3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

фосфорилированный тенофовир обладает низким сродством к митохондриальной полимеразе (Suo, 1998). Благодаря столь убедительным клиническим данным, тенофовир, одобренный для применения в 2001 году, сегодня очень широко применяется в антиретровирусной терапии. В исследовании 934 было показано преимущество комбинации тенофовира и эмтрицитабина над комбинацией зидовудина и ламивудина (Gallant, 2006; Arribas, 2008), в частности, по причине лучшей переносимости. Кроме того, тенофовир способен уменьшать проявления липоатрофии и улучшать показатели липидного обмена (Moyle, 2006; Llibre, 2006; Valdez, 2008). Еще одно преимущество этого препарата — хорошая активность против вируса гепатита В, из-за которой он был одобрен для лечения моноинфекции вирусом гепатита В. Спектр применения этого препарата включает профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку и доконтактную профилактику (см. соответствующие главы).

Обширное применение тенофовира привело к выявлению нескольких недостатков этого препарата. По совокупности разных причин его не следует назначать вместе с диданозином (см. главу 32 «Лекарственные взаимодействия»). Тенофовир вступает в нежелательные лекарственные взаимодействия с атазанавиром, снижая его концентрацию в крови, поэтому при их одновременном применении атазанавир необходимо усиливать ритонавиром (Taburet, 2004). Некоторые схемы из трех НИОТ, включающие тенофовир, могут быть недостаточно эффективны (см. раздел о терапии тремя НИОТ).

Однако на сегодняшний день самые большие опасения вызывает риск токсического действия тенофовира на почки (см. главу 20 «Болезни почек при ВИЧ-инфекции»). Нефротоксическое действие тенофовира чаще всего проявляется нарушением функции почек легкой степени (Gallant, 2005; Mauss, 2005; Thompson, 2006; Heffelfinger, 2006). К счастью, тяжелые нарушения функции почек развиваются крайне редко (Gallant, 2008). В швейцарском когортном исследовании 46 из 2592 пациентов (1,6%) были вынуждены прервать прием тенофовира по причине его токсического действия на почки, в среднем через 442 дня от начала приема препарата (Fux, 2007). При возникновении синдрома Фанкони (нарушения функции проксимальных канальцев почек) могут появляться симптомы почечной недостаточности (Karras, 2003; Schaaf, 2003; Peyriere, 2004). Поэтому пациентам с заболеваниями почек либо не следует назначать тенофовир совсем, либо назначать его в низкой дозе (см. главу 6 «АРТ в 2009 году»). Риск лекарственного поражения почек выше у пожилых и истощенных пациентов (Crane, 2006). Однако пока невозможно определить степень риска возникновения нарушения функции почек. Согласно накопленным на текущий момент данным, важно сохранять бдительность и регулярно проверять функцию почек у получающих тенофовир пациентов, особенно у получающих этот препарат в течение длительного времени.

Выбор базовой комбинации НИОТ

Все классические схемы ВААРТ по сей день включают два НИОТ — так называемую базовую комбинацию НИОТ. В сущности, так сложилось исторически, поскольку НИОТ были первыми антиретровирусными препаратами, и к моменту появления через несколько лет ингибиторов протеазы антиретровирусная терапия комбинацией двух НИОТ уже стала стандартной. Но сегодня, по мере накопления данных о токсическом действии некоторых НИОТ на митохондрии, все больше экспертов ставят под сомнение принцип обязательного включения двух НИОТ в схемы АРТ (см. раздел о схемах АРТ, не включающих НИОТ). В то же время на сегодняшний день получено мало данных о результатах применения схем АРТ без НИОТ, поэтому рекомен-

Таблица 6.2.2. Комбинации НИОТ

«+++» — предпочтительные комбинации НИОТ; «++» — рекомендуемые в качестве альтернативы; «+» — прочие альтернативные; «0» — недостаточно данных; «–» — не следует назначать одновременно

90

дации по их назначению пока не разработаны. Наиболее часто используемые базовые комбинации НИОТ — TDF+FTC и ABC+3TC. Обе комбинации выпускаются в виде комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами для приема один раз в сутки. Комбинация AZT+3TC, которая, начиная с 90-х годов, была стандартной базовой комбинацией, сейчас переведена в категорию альтернативных.

