6 курс / Эндокринология / N_Lavin_red__ENDOKRINOLOGIYa

гидроксикортикостерон (непосредственный предшественник альдостерона). Дефект CYP11B2 приводит к блокаде превращения 18-гидроксикортикостерона в альдостерон и служит причиной редкой формы гипоальдостеронизма, известной под названием «врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 18гидроксилазы (дефектом II типа)».

IV. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы

А. Патогенез. Дефект 17альфа-гидроксилазы приводит к снижению продукции кортизола в надпочечниках и всех андрогенов и эстрогенов в надпочечниках и половых железах

(см. гл. 15, п. III.В.1).

Б. Клиническая картина. Больные с генетическим женским полом при рождении имеют женский фенотип, однако в пубертатном возрасте вторичные женские половые признаки не развиваются. Задержка полового развития обусловлена дефицитом андрогенов и эстрогенов. У новорожденных с генетическим мужским полом имеются наружные половые органы промежуточного типа (мужской псевдогермафродитизм) либо женский фенотип; в последнем случае больные чаще воспитываются как девочки. Яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки не развиваются. В то же время отсутствуют и внутренние женские половые органы. Это объясняется тем, что дефицит андрогенов блокирует формирование вольфовых протоков, а нормальная продукция фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сертоли препятствует образованию маточных труб и матки.

У больных обоего пола из-за дефицита половых гормонов нарушено половое развитие. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы чаще всего выявляют у девочек пубертатного возраста с задержкой полового развития (такие больные обращаются к врачу по поводу отсутствия менструаций и развития вторичных половых признаков). Иногда болезнь диагностируют раньше, обычно в следующих случаях:

1.У новорожденной девочки имеется кариотип 46,XY.

2.У девочки младшего возраста в паховой грыже или в паховом канале обнаружено яичко.

3.У новорожденного или ребенка младшего возраста имеются артериальная гипертония

игипокалиемия (обусловленные избытком минералокортикоидов).

Значительный избыток 18-гидроксикортикостерона (его концентрация в сыворотке увеличена в 30 раз и более) обеспечивает нормальную реакцию организма на инфекцию и другие виды стресса. Уровень АКТГ в плазме повышен не так сильно, как при других состояниях, сопровождающихся дефицитом кортизола (это объясняется частичным сохранением эффекта отрицательной обратной связи, поскольку 18гидроксикортикостерон обладает некоторой глюкокортикоидной активностью). Продукция ЛГ и ФСГ из-за дефицита половых гормонов резко повышена.

В. Лабораторная диагностика. В сыворотке и моче возрастает содержание прегненолона, прогестерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. Напротив, уровень 17-ГКС в сыворотке и моче снижается. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, продукция альдостерона резко снижена из-за подавления секреции ренина избытком 11-дезоксикортикостерона (хотя на пути образования альдостерона ферментативный блок отсутствует).

Г. Лечение. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, в препубертатном возрасте необходима заместительная терапия глюкокортикоидами. В пубертатном возрасте начинают заместительную терапию половыми гормонами (см. гл. 20, п. XIV.Б). У девочек с генетическим женским полом эстрогены вызывают развитие молочных желез, а заместительная циклическая терапия эстрогенами и прогестагенами индуцирует

161

менархе. Если решено сформировать мужской фенотип у ребенка с кариотипом 46,XY, потребуется хирургическое вмешательство. Яички у таких детей могут находиться в брюшной полости, паховом канале или в половых губах. Чтобы сохранить яички, их нужно низвести в мошонку.

Д. Молекулярно-биологические исследования. Нуклеотидная последовательность гена 17альфа-гидроксилазы человека (CYP17) расшифрована. Описаны дефекты этого гена, соответствующие разным фенотипическим вариантам недостаточности 17гидроксилазной и 17,20-лиазной активности фермента.

V.Первичный гиперальдостеронизм А. Общие сведения. Первичный гиперальдостеронизм — это автономная гиперсекреция

альдостерона. Избыток альдостерона вызывает гипокалиемию и мягкую или умеренную артериальную гипертонию.

