани и у детей встречается редко. При вторичном остеопорозе потеря костной ткани может быть вызвана множеством причин. Самые распространенные причины вторичного остеопороза у детей: длительная обездвиженность после тяжелой травмы, лечение кортикостероидами, злокачественные новообразования (в частности, лейкоз или нейробластома). Нередко остеопороз бывает компонентом наследственных

321

синдромов. Например, при синдроме Тернера остеопороз возникает более чем у половины больных старше 18 лет. Характеристика типов остеопороза у детей дана в табл. 26.7.

В. Юношеская форма идиопатического остеопороза. Это заболевание поражает мальчиков и девочек в препубертатном периоде. Этиология и патогенез не выяснены. Болезнь проявляется компрессионными переломами одного или нескольких позвонков (обычно поясничных) либо переломами длинных костей. Переломы длинных костей возникают даже при небольших нагрузках или травмах. При рентгенографии и денситометрии костей обнаруживают потерю костной массы без нарушения минерализации. Биохимических нарушений при этом заболевании нет. Диагноз устанавливают методом исключения. В первую очередь исключают гипогонадизм, наследственные синдромы и несовершенный остеогенез. Прогноз благоприятный: все проявления остеопороза полностью исчезают вскоре после начала полового созревания, возможно, за счет действия половых гормонов. Тем не менее в активном периоде болезни поражения скелета могут приводить к инвалидизации. Специфическая терапия не разработана. При тяжелых поражениях скелета прибегают к ортопедическому лечению (корсеты, шинирование, гипсовые повязки), однако иммобилизация может привести к еще большей потере костной ткани.

VIII. Несовершенный остеогенез. Это группа наследственных болезней, характеризующихся генерализованной остеопенией и хрупкостью костей. При всех типах несовершенного остеогенеза повышен риск переломов даже при незначительных нагрузках и травмах.

А. Этиология. Несовершенный остеогенез обусловлен мутациями, нарушающими первичную структуру, синтез или сборку коллагена I типа. Этот тип коллагена входит в состав рыхлой и плотной соединительной ткани, но преобладает в костной ткани. Поэтому самые тяжелые поражения при несовершенном остеогенезе — это поражения костей.

Б. Классификация (см. табл. 26.8). Несовершенный остеогенез делят на типы и подтипы, которые различаются по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям. Современная классификация создана Д. Силленсом (D. Sillence) на основе данных о структуре, синтезе и генетических дефектах коллагена. Классификация Силленса вытеснила ранние классификации, в которых применялись термины «врожденный» и «поздний» несовершенный остеогенез, а также другие описательные и эпонимические названия.

В. Генетика. Все типы несовершенного остеогенеза обусловлены точечными мутациями генов, кодирующих цепи проальфа1 и проальфа2 коллагена I типа. Если мутации затрагивают N-конец этих цепей, течение болезни легкое или умеренное (несовершенный остеогенез подтипов IA, IB, IVA и IVB). Если нарушается структура срединного или C-концевого фрагментов коллагена, болезнь протекает очень тяжело и приводит к внутриутробной гибели плода или смерти ребенка вскоре после рождения (несовершенный остеогенез типов II и III). Особенности наследования разных типов несовершенного остеогенеза указаны в табл. 26.8. Большинство случаев несовершенного остеогенеза типа II — спорадические. Они обусловлены аутосомнодоминантными мутациями, вновь возникающими в первичных половых клетках родителей. Повторный риск рождения больного ребенка в таких семьях составляет 7%. Это свидетельствует о гонадном мозаицизме одного из родителей (см. гл. 4, пп. V— VIII). Закономерности наследования разных типов несовершенного остеогенеза необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и пренатальной диагностике.