TDF+3TC/FTC

Получены убедительные данные в пользу комбинации тенофовира и эмтрицитабина (или ламивудина). По данным клинического исследования Gilead 903 комбинация TDF+3TC не только не уступает по вирусологической эффективности d4T+3TC, но также намного лучше переносится (Gallant, 2004). С момента введения в практику эмтрицитабина и комбинированных препаратов Трувада ® и Атрипла ® тенофовир намного чаще назначался в комбинации с эмтрицитабином, чем с ламивудином. В клиническом исследовании Gilead 934 (Gallant, 2006), включавшем 509 ранее не получавших АРТ пациентов, проводилось открытое сравнение комбинаций TDF+FTC и AZT+3TC (все пациенты также получали эфавиренз). Через 48 недель доля пациентов, у которых произошло снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл, была больше в группе, получавшей TDF+FTC (80% по сравнению с 70% в группе, получавшей AZT+3TC). Преимущество комбинации TDF+FTC было установлено даже для пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой. Такие статистически значимые различия в основном были обусловлены худшей переносимостью Комбивира®, побочные эффектов которого чаще служили основанием для отмены терапии (9% по сравнению с 4%). Показатели частоты вирусологической неэффективности лечения и формирования лекарственной устойчивости в обеих группах были невысокими и практически не различались. По данным, полученным через 144 недели, в группе, получавшей TDF+FTC, была меньше частота развития липоатрофии (Arribas, 2008). При условии, что не будут выявлены нежелательные последствия длительного приема тенофовира, связанные с его токсическим действием на почки, комбинация TDF+FTC должна оставаться наиболее широко применяемой базовой комбинацией НИОТ.

ABC+3TC

Еще одна широко применяемая базовая комбинация — ABC+3TC, которая также выпускается в комбинированной лекарственной форме с фиксированными дозами под названиями Кивекса® и Эпзиком ®. В двойном слепом рандомизированном исследовании CNA30024 была установлена не меньшая эффективность комбинации ABC+3TC по сравнению с Комбивиром® (DeJesus, 2004). Кроме того, в группе, получающей ABC+3TC, прирост количества лимфоцитов CD4 был значимо более выраженным, но в то же время в этой группе была зарегистрирована большая частота аллергических реакций (9% по сравнению с 3%) (DeJesus, 2004). В исследовании ZODIAC также была продемонстрирована хорошая вирусологическая эффективность схемы ABC+3TC с эфавирензом (Moyle, 2004). В исследовании ABCDE была установлена одинаковая эффективность комбинаций ABC+3TC и d4T+3TC, но при этом комбинация ABC+3TC оказалась менее токсичной (Podzamczer, 2006).

За последние несколько лет комбинация ABC+3TC сравнивалась с комбинацией TDF+FTC в нескольких клинических исследованиях — BICOMBO (Martinez, 2007), HEAT (Smith, 2008), ACTG 5202 (Sax, 2008) и STEAL (Cooper, 2009). Текущие данные этих исследований, проводящихся с участием разных групп пациентов (как получавших, так и не получавших АРТ в прошлом) и в сочетании с разными «третьими» препаратами в разных точках по всему миру, свидетельствуют о минимальных различиях между этими базовыми комбинациями НИОТ. До сих пор ACTG 5202 остается единственным исследованием, в котором была установлена статистически значимая разница в эффективности этих двух комбинаций. Это продолжающееся в настоящее время рандомизированное клиническое исследование, в котором участники разделены на четыре группы, получающие ATV/r+(TDF+FTC), ATV/r+(ABC+3TC), EFV+(TDF+FTC) и EFV+(ABC+3TC). Согласно результатам промежуточного анализа данных, среди пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой (свыше 100 000 копий/мл), у получающих комбинацию ABC+3TC выше риск вирусологической неэффективности независимо от третьего препарата в составе схемы терапии (ATV/r или EFV) (Sax, 2008). Это утверждение остается спорным, поскольку оно не подтверждается результатами других исследований, в том числе результатами ретроспективного анализа данных клинических исследований методом апостериорных сравне-