Б. Этиология. Первичный гиперальдостеронизм, обусловленный альдостеромой (синдром Конна) у детей встречается редко. Альдостерома обычно бывает одиночная и локализуется в левом надпочечнике в 2—3 раза чаще, чем в правом. Множественные опухоли обнаруживаются у 10% больных с симптомами альдостеромы, причем лишь в одной пятой таких случаев опухоли локализуются в обоих надпочечниках. Несколько чаще первичный гиперальдостеронизм у детей бывает обусловлен двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников. Общее число известных случаев первичного гиперальдостеронизма любой этиологии у детей невелико. Описано несколько случаев семейного гиперальдостеронизма.

В. Диагностика

1.Лабораторные исследования включают определение уровня альдостерона в сыворотке, определение АРП, определение концентраций калия в крови и моче, а также пробу с пищевой нагрузкой NaCl, с изотоническим раствором NaCl либо ортостатическую пробу с фуросемидом (см. приложение А, пп. XVI—XVIII). Признаки первичного гиперальдостеронизма:

а. Уровень альдостерона в сыворотке повышен. б. АРП понижена.

в. Гипокалиемия в сочетании с повышенной концентрацией калия в моче.

г. Уровень альдостерона в сыворотке не снижается после нагрузки NaCl или после увеличения ОЦК.

2.Флебография надпочечников. Для установления локализации альдостеромы определяют концентрации альдостерона в сыворотке крови из надпочечниковых вен.

3.КТ и МРТ надпочечников. КТ позволяет выявлять альдостеромы только в 70% случаев, поскольку эти опухоли обычно небольшие. В связи с этим толщина слоя при сканировании не должна превышать 5 мм.

4.Если КТ и МРТ не дают надежных результатов, то для выяснения локализации альдостеромы прибегают к сцинтиграфии надпочечников с 131I-холестерином.

Г. Лечение. При альдостероме показана хирургическая операция, хотя полная или субтотальная двусторонняя адреналэктомия часто бывает неэффективной (через некоторое время после операции артериальная гипертония рецидивирует). Лучшие результаты дает медикаментозное лечение калийсберегающими диуретиками — конкурентными блокаторами рецепторов минералокортикоидов, такими, как спиронолактон.

VI. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии

А. Общие сведения. Это редкая семейная форма гиперальдостеронизма с аутосомнодоминантным наследованием. Причина заболевания — дупликация гена 11бета-

162

гидроксилазы. Этот фермент катализирует превращение 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол. Активность промотора гена 11бетагидроксилазы регулируется АКТГ. При дупликации одна из копий промотора сливается с геном 18-гидроксилазы, катализирующей превращение кортикостерона в альдостерон. В результате ген 18-гидроксилазы подпадает под контроль АКТГ и выходит из-под контроля ренин-ангиотензиновой системы. Альдостерон начинает синтезироваться в сетчатой зоне коры надпочечников. Как правило, наблюдается двусторонняя гиперплазия коры надпочечников.

Б. Патогенез. Уровень альдостерона нормальный или повышен умеренно, но продукция других минералокортикоидов — кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона резко усилена. Поэтому артериальная гипертония может сопровождаться гипокалиемией и алкалозом на фоне снижения АРП. Характер артериальной гипертонии, содержание электролитов в сыворотке и результаты проб с пищевой нагрузкой NaCl или с изотоническим раствором NaCl такие же, как при альдостероме. В то же время секреция альдостерона в пробе с АКТГ нарушена.

В. Диагностика (см. табл. 16.2)

1.Длинная проба с дексаметазоном (см. приложение А, п. XII.Б). Измеряют содержание альдостерона в суточной моче и кортизола в сыворотке или суточной моче до и после приема дексаметазона. Уже через 48 ч после приема 2 мг дексаметазона секреция альдостерона полностью подавляется (см. рис. 16.1), а секреция кортизола не изменяется.

2.Длинная проба с АКТГ (см. приложение А, п. XIII.Б). В норме введение тетракозактида в течение 3 сут приводит к постепенному снижению секреции альдостерона, а у больных гиперальдостеронизмом, поддающимся глюкокортикоидной терапии, уровни альдостерона в сыворотке и моче продолжают увеличиваться даже после введения тетракозактида на протяжении 5 сут.

Г. Лечение. У взрослых больных артериальная гипертония может сохраняться, несмотря на лечение глюкокортикоидами, и требовать дополнительного применения гипотензивных препаратов.