322

Г. Клиническая картина зависит от типа заболевания, возраста его проявления и от тяжести поражения скелета и других органов. Если болезнь выявлена у новорожденного, то это, скорее всего, несовершенный остеогенез типа II (традиционное название — врожденный несовершенный остеогенез). Прогноз в этом случае крайне неблагоприятный. При несовершенном остеогенезе типа II ребенок рождается со множественными переломами длинных трубчатых костей; после заживления переломов кости укорачиваются, утолщаются и деформируются. Рождение мертвого плода или ранняя смерть новорожденного обычно вызваны дыхательной недостаточностью или повреждением ЦНС. При несовершенном остеогенезе типа III переломы отмечаются реже; нет врожденного укорочения и деформаций конечностей. Такие дети обычно живут несколько лет, причем деформации длинных костей прогрессируют (см. рис. 26.5). И в этом случае непосредственной причиной смерти обычно бывает дыхательная недостаточность. Несовершенный остеогенез типов I и IV протекает не так тяжело. Больные доживают до пожилого возраста. Повышенная ломкость костей сопровождается слабостью и разболтанностью суставов, кровоподтеками и кондуктивной тугоухостью (обусловленной плохой костной проводимостью). Для подтипов IB и IVB характерна дисплазия зубов, а именно нарушение развития эмали и дентина (dentinogenesis imperfecta). Зубы имеют янтарный, желто-коричневый или голубоватый цвет из-за нарушения образования дентина. Постоянные зубы нередко колоколообразные, суженные у шейки. Отличительная черта несовершенного остеогенеза типа I — устойчивая голубая окраска склер. Несовершенный остеогенез типа IV по клинической картине сходен с несовершенным остеогенезом типа I, но у детей младшего возраста склеры имеют нормальный белый цвет. При оценке окраски склер надо помнить, что голубые склеры могут быть и у здоровых новорожденных и грудных детей.

Д. Диагноз. Множественные спонтанные переломы и деформации трубчатых костей заставляют заподозрить несовершенный остеогенез. Если переломы и деформации сочетаются с голубыми склерами, нарушением развития зубов или с несовершенным остеогенезом в семейном анамнезе, диагноз почти не вызывает сомнений. Исключают хондродисплазии, гипофосфатазию, злокачественные новообразования, авитаминоз D, жестокое обращение с ребенком.

Е. Лечение. Специфические методы лечения не разработаны. Применяют препараты витамина D, соматропин, кальцитонин, цинк, фториды, дифосфонаты, однако не доказано, что они уменьшают ломкость костей. Используют также ортопедические методы лечения.

IX. Остеопетроз

А. Общие сведения. Под этим названием объединяют группу наследственных и спорадических заболеваний, характеризующихся разрастанием костной ткани. Причина остеопетроза — нарушение резорбции костной ткани, обусловленное функциональными дефектами остеокластов.

Б. Клиническая картина

1.Остеопетроз у новорожденных и грудных детей — это тяжелое аутосомно-

рецессивное заболевание. Во время внутриутробного развития компактное вещество костей врастает в костномозговые полости и замещает губчатое вещество. В результате угнетается костномозговое и усиливается экстрамедуллярное кроветворение. Поэтому у новорожденных и грудных детей остеопетроз проявляется в первую очередь панцитопенией, гепатоспленомегалией и увеличением лимфоузлов (см. рис. 26.6 и рис. 26.7). Кроме того, сужаются отверстия черепа и сдавливаются

323

черепные нервы, что приводит к слепоте и тугоухости. Из-за большого веса головы нарушается моторное развитие. Больные обычно не доживают до 10 лет.

2.У детей старшего возраста и подростков болезнь может быть как спорадической, так

инаследственной (с аутосомно-доминантным наследованием) и протекает не так тяжело. Иногда остеопетроз выявляют случайно при рентгенологическом исследовании. В других случаях болезнь обнаруживают при обследовании по поводу патологических переломов, боли в костях, остеомиелита, поражений черепных нервов.

В. Лабораторная и инструментальная диагностика. Характерны гипокальциемия,

гипофосфатемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке (вторичный гиперпаратиреоз). Всасывание кальция в кишечнике усилено, но гипокальциемия тем не менее сохраняется, поскольку ПТГ не активирует остеокласты. При рентгенографии и денситометрии костей обнаруживают их равномерное уплотнение и увеличение костной массы; компактное и губчатое вещество имеют одинаковую плотность. При гистологическом исследовании биоптатов кости выявляются толстые прослойки неминерализованного органического матрикса, иногда встречаются признаки остеомаляции (рахита). Количество остеокластов нормальное или даже увеличенное, но они малоактивны.