91

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

ний (post-hoc), начатого компанией GSK, выпускающей комбинацию ABC+3TC, а также результатами других рандомизированных исследований, таких как HEAT и ARIES (Pappa, 2008; Squires, 2008; Fine, 2009). Кроме того, могут быть различия по побочным эффектам и переносимости. В исследовании HEAT в группе, получавшей TDF+FTC, несколько чаще наблюдалось нарушение функции почек (Fine, 2009). В исследовании STEAL в группе, получавшей ABC+3TC, чаще развивались осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (Cooper, 2009). Необходимо отметить, что в большинстве исследований, например, в исследованиях BICOMBO и ACTG 5202, участники исследования не проходили предварительное типирование на HLA B*5701, которое снизило бы риск отмены абакавира по причине развития РГЧ. Данные, полученные в исследовании STEAL и некоторых когортных исследованиях (см. выше), подтверждают мнение некоторых экспертов о том, что «на сегодняшний день представляется целесообразным воздерживаться от применения абакавира у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, если есть возможность назначить пациенту другую подходящую схему АРТ» (Reiss, 2009). Кроме того, до подтверждения или опровержения результатов исследования A5202 при назначении АРТ пациентам с высокой вирусной нагрузкой, по-видимому, лучше найти замену абакавиру.

AZT+3TC

В течение многих лет во многих международных рекомендациях комбинация AZT+3TC была стандартной базовой комбинацией НИОт для включения в схемы АРТ первого ряда. По применению этой комбинации накоплено больше опыта, чем по применению любой другой комбинации НИОТ. Профиль резистентности вируса (сочетание закрепляющихся мутаций резистентности) представляется благоприятным: мутация M184V, которая часто закрепляется на фоне приема ламивудина, повышает чувствительность вируса к зидовудину. Комбинацию AZT+3TC обычно назначают в виде комбинированного лекарственного препарата Комбивира®. Хотя по данным регистрационного исследования токсичность Комбивира® не отличается от токсичности комбинации зидовудина и ламивудина, принимаемых по отдельности (Eron, 2000), по нашему опыту доза зидовудина в составе Комбивира® (300 мг) для некоторых пациентов (например, беременных) слишком высока и вызывает у них анемию. В таких случаях лучше назначать зидовудин и ламивудин в виде отдельных препаратов, уменьшив дозу зидовудина до 250 мг.

По эффективности комбинация AZT+3TC сопоставима с комбинациями d4T+3TC (Foudraine, 1998; Eron, 2000; Squires, 2000) и AZT+FTC (Benson, 2004). В исследовании ACTG 384 было доказано превосходство AZT+3TC над комбинацией d4T+ddI (Robbins, 2003; Shafer, 2003). Ранние результаты позволили предположить, что у пациентов, получающих AZT+3TC, меньше риск развития липоатрофии (Molina, 1999). Однко впоследствии оказалось, что липоатрофия у пациентов, получающих AZT+3TC, развивается просто несколько позже, чем у пациентов, получающих d4T+ddI (Robbins, 2003; Shafer, 2003). В исследовании GS-934 было показано, что комбинация AZT+3TC уступает по эффективности и переносимости комбинации TDF+FTC (Gallant, 2006; Pozniak, 2006). По сравнению с комбинацией ABC+3TC восстановление иммунной системы на фоне приема AZT+3TC менее выражено (DeJesus, 2004). В свете перечисленных недостатков и невозможности приема этой комбинации один раз в сутки во многих рекомендациях комбинация AZT+3TC была убрана из перечня предпочтительных базовых комбинаций НИОТ для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ.

ddI+3TC (FTC)

Во многих рекомендациях по лечению ВИЧ-инфицированных эта комбинация входит в число альтернативных базовых комбинаций НИОТ для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Данные по применению этой комбинации ограничены. По данным некоторых ранних исследований, в которых изучалась эффективность терапии двумя НИОТ, эта комбинация уступает по эффективности другим базовым комбинациям НИОТ (Kuritzkes, 1999). Данные последних исследований свидетельствуют о сопоставимой эффективности (и лучшей переносимости) этой комбинации по сравнению с комбинацией AZT+3TC (Berenguer, 2008). Однако, учитывая токсические эффекты ddI, развивающиеся при его длительном применении, мы рекомендуем назначать комбинацию ddI+3TC только при наличии весомых причин, препятствующих применению комбинации TDF+FTC или ABC+3TC.