VII. Синдром мнимого избытка минералокортикоидов (недостаточность 11бета-

гидроксистероиддегидрогеназы)

А. Этиология. Эта редкая форма артериальной гипертонии с низкой АРП чаще всего выявляется в детском возрасте. Синдром обусловлен недостаточностью 11бетагидроксистероиддегидрогеназы. Этот микросомальный фермент локализуется рядом с рецепторами минералокортикоидов в клетках-мишенях и представлен двумя изоформами. Одна превращает кортизол в неактивный кортизон, другая превращает кортизон в кортизол. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов нарушена именно инактивация кортизола. Заболевание с равной частотой поражает мужчин и женщин и характеризуется высокой смертностью — до 19%. Наследование врожденной формы синдрома, по-видимому, аутосомно-рецессивное; в одном случае заболевание выявили у двух сибсов.

Б. Диагностика. Основной метод диагностики — определение отношения кортизон/кортизол в сыворотке или отношения тетрагидрокортизон (метаболит кортизона)/тетрагидрокортизол (метаболит кортизола) в моче. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов оба отношения сильно снижены. Другой диагностический прием — инфузия 11-[3H]кортизола с последующим определением 3H2O в моче. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов продукция 3H2O значительно ниже, чем в норме и при артериальной гипертонии, вызванной иными причинами.

163

В. Клиническая картина и биохимические признаки синдрома: тяжелая артериальная гипертония, гипокалиемия, гипонатриемия и низкий уровень всех кортикостероидов, в том числе альдостерона. Из-за недостаточности 11бетагидроксистероиддегидрогеназы исчезновение кортизола из сыворотки замедляется. Избыток кортизола тормозит секрецию АКТГ, поэтому признаки синдрома Кушинга у больных отсутствуют. Высокая смертность при синдроме мнимого избытка минералокортикоидов может быть результатом:

1.Злокачественной артериальной гипертонии.

2.Острой гипокалиемии.

В некоторых случаях наблюдали почечную недостаточность, обусловленную нефрокальцинозом.

Г. Лечение. Блокада рецепторов минералокортикоидов очень высокими дозами спиронолактона вначале позволяет добиться снижения АД и повышения концентрации калия в сыворотке. Эффект спиронолактона может быть усилен добавлением диуретиков. К сожалению, у многих больных терапевтический эффект спиронолактона и диуретиков постепенно исчезает (из-за снижения чувствительности рецепторов). Важную роль в лечении играет восполнение потерь калия.

Д. Молекулярно-биологические исследования. Считается, что из-за блокады превращения кортизола в кортизон концентрация кортизола вблизи от клеток-мишеней возрастает и связывание кортизола с рецепторами минералокортикоидов усиливается, в силу чего кортизол становится стимулятором минералокортикоидных рецепторов. Установлено, что в бесклеточных системах очищенные рецепторы минералокортикоидов обладают равным сродством к альдостерону и кортизолу. Известно, что карбеноксолон (натриевая соль глициризиновой кислоты-гемисукцината) и лакрица (действующий компонент — глициризиновая кислота) вызывают приобретенный синдром мнимого избытка минералокортикоидов за счет ингибирования 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Эти факты позволили предположить, что избирательность рецепторов минералокортикоидов к альдостерону in vivo определяется именно 11бета-гидроксистероиддегидрогеназой. Выдвинута гипотеза о существовании особого механизма избирательности рецепторов. Для подтверждения этой гипотезы в настоящее время проводятся клонирование и экспрессия генов 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы и рецепторов минералокортикоидов.

Артериальная гипертония с высокой АРП

VIII. Синдром Кушинга. При синдроме Кушинга артериальная гипертония обусловлена гиперфункцией коры надпочечников. У детей с синдромом Кушинга повышение АД — распространенное явление; в одном из массовых обследований артериальную гипертонию обнаружили у 80% больных. Причина артериальной гипертонии при синдроме Кушинга пока не установлена, хотя предполагается, что задержка натрия и увеличение ОЦК обусловлены минералокортикоидным эффектом избытка кортизола. Кроме того, избыток кортизола повышает чувствительность сосудов к вазоконстрикторным факторам и увеличивает концентрацию ангиотензиногена — субстрата ренина — в плазме, что приводит к повышению АРП и уровня ангиотензина II. По-видимому, возрастание уровня ангиотензина II играет важную роль в повышении АД, поскольку при введении больным с синдромом Кушинга саралазина (конкурентного антагониста ангиотензина II) АД снижается.