Г. Лечение

1. Экспериментальные модели. Теоретически возможны следующие подходы к лечению остеопетроза:

а. Поскольку остеокласты — это клетки моноцитарно-макрофагального ростка, можно стимулировать пролиферацию и дифференцировку собственных гемопоэтических клеток — предшественников остеокластов.

б. Можно активировать собственные остеокласты цитокинами.

в. Можно заместить дефектные остеокласты нормальными путем трансплантации гемопоэтических клеток.

В опытах на грызунах с генетически детерминированным остеопетрозом (мыши op/op и крысы tl/tl) показали, что болезнь может быть излечена путем инъекций макрофагального колониестимулирующего фактора. У животных других линий удалось активировать остеокласты с помощью интерферона гамма. Остеопетроз у мышей линии gray-lethal исчезает после трансплантации клеток селезенки или костного мозга.

2.Трансплантация костного мозга HLA-идентичных доноров в настоящее время все шире применяется для лечения новорожденных и грудных детей с тяжелым остеопетрозом. У нескольких реципиентов лечебный эффект трансплантации сохранялся в течение 4 лет.

3.Имеются сообщения об успешном лечении остеопетроза макрофагальным колониестимулирующим фактором, интерфероном гамма, кальцитриолом и ПТГ.

324

Литература

1.Broner CW, et al. Hypermagnesemia and hypocalcemia as predictors of high mortality in critically ill pediatric patients. Crit Care Med 18:921, 1990.

2.Burritt MF, et al. Pediatric reference intervals for 19 biologic variables in healthy children [see comments] Mayo Clin Proc 65:329, 1990.

3.Byers PH, et al. Osteogenesis imperfecta: Translation of mutation to phenotype. J Med Genet 28:433, 1991.

4.Clark AG, et al. Safety and efficacy of calcium carbonate in children with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 4:539, 1989.

5.Coccia PF, et al. Successful bone marrow transplantation for infantile malignant osteopetrosis. New Engl J Med 300:701, 1980.

6.Cohn DH, et al. Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a dominant mutation in a human type I collagen gene (COL1A1). Am J Hum Genet 46:591, 1990.

7.Colletti RB, et al. Detection of hypocalcemia in susceptible neonates: The Q-oTc Interval. New Engl J Med 290:931, 1974.

8.Culler FL, et al. Impaired calcitonin secretion in patients with Williams syndrome. J Pediatr 107:720, 1985.

9.Dent CE, Friedman M. Idiopathic juvenile osteoporosis. Q J Med 34:177, 1966.

10.Forman DT, Lorenzo L. Ionized calcium: Its significance and clinical usefulness. Ann Clin Lab Sci 21:297, 1991.

11.Garabedian M, et al. Elevated plasma 1,25 dihydroxyvitamin D concentrations in infants with hypercalcemia and an elfin facies. New Engl J Med 312:948, 1985.

12.Gershanick JJ, et al. The association of hypocalcemia and recurrent apnea in premature infants. Am J Dis Child 113:646, 1972.

13.Gertner JM, Disorders of bone and mineral metabolism. In BE Clayton, JM Round, (eds) Chemical Pathology and the Sick Child. Oxford: Blackwell, 1984. P. 367.

14.Gertner JM, Root L. Osteogenesis Imperfecta. In JM Lane (ed) Pathologic Fractures in Metabolic Bone Disease. Orthopedic Clin N Am 20:151, 1990.

15.Glorieux FH, et al. Induction of bone resorption by parathyroid hormone in congenital malignant osteopetrosis. Metab Bone Dis Relat Res 3:143, 1981.

16.Hochman N, et al. Reversal of immune dysfunction in osteopetrotic rats by interferon-gamma: Augmentation of macrophage Ia expression and lymphocyte interleukin-2 production and proliferation. Cell Immunol 137:14, 1991.

17.Holland PC, et al. Prenatal deficiency of phosphate, phosphate supplementation, and rickets in very-low-birthweight infants. Lancet 335:697, 1990.