92

Неэффективные и не рекомендуемые базовые комбинации НИОТ

Необходимо отметить, что большинство упоминавшихся выше клинических исследований проводились с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. При лечении пациентов, уже получавших АРТ, может потребоваться или оказаться целесообразным применение других базовых комбинаций НИОТ вследствие сформировавшейся резистентности вируса или известной непереносимости пациентом конкретных препаратов. Тем не менее, есть комбинации НИОТ, которые лучше не назначать.

Во многих новых руководствах по АРТ рекомендуется избегать назначения прежде весьма популярной комбинации d4T+ddI. Оба входящие в нее препарата оказывают выраженное токсическое действие на митохондрии, к тому же в исследовании ACTG 384 было установлено, что комбинация d4T+ddI уступает по эффективности комбинации AZT+3TC (Robbins, 2003). При неэффективности лечения у вируса, как правило, обнаруживаются мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ), что ограничивает возможности применения НИОТ в дальнейшем. В настоящее время комбинацию ddI+d4T нецелесообразно применять в составе схем первого ряда.

По причине высокого риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ не рекомендуется применять комбинацию AZT+ddI, тем более, что диданозин необходимо принимать натощак, а зидовудин переносится лучше при приеме с пищей.

Комбинацию d4T+3TC рекомендуется применять в составе схем первого ряда только в крайних случаях. Хотя поначалу эта комбинация переносится хорошо, впоследствии развиваются токсические эффекты ставудина. В исследованиях ABCDE и GS-903 было показано, что у пациентов, получающих d4T+3TC, частота развития липоатрофии заметно выше по сравнению с пациентами, получающими ABC+3TC или TDF+3TC (Gallant, 2004; Podzamczer, 2006). Эту комбинацию следует назначать только при наличии сопутствующих заболеваний, которые служат противопоказаниями к применению зидовудина, абакавира или тенофовира.

На сегодняшний день нет данных или доводов в пользу применения комбинаций d4T+FTC и d4T+TDF.

Комбинация TDF+ddI относительно токсична; кроме того, данные многих исследований свидетельствуют о низкой вирусологической и иммунологической эффективности этой комбинации (см. раздел о неэффективных схемах первого ряда).

Из-за быстрого развития резистентности вируса невелика вероятность успеха применения комбинации TDF+ABC. В силу антагонизма не следует использовать комбинации AZT+d4T и FTC+3TC, поскольку это сочетания сходных по химическому строению и механизму действия препаратов, которые будут конкурировать между собой.

Периодические замены базовой комбинации НИОТ в настоящее время не рекомендуются, хотя в первых исследованиях по крайней мере не было выявлено вредных последствий такой стратегии лечения (Molina, 1999; Martinez-Picado, 2003).

Литература к разделу «Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы»

Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J AIDS 2008, 47:74-8.

Benson CA, van der Horst C, Lamarca A, et al. A randomized study of emtricitabine and lamivudine in stably suppressed patients with HIV. AIDS 2004, 18:2269-76.

Berenguer J, González J, Ribera E, et al. Didanosine, lamivudine, and efavirenz versus zidovudine, lamivudine, and efavirenz for the initial treatment of HIV type 1 infection: final analysis (48 weeks) of a prospective, randomized, noninferiority clinical trial, GESIDA 3903. Clin Infect Dis 2008, 47:1083-92.

Bernasconi E, Boubaker K, Junghans C, et al. Abnormalities of body fat distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31:50-5.

Bonjoch A, Paredes R, Galvez J, et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. J AIDS 2005, 39:313-6.

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5.

Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002, 288:207-15.

Chene G, Angelini E, Cotte L, et al. Role of long-term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2002, 34: 649-57.

Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibi- tor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetestable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15:1517-26.

93

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Cooper D, Bloch M, Humphries, et al. Simplification with fixed-dosed tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: the STEAL study, a randomized, open-label, 96-week, non-inferiority trial. Abstract 576, 16th CROI 2009 Montréal.