Уровень альдостерона при синдроме Кушинга не повышен; вероятно, альдостерон не участвует в патогенезе артериальной гипертонии. Артериальная гипертония может

164

приводить к сердечной недостаточности и нарушениям мозгового кровообращения. Как и при многих других формах вторичной артериальной гипертонии, повышенное АД у больных с синдромом Кушинга может сохраняться даже после излечения основного заболевания. Показано, что двусторонняя адреналэктомия у больных с надпочечниковым синдромом Кушинга в 26% случаев не приводит к исчезновению артериальной гипертонии. Возможная причина — поражение почек вследствие длительной артериальной гипертонии. Интересно, что у больных с экзогенным синдромом Кушинга (получающих глюкокортикоиды) артериальная гипертония встречается реже, чем у больных с эндогенным синдромом Кушинга.

Синдром Кушинга у детей чаще всего обусловлен опухолью надпочечников, секретирующей избыточные количества глюкокортикоидов и андрогенов, или гиперплазией коры надпочечников. Однако у детей может встречаться и гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга). Отличительный признак гипофизарного синдрома Кушинга — снижение уровня кортизола после введения дексаметазона (см. гл. 12, п. IV.Б). Для гипофизарного синдрома Кушинга характерны также повышение уровня АКТГ в плазме и изменения в турецком седле при рентгенографии, КТ или МРТ.

Вирилизация чаще отмечается при раке, чем при аденоме надпочечников. У больных с опухолью надпочечника уровень кортизола не снижается после введения дексаметазона. Содержание надпочечниковых андрогенов в сыворотке и моче может быть повышено; если оно очень велико, то следует заподозрить рак надпочечников. Для установления локализации патологического процесса в надпочечниках используют рентгенографию, почечную артериографию, ретроградную флебографию, УЗИ, КТ и МРТ.

IX. Реноваскулярная артериальная гипертония (артериальная гипертония с высокой АРП)

А. Первичная гиперренинемия

1.Поражения сосудов почек. У детей встречается вторичный гиперальдостеронизм, вызванный гиперсекрецией ренина юкстагломерулярным аппаратом почек.

Гиперсекреция ренина обусловлена ишемией почек, которая возникает вследствие фибромышечной дисплазии — самой частой формы реноваскулярной патологии у детей. При фибромышечной дисплазии чаще всего поражаются дистальные 2/3 почечной артерии, реже — сегментарные почечные артерии или аорта (коарктация).

Вторичный гиперальдостеронизм, сопровождающийся артериальной гипертонией, может развиваться после трансплантации почки, при обструкции мочевых путей или после тупой травмы живота. Реноваскулярная артериальная гипертония может быть вызвана сдавлением почечных сосудов опухолями. Для непрерывного наблюдения за основными физиологическими показателями у недоношенных новорожденных с болезнью гиалиновых мембран в последнее время применяют катетеризацию пупочной артерии. Эта процедура часто осложняется тромбозом или стенозом почечных артерий с последующим развитием артериальной гипертонии. Стеноз почечных артерий может наблюдаться также при нейрофиброматозе (болезни Реклингхаузена) и артериите.

2.Опухоли из клеток юкстагломерулярного аппарата. О ренинсекретирующей опухоли свидетельствуют следующие признаки:

а. Артериальная гипертония. б. Повышенная АРП.

в. Вторичный гиперальдостеронизм.

г. Отсутствие снижения АРП в пробе с пищевой нагрузкой NaCl.

165

Артериальная гипертония, обусловленная ренинсекретирующими опухолями, возникает в более молодом возрасте, чем гипертоническая болезнь. Пол больных с этими опухолями чаще женский. Диагноз ренинсекретирующей опухоли устанавливают, если при почечной артериографии обнаружено слабо васкуляризованное образование, а стеноз почечных артерий отсутствует. Другие методы визуализации опухоли: УЗИ, экскреторная урография, КТ с контрастированием. Во всех описанных случаях АД и АРП нормализовались после удаления опухоли.