18.Hughes MR, et al. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets. Science 242:1702, 1988.

19.Key L, et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. N Engl J Med 310:409, 1984.

20.Key LL Jr, et al. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. N Engl J Med 332:1594, 1995.

21.Krabbe S, et al. Bone mineral homeostasis, bone growth, and mineralization during years of pubertal growth: A unifying concept. Arch Dis Child 57:359, 1982.

22.Lajeunesse D, et al. Demonstration of an osteoblast defect in two cases of human malignant osteopetrosis. Correction of the phenotype after bone marrow transplant. J Clin Invest 98:1835, 1996.

325

23.Levine MA, et al. Deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism. Biochem Biophys Res Comm 94:1319, 1980.

24.Madyastha PR, et al. Cytophilic immunoglobulin G binding on neutrophils from a child with malignant osteopetrosis who developed fatal acute respiratory distress mimicking transfusionrelated acute lung injury. Am J Hematol 53:196, 1996.

25.Marini JC, et al. Evaluation of growth hormone axis and responsiveness to growth stimulation of short children with osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet 45:261, 1993.

26.Marx SJ, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: Mild expression of the gene. Am J Med 78:15, 1985.

27.Matsuoka LY, et al. Racial pigmentation and the cutaneous synthesis of vitamin D. Arch Dermatol 127:536, 1991.

28.McLean FC, Hastings AB. Clinical estimation and significance of calcium ion concentration in the blood. Am J Med Sci 189:601, 1935.

29.Nesbit T, et al. Crosstransplantation of kidneys in normal and hyp mice. Evidence that the hyp mouse phenotype is unrelated to an intrinsic renal defect. J Clin Invest 89:1453, 1992.

30.Nussbaum SR, et al. Highly sensitive two-site immunoradiometric assay of parathyrin, and its clinical utility in evaluating patients with hypercalcemia. Clin Chem 33:1364, 1987.

31.Osborne LR, et al. Identification of genes from a 500-kb region at 7q11.23 that is commonly deleted in Williams syndrome patients. Genomics 36:328, 1996.

32.Patten JL, et al. Mutation in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cyclase in Albright's hereditary osteodystrophy. N Engl J Med 322:1412, 1990.

33.Payne RB, et al. Letter: Correction of plasma calcium measurements. Br Med J 1(904):393, 1974.

34.Rowe JC, et al. Nutritional hypophosphatemic rickets in a premature infant fed breast milk. New Engl J Med 300:293, 1979.

35.Rowe PS. Molecular biology of hypophosphatemic rickets and oncogenic osteomalacia. Hum Genet 94:457, 1994.

36.Russo AF, et al. Characterization of the calcitonin/CGRP gene in Williams syndrome. Am J Med Genet 39:28, 1991.

37.Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: an expanding panorama of variance. Clin Orthop 191:11, 1981.

38.Specker BL, et al. Low serum calcium and high parathyroid hormone levels in neonates fed "humanized" cow's milk-based formula. Am J Dis Child 145:941, 1991.

39.Stewart AF, et al. Calcium homeostasis in immobilization: An example of resorptive hypercalciuria. N Engl J Med 306:1136, 1982.

40.Thoene JG. Cystinosis. J Inherit Metab Dis 18:380, 1995.

41.Troughton O, Singh SP. Heart failure and neonatal hypocalcemia. Br Med J 4:76, 1972.

42.Verge CF, et al. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N Engl J Med 325:1843, 1991.

43.Walton RJ, Bijvoet OLM. Nomogram for derivation of renal threshold phosphate concentration. Lancet 2:309, 1975.

44.Zaloga GP. Hypocalcemia in critically ill patients. Crit Care Med 20:251, 1992.

326

VI. Болезни щитовидной железы

Глава 27. Оценка функции щитовидной железы

П. Сингер

I. Секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

А. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Главным стимулятором секреции T4 и T3 является ТТГ. В свою очередь, секреция ТТГ контролируется двумя механизмами:

1.Пептидный гормон тиролиберин образуется в серобугорных ядрах гипоталамуса и поступает в воротную систему гипофиза. Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ в аденогипофизе.