Crane H, Harrington R, Van Rompaey S, Kitahata M. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Abstr. 780, 13th CROI 2006, Denver.

Crespo M, Ribera E, Suárez-Lozano I, et al. Effectiveness and safety of didanosine, lamivudine and efavirenz versus zidovudine, lamivudine and efavirenz for the initial treatment of HIV-infected patients from the Spanish VACH cohort. J Antimicrob Chemother 2009, 63:189-96.

De la Rosa R, Harris M, Uyeda L, et al. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. AIDS 2004, 18:578-9.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiret- roviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46.

DeJesus E, McCarty D, Farthing CF, et al. Once-daily versus twice-daily lamivudine, in combination with zidovudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV infection. CID 2004, 39:411-8.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Dolin R, Amato DA, Fischl MA, et al. Zidovudine compared to didanosine in patients with advanced HIV-1 infection and little or no previous experience with zidovudine. Arch Int Med 1995, 155:961-97.

El-Sahly HM. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. AIDS 2004,18:35960.

Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparison of stavudine, didanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinavir for the initial treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10.

Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. New Eng J Med 1995, 333:1662.

Fine D, Smith K, Patel P et al. Assessment of renal findings of abacavir/lamivudine compared with tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily LPV/ritonavir over 96 weeks in the HEAT study. Abstract 744, 16th CROI 2009 Montréal.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, Plazebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317:185-91.

Fischl MA, Richman DD, Hansen N, et al. The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic HIV infection. A double-blind, Plazebo-controlled trial. Ann Intern Med 1990; 112:727-37.

Floridia M, Vella S, Seeber AC, et al. A randomized trial (ISS 902) of didanosine versus zidovudine in previously untreated patients with mildly symptomatic HIV infection. J Infect Dis 1997, 175:255-264.

Foudraine NA, de Jong JJ, Weverling J, et al. An open randomized controlled trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine. AIDS 1998, 12: 1513-9.

Frampton JE, Perry CM. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 2005, 65:1427-48.

Fux C, Simcock M, Wolbers M, et al. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Abstract 834, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Parish MA, Keruly JC, Moore RD. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Infect Dis 2005, 40:1194-8.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004, 292: 191-201.

Gallant JE, Winston JA, DeJesus E, et al. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. a thymidine analogue-containing regimen in antiretroviral-naive patients. AIDS 2008, 22:2155-63.

Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. JAIDS 2002, 29: 21-31.

Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2004, 350:1850-1861.

Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500/ul. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.

Harrigan PR Stone C, Griffin P, et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. JID 2000, 181:912-920.

Harris M, Back D, Kewn S, et al. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. AIDS 2002, 16:1196-7.

Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001, 15: 1379-88.

Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182: 321-5. Heffelfinger J, Hanson D, Voetsch A, et al. Renal impairment associated with the use of tenofovir. Abstract 779, 13th CROI 2006, Denver.

Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2.

Hoy JF, Gahan ME, Carr A, et al. Changes in mitochondrial DNA in peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients with lipoatrophy randomized to receive abacavir. J Infect Dis 2004, 190:688-92.

Jablonowski H, Arasteh K, Staszewski S, et al. A dose comparison study of didanosine in patients with very advanced HIV infection who are intolerant to or clinically deteriorate on zidovudine. AIDS 1995, 9:463-469.

John M, McKinnon EJ, James IR, et al. Randomized, controlled, 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003, 33: 29-33.

John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected patients taking ART. AIDS 2001, 15: 717-23.

Karras A, Lafaurie M, Furco A, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis 2003; 36:1070-1073

94

Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. The role of abacavir (ABC, 1592) in antiretroviral therapy-experienced patients: results from a randomized, double-blind, trial. AIDS 2000, 14:781-789.

Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Medicine 2003, 4: 79-86.

Kuritzkes DR, Marschner I, Johnson VA, et al. Lamivudine in combination with zidovudine, stavudine, or didanosine in patients with HIV- 1 infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AIDS 1999, 13:685-94.

Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, et al. Impact of specific NRTI and PI exposure on the risk of myocardial infarction: a case-control study nested within FHDH ANRS CO4. Abstract 43LB, 16th CROI 2009, Montréal.