3.Диагностика. Главные диагностические признаки реноваскулярной артериальной гипертонии — повышение АРП, высокий уровень альдостерона в моче, низкая концентрация натрия в моче. Показания к почечной артериографии: диастолическое АД > 100 мм рт. ст.; повышенная АРП в периферических венах; изменения изображения при изотопной сцинтиграфии почек после введения ингибиторов АПФ. Катетеризация почечных вен с определением АРП не всегда позволяет точно установить локализацию длительно существующего стеноза, особенно при наличии коллатерального кровотока. Наиболее информативны рентгенография, УЗИ, КТ и МРТ. Если планируется хирургическое вмешательство, необходимо провести почечную артериографию.

4.Лечение. Восстановление почечного кровотока устраняет артериальную гипертонию и снижает АД примерно у 90% детей со стенозом почечных артерий. Чаще прибегают к операции; иногда применяют, хотя и с меньшим успехом, баллонную ангиопластику. Проспективная оценка баллонной ангиопластики на протяжении 7 лет, проведенная в одном клиническом центре, показала, что улучшение наступило лишь у 5 из 13 больных. Это вмешательство небезопасно и может выполняться лишь опытным специалистом. Надо предусмотреть возможность операции на случай разрыва артерии. Наш собственный опыт баллонной ангиопластики у детей показывает, что успех зависит от степени поражения сосудов: у больных с двусторонним или множественными стенозами вероятность излечения меньше, но после баллонной ангиопластики больным часто помогает медикаментозное лечение — небольшая доза ингибитора АПФ один раз в сутки. Баллонную ангиопластику можно проводить амбулаторно; в нашей клинике осложнений ангиопластики не было.

Б. Двусторонняя эндокринная дисфункция почек. Основные признаки этого синдрома — тяжелая артериальная гипертония, гиперренинемия и гиперальдостеронизм. Нередко наблюдаются гипертоническая энцефалопатия и потеря веса. Причина заболевания не выяснена, хотя известно, что усиленная секреция ренина происходит в обеих почках. Наличие двусторонних опухолей из клеток юкстагломерулярного аппарата не подтверждается результатами почечной артериографии и морфологических исследований. Лечение должно быть направлено на снижение АД (до достижения ремиссии).

X.Каптоприл в диагностике и лечении артериальной гипертонии с высокой АРП у детей. Каптоприл (D2-метил-3-меркаптопропанол-L-пролин) — это мощный ингибитор АПФ, активный при приеме внутрь. За 20 лет применения каптоприла доказана его высокая эффективность в диагностике и лечении реноваскулярной артериальной гипертонии. У взрослых больных артериальной гипертонией с высокой АРП однократный прием каптоприла (проба с каптоприлом) приводит к резкому повышению АРП, снижению уровня альдостерона и падению АД. Все эти эффекты каптоприла обусловлены блокадой превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Если АД снижается после однократного приема каптоприла, то можно ожидать стойкого снижения АД и при длительном лечении каптоприлом. У детей с реноваскулярной артериальной гипертонией

166

проба с каптоприлом оказывается положительной только в 50% случаев. Поэтому предварительный диагноз реноваскулярной артериальной гипертонии у детей, установленный на основании результата пробы с каптоприлом, необходимо подтвердить с помощью почечной артериографии.

В настоящее время каптоприл и ингибиторы АПФ второго поколения, такие, как эналаприл и лизиноприл, применяют для длительного лечения артериальной гипертонии у детей и подростков. Эти препараты эффективны как при мягкой артериальной гипертонии, так и при злокачественной артериальной гипертонии. Ранее считали, что ингибиторы АПФ эффективны только при лечении больных артериальной гипертонией с высокой АРП, но в настоящее время многие врачи предпочитают сразу же назначать эти препараты при самых разных формах артериальной гипертонии, тем более что побочные эффекты при их применении крайне редки. Длительный прием каптоприла не только снижает АД, но и улучшает функцию миокарда у больных с сердечной недостаточностью, вызывает регрессию ретинопатии, уменьшает протеинурию при диабетической нефропатии, а также способствует нормализации роста и полового развития у детей с первичным заболеванием почек.