2.Тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи, воздействуя на тиреотропные клетки аденогипофиза.

T4 и T3 могут влиять и на секрецию тиролиберина, но является ли их эффект стимулирующим или ингибирующим — неизвестно. Поэтому считается, что

основной мишенью отрицательного регуляторного действия T4 и T3 является именно аденогипофиз. Регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной системе представлены на рис. 27.1.

Кроме тиролиберина и тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ прямо или косвенно влияют и многие другие факторы, но их роль не столь значительна.

Б. Свободные и связанные тиреоидные гормоны. T4 и T3 присутствуют в сыворотке как в свободной (несвязанной), так и в связанной формах. Гормональной активностью обладают только свободные T4 и T3. Доля свободных гормонов очень мала. Содержание свободного T4 и свободного T3 составляет соответственно 0,03 и 0,3% их общего содержания в сыворотке. Преобладающее количество T4 и T3 прочно связано с транспортными белками, в первую очередь — с тироксинсвязывающим глобулином. На долю тироксинсвязывающего глобулина приходится 75% связанного T4 и более 80% связанного T3. На долю других связывающих белков — транстиретина (тироксинсвязывающего преальбумина) и альбумина приходится примерно 15 и 10% связанного T4 соответственно. T3 не связывается ни с транстиретином, ни с альбумином.

1.Изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к

изменениям содержания самих T4 и T3. Например, при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке возрастают, а при дефиците тироксинсвязывающего глобулина — снижаются. Между

общим содержанием T4 и T3 и содержанием свободных T4 и T3 существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксинсвязывающего

глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободного T4 и свободного T3. Затем секреция T4 и T3 усиливается и их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень

свободного T4 и свободного T3. Таким образом, уровни свободных T4 и T3 в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов,

регулируемых T4 и T3 в тканях-мишенях. Факторы, влияющие на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, перечислены в табл. 27.1.

2.Изменения концентраций транстиретина или альбумина меньше влияют на содержание T4 и T3, поскольку сродство T4 и T3 к этим белкам гораздо ниже, чем к

тироксинсвязывающему глобулину. Однако недавно был описан синдром

327

семейной дисальбуминемической гипертироксинемии, при котором усиливается связывание T4 с альбумином (из-за нарушения структуры альбумина). Свободный T4 при этом синдроме нормальный, а общий T4 значительно увеличен. Описан также случай повышения уровня транстиретина, при котором общий T4 был повышен, а свободный T4 оставался нормальным. Такие нарушения встречаются редко.

В. Периферический метаболизм тиреоидных гормонов

1.Единственным источником T4 служит щитовидная железа. За сутки секретируется 80—90 мкг T4. Около 30% T4 превращается в T3 (30 мкг/сут). T3 образуется путем 5'- монодейодирования внешнего фенольного кольца T4. Примерно 80% общего количества T3 образуется в результате дейодирования T4 в периферических тканях (главным образом в печени и почках), а 20% секретируется щитовидной железой. Гормональная активность T3 в 3 раза выше, чем у T4.

2.Альтернативный путь метаболизма T4 — 5-монодейодирование внутреннего фенольного кольца T4 с образованием позиционного изомера T3 — реверсивного T3. Последний не обладает гормональной активностью и не тормозит секрецию ТТГ. Реверсивный T3 образуется главным образом из T4; общая суточная продукция реверсивного T3 составляет примерно 30 мкг. При всех нарушениях образования T3 из T4 содержание реверсивного T3 в сыворотке возрастает. Факторы, нарушающие превращение T4 в T3, перечислены в табл. 27.2.

II.Методы оценки функции щитовидной железы

А. Лабораторные и инструментальные исследования

1.Общий T4. Самый простой и распространенный способ оценки секреторной функции щитовидной железы — определение общего T4 в сыворотке с помощью РИА. Однако общее содержание T4 не всегда точно отражает функциональное состояние щитовидной железы и метаболический статус организма. На уровень

общего T4 влияют изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны. Эти изменения чаще всего наблюдаются при лечении эстрогенами или во

время беременности (см. гл. 27, п. I.Б.1). Общий T4 может повышаться или понижаться и при нетиреоидных заболеваниях.