Llibre JM, Domingo P, Palacios R, et al. Sustained improvement of dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with tenofovir. AIDS 2006, 20:1407-14.

Lundgren J, Reiss P, Worm S, et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI drug classes: the D:A:D study. Abstract 44, LB16th CROI 2009, Montréal.

Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 re- verse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.

Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008, 358:568-79.

Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000, 14:1309-1316.

Mallon PW, Miller J, Cooper DA, Carr A. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1- infected men starting therapy. AIDS 2003, 17: 971-979.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Eng J Med 2003, 349:1036-46.

Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (vs. abacavir plus lamivudine (Kivexa) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Abstract WESS102, 4th IAS 2007, Sydney.

Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIVinfected adults. Lancet 2004, 364:65-7.

Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9.

Matheron S, Descamps D, Boue F, et al. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as first-line therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Antivir Ther 2003, 8:163-71.

Mathias AA, Hinkle J, Menning M, Hui J, Kaul S, Kearney BP. Bioequivalence of efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-73.

Mauss S, Berger F, Schmutz G. Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction. AIDS 2005, 19:93-5.

Mauss S, Corzillius M, Wolf E, et al. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of antiretroviral treatment. HIV Med 2002, 3:49-55.

McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. CID 2004, 38:263-270.

Miller KD, Cameron M, Wood LV, et al. Lactic acidosis and hepatic steatosis associated with use of stavudine: report of four cases. Ann Intern Med 2000, 133:192-6.

Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45.

Mokrzycki MH, Harris C, May H, et a. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of 5 cases. CID 2000, 30:198-200.

Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. J Infect Dis 1999, 180: 351-8.

Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1- infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. J Infect Dis 2005, 191:830-9.

Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005, 191:840-7.

Moyle G, Baldwin C, Langroudi B, Mandalia S, Gazzard BG. A 48 week, randomized, open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J AIDS 2003, 33: 22-28.

Moyle G, Boffito M. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Lancet 2004, 364:8-10.

Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005;38:417-425.

Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006, 20:2043-50.

Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Inf Dis 2002, 185:1251-1260.

Pappa K, Hernandez J, Ha B, Shaefer M, Brothers B, Liao Q. Abacavir/lamivudine (ABC/3TC) shows robust virologic responses in ART-naïve patients for baseline (BL) viral loads (VL) of ≥ 100,000c/mL and <100,000c/mL by endpoint used in ACTG5202. Abstract THAB0304, XVII IAC 2008, Mexico City.

Peyriere H, Reynes J, Rouanet I, et al. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. J AIDS 2004, 35:269-73. Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96.

Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J AIDS 2006 Nov 9;

Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes—a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40.

Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Abstract 152, 16th CROI 2009, Montréal.

Robbins BL, Srinivas RV, Kim C, et al. Anti-HIV activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2-PMPA), Bis PMPA. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:612-7.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl

95

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

J Med 2003; 349: 2293-303.

Rousseau FS, Wakeford C, Mommeja-Marin H, et al. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in HIV-infected patients. J Infect Dis 2003;188:1652-8.

Rozenbaum W, Katlama C, Massip P, et al. Treatment intensification with abacavir in HIV-infected patients with at least 12 weeks previous lamivudine/zidovudine treatment. Antiviral Therapy 2001, 6:135-42.

Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. JAMA 2004, 292:180-9.

Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008, 371:1417-1426.

Saravolatz LD Winslow DL, Collins G, et al. Zidovudine alone or in combination with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. New Eng J Med 1996, 335:1099-1106.

Sax P, Tierney C, Collier A, et al. ACTG 5202: shorter time to virologic failure (VF) with abacavir/lamivudine than tenofovir/emtricitabine as part of combination therapy in treatment-naïve subjects with screening HIV RNA ³100,000 c/mL. Abstract THAB0303, XVII IAC 2008, Mexico.

Schaaf B, Aries SP, Kramme E, et al. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with AIDS. CID 2003, 37:e41-3.

Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomized, doubleblind study. AIDS 2002, 16:1257-63.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15.

Shah SS, Rodriguez T, McGowan JP. Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Clin Infect Dis 2003, 36:e131-3.