XI. Заключение. Разные формы артериальной гипертонии, вызванной первичными нарушениями стероидогенеза или первичной дисфункцией ренин-ангиотензиновой системы, составляют лишь небольшую долю всех случаев артериальной гипертонии, встречающихся в педиатрической практике. Своевременная диагностика артериальной гипертонии помогает быстро выбрать правильное лечение. Более того, установление причин артериальной гипертонии дает возможность выявить других членов семьи с таким же заболеванием или с риском такого же заболевания и, если нужно, рекомендовать медико-генетическую консультацию.

Литература

1.Biglieri EG, et al. 17-Hydroxylation deficiency. J Clin Invest 45:1946, 1966.

2.Brunner HR, et al. Essential hypertension: Renin and aldosterone, heart attack and stroke. New Engl J Med 286:441, 1972.

3.Curnow KM, et al. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol 5:1513, 1991.

4.DiMartino-Nardi J, et al. New findings in apparent mineralocorticoid excess. Clin Endocrinol 27:49, 1987.

5.Gauthier B, et al. Inadequacy of captopril challenge test for diagnosing renovascular hypertension in children and adolescents. Pediatr Nephrol 5:42, 1991.

6.Guzzetta PC, et al. Renovascular hypertension in children: Current concepts in evaluation and treatment. J Pediatr Surg 24:1236, 1989.

7.Laragh JH. Renin profiling for diagnosis, risk assessment, and treatment of hypertension. Kidney Int 44:1163, 1993.

8.Laragh JH. Renin-angiotensin-aldosterone system for blood pressure and electrolyte homeostasis and its involvement in hypertension, in congestive heart failure and in associated cardiovascular damage (myocardial infarction and stroke). J Hum Hypertens 9:385, 1995.

9.Martinez A, et al. Improved results of vascular reconstruction in pediatric and young adult patients with renovascular hypertension. J Urol 144:717, 1990.

10.New MI, et al. Evidence for an unidentified ACTH induced steroid hormone causing hypertension. J Clin Endocrinol Metab 44:924, 1977.

167

11.New MI, et al. A genetic defect in cortisol metabolism as the basis for the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. In F Mantero, EG Biglieri, CRW Edwards (eds), Endocrinology of Hypertension. Serono Symposia No 50. New York: Academic, 1982. Pp. 85—101.

12.New MI. Male pseudohermaphroditism due to 17 alpha hydroxylase deficiency. J Clin Invest 49:1930, 1970.

13.New MI, Peterson RE. A new form of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 27:300, 1967.

14.Pascoe L, et al. Mutation in the human CYP11B2 (aldosterone synthase) causing corticosterone methyloxidase II deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 89:4996, 1992.

15.Rauh W, et al. Mineralocorticoids, salt balance and blood pressure after prolonged ACTH administration in juvenile hypertension. Klin Wochenschr (Suppl I) 56:161, 1978.

16.Shear CL, et al. Value of childhood blood pressure measurements and family history in predicting future blood pressure status: Results from 8 years of follow up in the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 77:862, 1986.

17.Stewart PM, et al. Mineralocorticoid activity of liquorice: 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency comes of age. Lancet 2:821, 1987.

18.Sutherland DJA, Ruse JL, Laidlaw JC. Hypertension, increased aldosterone secretion and low plasma renin activity relieved by dexamethasone. Can Med Assoc J 95:1109, 1966.

19.Uchiyama M, et al. Is childhood hypertension a predictor of adult hypertension? Lancet 1:1247, 1984.

20.Ulick S, et al. An abnormality in steroid reductive metabolism in a hypertensive syndrome. J Clin Endocrinol Metab 49:799, 1977.

21.White PC. Defects in cortisol metabolism causing low renin hypertension. Endocr Res 17:85, 1991.

22.Yanase T, et al. 17 alpha Hydroxylase/17,20 lyase deficiency: From clinical investigation to molecular definition. Endocrine Rev 12:91, 1991.

168

Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей

Т. Уилсон, Р. Близард

I. Общие сведения

А. Строение коры надпочечников. Кора надпочечников включает три зоны, различающиеся гистологически и функционально (см. также рис. 15.1).

1.Клубочковая зона секретирует альдостерон. Секреция альдостерона регулируется ренин-ангиотензиновой системой, АКТГ и дофамином и зависит от концентрации калия в сыворотке.