2.Свободный T4 — самый точный показатель секреторной активности щитовидной железы и метаболического статуса организма. Прямой метод определения свободного T4 (равновесный диализ сыворотки с добавлением 125I-T4) сложен, трудоемок и дорог. Поэтому в большинстве лабораторий для оценки свободного T4 до недавнего времени использовали косвенный показатель — расчетный свободный T4: расчетный свободный T4 (не имеет размерности) = T4 индекс

связывания тиреоидных гормонов, где T4 — общее содержание T4, измеренное методом РИА (мкг%); индекс связывания тиреоидных гормонов = (поглощение 125I- T3 смолой или другим сорбентом в исследуемой сыворотке) / (поглощение 125I-T3 сорбентом в контрольной сыворотке, определяется в каждой лаборатории).

Эта формула учитывает зависимость содержания свободного T4 от концентрации тироксинсвязывающего глобулина. Доказано, что при различных нарушениях

функции щитовидной железы изменения расчетного свободного T4 соответствуют изменениям истинной концентрации свободного T4 в сыворотке.

3.Свободный T3. Поскольку T3 связывается с тироксинсвязывающим глобулином, его содержание зависит от концентрации этого белка так же, как содержание T4.

Поэтому для оценки свободного T3 используют расчетный свободный T3: расчетный свободный T3 = T3 индекс связывания тиреоидных гормонов.

328

4.В последнее время появилось множество наборов для измерения содержания

свободных T4 и T3 методом ИФА. Этот метод гораздо проще, быстрее и дешевле, чем определение расчетных T4 и T3. Однако далеко не все наборы, имеющиеся в продаже, обеспечивают достаточную чувствительность и специфичность измерений. Поэтому следует пользоваться только теми наборами, которые успешно прошли внешний и внутренний контроль качества.

5.ТТГ. Для определения концентрации ТТГ в сыворотке используют РИА, иммунорадиометрический анализ и ИФА. Поскольку два последних метода основаны на применении моноклональных антител к ТТГ, их чувствительность на 2 порядка превышает чувствительность РИА. Современные диагностические наборы позволяют обнаруживать концентрации ТТГ < 0,01 мЕ/л, поэтому с их помощью удается выявлять малейшие изменения уровня ТТГ и четко разграничивать тиреотоксикоз и эутиреоз. Такие наборы используют и для выявления лиц с заболеваниями щитовидной железы при массовых обследованиях. Вместе с тем определение ТТГ само по себе не позволяет установить точный диагноз у больных с клиническими

признаками дисфункции щитовидной железы; для этого необходимо определять T4 и

T3 (см. гл. 27, п. III).

Б. Функциональные пробы

1.Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Радиоактивные изотопы йода (131I, 123I) или 99mTc-пертехнетат дают внутрь или вводят в/в. С помощью радиометра измеряют радиоактивность щитовидной железы в любое время между 4 и 24 ч после введения изотопа и рассчитывают поглощение в процентах от введенной дозы. Эта проба дает ценные сведения при дифференциальной диагностике форм тиреотоксикоза с высоким и низким поглощением йода; ее обязательно проводят для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба у больных с тиреотоксикозом. Классификация тиреотоксикоза в соответствии с величиной поглощения радиоактивного йода приведена в табл. 27.3.

2.Пробу с тиролиберином ранее широко применяли для оценки секреторного резерва ТТГ и степени подавления секреции ТТГ. В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения ТТГ и потому пробу с тиролиберином используют редко. Методика: определяют базальную концентрацию ТТГ в сыворотке, затем быстро вводят в/в 200—500 мкг протирелина и спустя 30 мин вновь определяют концентрацию ТТГ. В норме уровень ТТГ после стимуляции в 2—10 раз превышает базальный уровень ТТГ. При подозрении на вторичный гипотиреоз уровень ТТГ определяют также через 60 и 90 (или 120) мин после введения тиролиберина.