SMART. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008, 22:F17-F24.

Smith K, Fine D, Patel P, et al. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with oncedaily LPV/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Abstract 774, 15th CROI 2008, Boston.

Sosa N, Hill-Zabala C, Dejesus E, et al. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008, SEAL). J AIDS 2005, 40:422-7.

Spruance SL, Pavia AT, Mellors JW, et al. Clinical efficacy of monotherapy with stavudine compared with zidovudine in HIV-infected, zido- vudine-experienced patients. A randomized, double-blind, controlled trial. Ann Int Med 1997, 126:355-363.

Squires K, Pozniak AL, Pierone G, et al. Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside-resistant HIV-1 infection. Ann Int Med 2003, 139: 313320.

Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600.

Squires K, Young B, DeJesus E, et al. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Abstract H-1250a, 48th ICAAC 2008, Washington, DC.

Staszewski S, Hill AM, Bartlett J, et al. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. AIDS 1997, 11:477-483.

Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIVinfected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163.

Suo Z, Johnson KA. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. J Biol Chem 1998, 273:27250-8.

Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:2091-6.

Tebas P, Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleo- side-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother 2009 Mar 19.

Thompson M, Haubrich R, D Margolis D, et al. Differences in calculated glomerular filtration rate in efavirenzor tenofovir-treated adults in ESS40006. Abstract 777, 13th CROI 2006, Denver.

Valdez JR, Cassetti I, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. HIV Clin Trials 2007;8:381-90.

Van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990; 322:941-9.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Механизм действия и эффективность

Первые описания ННИОТ появились в 1990 году. Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Но, в отличие от НИОТ, препараты этой группы не выступают

вкачестве дефектного строительного материала, а напрямую и неконкурентно связываются с обратной транскриптазой вблизи участка связывания субстрата (нуклеозидов). В результате образования комплекса с ННИОТ субстратсвязывающий участок обратной транскриптазы перекрывается, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не требуется превращение

вактивный метаболит внутри клетки.

96

Три ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996–1998 годах. Хотя результаты клинических исследований, в том числе ACTG 241 и INCAS, продемонстрировали, что схемы из трех препаратов намного превосходят по эффективности схемы из двух НИОТ (D’Aquila, 1996; Raboud, 1999; Conway, 2000), внедрение ННИОТ в клиническую практику не сопровождалось энтузиазмом, и эта группа антиретровирусных препаратов не привлекла такого внимания прессы, как ИП.

Столь прохладное отношение к ННИОТ было обусловлено тем, что, по данным первых наблюдений, функциональная монотерапия ННИОТ (т. е. добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) не оказывала практически никакого эффекта. Кроме того, сразу врачи столкнулись с серьезной проблемой — формированием резистентности вируса к ННИОТ. Оказалось, что не только риск формирования резистентности очень высок, но и развивается она очень быстро, при этом практически во всех случаях формируется перекрестная резистентность — ко всем препаратам данной группы. Важно помнить, что промедление с заменой препарата при недостаточно подавленной вирусной нагрузке почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Для того, чтобы вычеркнуть из списка вариантов лечения целую группу антиретровирусных препаратов, достаточно появления одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания. Сегодня описаны случаи формирования резистентности к ННИОТ даже у женщин, однократно принимавших невирапин во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002).

По результатам крупных исследований, частота мутаций резистентности к ННИОТ после однократного приема невирапина с целью перинатальной монопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку колеблется от 14% до внушающих тревогу 65% (Cunningham, 2002; Jourdain, 2004; Johnson, 2005). Возможно, условия для формирования резистентности вируса создаются благодаря длительному периоду полувыведения ННИОТ (Muro, 2005). Поэтому, если планируется прекращение или прерывание схемы АРТ, прием ННИОТ следует всегда прекращать за несколько дней до прекращения приема остальных входящих в схему АРТ антиретровирусных препаратов (см. раздел о прерывании антиретровирусной терапии). Благодаря быстрому развитию резистентности увеличивается частота передачи резистентных штаммов ВИЧ: в Европе в 2001–2002 годах у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией почти в 10% случаев обнаруживались резистентные штаммы ВИЧ (Wensing, 2005). При наличии резистентности вируса к одному ННИОТ бессмысленно начинать или продолжать терапию ННИОТ, поскольку такое лечение будет как вирусологически, так и иммунологически неэффективным (Picketty, 2004), поскольку мутации резистентности к ННИОТ существенно не снижают репликативную способность вируса в отличие от некоторых мутаций резистентности к ИП или НИОТ.