2.Пучковая зона секретирует главным образом глюкокортикоиды; ее активность регулируется только АКТГ.

3.Сетчатая зона секретирует глюкокортикоиды и андрогены. Она находится под контролем АКТГ и, возможно, еще какого-то фактора, стимулирующего продукцию андрогенов в пубертатном периоде.

Б. Кортикостероиды. Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком — транскортином, но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8:00 составляет обычно 11 ± 2,5 мкг%, а в 23:00 — 3,5 ± 0,15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко. Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе — прегнантриола, основного производного 17-гидроксипрогестерона) можно измерять содержание 17-кетогенных стероидов в моче. К 17-кетогенным стероидам относятся 17ГКС, кортолы, кортолоны и прегнантриол, превращающиеся в 17-кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола — определение содержания 17-ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника — 11дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола — определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче в виде 17-кетостероидов. При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17-кетостероидов.

В. Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:

1.Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом.

2.Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.

3.Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников.

4.Аденомой или злокачественным новообразованием надпочечников. В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола, альдостерона, надпочечниковых андрогенов или эстрогенов, либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.

Клиническая картина, гормонально-метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей — врожденная гиперплазия коры надпочечников (см. гл. 15). Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией, аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга. Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием, например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников

169

(синдром Керни). Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно и включает гиперпигментацию, множественные веснушки, миксому предсердий, шванномы.

II. Избыток глюкокортикоидов

А. Синдром Кушинга. Под этим названием объединяют болезни, обусловленные повышением уровня глюкокортикоидов в крови. Клинические проявления синдрома Кушинга у детей: задержка роста, слабость, гипотрофия мышц, ожирение туловища, отложения жира над ключицами, на шее и затылке, лунообразное лицо, стрии на животе, груди и внутренней поверхности бедер, петехии, кровоподтеки, вирилизация, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе. У некоторых детей синдром проявляется только задержкой роста. Гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга) чаще всего обусловлен гиперсекрецией АКТГ микроаденомой гипофиза. Эктопический синдром Кушинга у детей встречается очень редко. Возможные причины эктопического синдрома: опухоль из клеток нервного гребня, тимома, нефробластома, опухоль из островковых клеток.

Нередко диагноз синдрома Кушинга ошибочно устанавливают при обследовании детей с экзогенным ожирением, поскольку при ожирении содержание 17-ГКС в суточной моче несколько повышено (при этом содержание свободного кортизола остается нормальным). Отличительный клинический признак синдрома Кушинга у детей — снижение скорости роста. При экзогенном ожирении скорость роста нормальная или повышена. Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга и экзогенного ожирения у детей применяют биохимические исследования.

У грудных детей и детей младшего возраста синдром Кушинга часто бывает вызван опухолью надпочечников.

Б. Диагностика. Критерии диагноза — повышение уровней свободного кортизола и 17ГКС и нарушение регуляции в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (см.

табл. 17.1).

1. Начальные исследования а. Определение свободного кортизола в суточной моче — самый простой и

доступный анализ. У ребенка в отсутствие стресса экскреция свободного кортизола > 85 мкг/сут с высокой вероятностью указывает на избыточную продукцию кортизола.

б. Суточный ритм секреции кортизола нарушен почти у всех больных с синдромом Кушинга.

в. Короткая проба с дексаметазоном. В 23:00 дают внутрь 0,3—0,5 мг/м2

дексаметазона (максимальная доза — 1 мг); на следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке. Уровень кортизола 5 мкг% свидетельствует об избыточной продукции кортизола.

Если наличие гиперкортизолемии доказано, выясняют ее причину с помощью проб, описанных ниже. Окончательный диагноз устанавливают только на основании результатов нескольких проб.

2. Дифференциальная диагностика

а. Уровень АКТГ в плазме. Если на фоне гиперкортизолемии базальный уровень АКТГ повышен или находится на верхней границе нормы, болезнь обусловлена избыточной секрецией АКТГ. В этом случае диагностируют гипофизарный или эктопический синдром Кушинга (АКТГ-зависимые варианты синдрома).

Если же уровень АКТГ на фоне гиперкортизолемии постоянно снижен или не поддается определению, диагностируют надпочечниковый синдром Кушинга (АКТГ-независимый вариант синдрома).

170