3.Супрессивная проба с T3. Цель — проверка автономности функции щитовидной железы (т. е. независимости секреции тиреоидных гормонов от ТТГ) при дифференциальной диагностике тиреотоксикоза. Методика: больной принимает стандартную дозу лиотиронина ежедневно на протяжении 7 сут, после чего

определяют общий T4 и измеряют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. В норме оба показателя уменьшаются не менее чем на 50%. При

тиреотоксикозе общий T4 и поглощение радиоактивного йода не снижаются или снижаются незначительно, так как секреция тиреоидных гормонов не зависит от ТТГ. В последнее время эту пробу используют редко, поскольку разработаны чувствительные методы определения содержания ТТГ и сцинтиграфии щитовидной железы.

В. Серологические пробы

329

1.Маркеры аутоиммунного поражения щитовидной железы. К ним относятся аутоантитела к тиреоглобулину, микросомальным антигенам, йодидпероксидазе, тиреостимулирующие и тиреоблокирующие аутоантитела (связываются с

рецепторами ТТГ на клетках щитовидной железы), а также аутоантитела к T4 и T3. Роль тиреостимулирующих аутоантител и аутоантител к тиреоглобулину и микросомальным антигенам в дифференциальной диагностике форм гипотиреоза и тиреотоксикоза подробно рассмотрена в гл. 29.

2.Маркеры рака щитовидной железы. Диагностическое значение маркеров рака щитовидной железы, таких, как тиреоглобулин и кальцитонин, обсуждается в гл. 30.

III.Принципы диагностики дисфункции щитовидной железы

А. Гипотиреоз

1.Первичный гипотиреоз. Критерии лабораторного диагноза первичного

гипотиреоза: свободный T4 (или расчетный свободный T4) ниже нормы, содержание ТТГ в сыворотке выше нормы. Повышение уровня ТТГ — самый убедительный

признак первичного гипотиреоза. При легком гипотиреозе общий T4 может оставаться в пределах нормы, но уровень ТТГ повышен. Состояние, при котором

клинические признаки гипотиреоза слабо выражены или отсутствуют, общий T4 нормальный, а уровень ТТГ повышен, называют скрытым гипотиреозом.

2.Вторичный гипотиреоз и гипотиреоз, связанный с нетиреоидными

заболеваниями. Низкий общий T4 на фоне нормального или сниженного содержания ТТГ указывает на вторичный (гипофизарный или гипоталамический) гипотиреоз. В таких ситуациях требуется дифференциально-диагностическое обследование, цель которого — выявление заболевания гипофиза или гипоталамуса. Детальное обследование проводят и в тех случаях, когда необходимо дифференцировать вторичный гипотиреоз от нетиреоидных заболеваний, которые

могут сопровождаться снижением общего содержания T4 на фоне нормального или пониженного уровня ТТГ (см. гл. 29).

3.Определение общего T3 малоинформативно, так как этот показатель остается нормальным почти у трети больных с гипотиреозом. Схема обследования при подозрении на гипотиреоз представлена на рис. 27.2.

Б. Тиреотоксикоз

1.Для подтверждения диагноза у больных с клиническими признаками тиреотоксикоза

достаточно определить общий T4 и свободный T4. Однако само по себе повышение свободного T4 ничего не говорит о причинах тиреотоксикоза; может потребоваться исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой.

При подозрении на тиреотоксикоз у больного с нормальным свободным T4 для подтверждения диагноза определяют уровень ТТГ (см. рис. 27.3).

2.Практически у всех больных с тиреотоксикозом любой этиологии общий T3 в сыворотке повышен (при условии, что нет сопутствующего заболевания,

нарушающего периферическое превращение T4 в T3). Поэтому при диагностике тиреотоксикоза общий T3, как правило, не определяют. Определение T3 показано

в следующих случаях:

а. При симптомах тиреотоксикоза без повышения (или с незначительным повышением) общего T4.

б. При бессимптомном повышении общего T4 (обнаруженном случайно или при массовом обследовании). У таких больных действительно может быть эутиреоз, а изолированное повышение общего T4 обусловлено изменениями концентраций белков, связывающих T4 (см. гл. 27, п. I.Б).

330