Несмотря на проблемы, связанные с формированием резистентности, результаты как рандомизированных, так и крупных когортных исследований продемонстрировали чрезвычайно высокую эффективность схем АРТ, включающих ННИОТ и нуклеозидные аналоги. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у ранее не получавших АРТ пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП, а в некоторых случаях превосходят их (Staszewski, 1999; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003). Результаты таких исследований, как ACTG 5192 и FIRST, по-видимому, подтверждают превосходство ННИОТ над ИП (MacArthur, 2006; Riddler, 2008). Однако при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, ННИОТ, по-видимому, менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004).

Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили схемам АРТ, включающим невирапин и эфавиренз, занять важное место среди остальных схем АРТ, порой им даже отдается предпочтение по сравнению со схемами с ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме АРТ можно заменить на ННИОТ без вреда для пациента. Более того, после перехода на ННИОТ вирусологический ответ на терапию иногда был даже более выраженным, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП (см. также разделы о замене схемы АРТ в главе 6).

Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997). Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Применение эфавиренза вместе с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует тщательной коррекции (подбора) доз этих препаратов.

97

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

На сегодняшний день ни в одном исследовании не удалось доказать превосходство какого-то одного ННИОТ над остальными. В то время как делавирдин по совокупности разных причин практически больше не используется (см. ниже), невирапин и эфавиренз в большинстве стран считаются равнозначными. В когортных исследованиях последних лет выявлено некоторое преимущество эфавиренза (Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002; van den Berg, 2008), но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они на слишком разнородных группах пациентов. Как бы то ни было, можно смело утверждать, что разница между эфавирензом и невирапином — особенно у ранее не получавших АРТ — невелика. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое исследование SENC не выявило существенных различий между этими препаратами при применении у ранее не получавших АРТ пациентов (Nunez, 2002).

Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизированным сравнительным клиническим исследованием невирапина и эфавиренза (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали d4T+3TC в качестве базовой комбинации НИОТ и либо невирапин по 400 мг один раз в сутки, либо невирапин по 200 мг два раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг один раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг один раз в сутки + невирапин по 400 мг один раз в сутки. Единственным значимым различием в вирусологической эффективности оказалось преимущество эфавиренза по сравнению с комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе, получавшей невирапин в дозе 400 мг один раз в сутки, признаки тяжелой гепатотоксичности встречались чаще, чем в группе, получавшей эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, наблюдались менее выраженные нарушения липидного профиля. При углубленном анализе данных исследования 2NN было обнаружено, что проявления гепатотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки, выявлялись только у пациентов одной клиники в Таиланде (Storfer, 2005). В проведенном позже рандомизированном исследовании не было зарегистрировано повышения риска гепатотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки (Podzamczer, 2008). Углубленный анализ данных исследования FIRST не выявил различий в эффективности невирапина и эфавиренза (van den Berg, 2008).

Исследования 2NN, FIRST, а также исследования замены схемы АРТ, например, испанское исследование Nefa (Martinez, 2003), показали, что при выборе ННИОТ следует прежде всего учитывать специфические побочные эффекты каждого препарата (см. ниже). Кроме того, необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности пациента (Sheran, 2005).

В 2008 году в США и Европе был одобрен к применению этравирин, ННИОТ второго поколения. Теперь появилась новая возможность лечения пациентов, у которых вирус приобрел мутацию K103N — знаменитую мутацию резистентности к ННИОТ.

Отдельные ННИОТ: особенности и недостатки

Невирапин (NVP, Вирамун®) — первый разрешенный к применению ННИОТ, выпущенный на рынок в 1997 году. Невирапин в сочетании с комбинацией AZT+ddI — пожалуй, самая древняя схема ВААРТ (D’Aquila, 1996; Henry, 1998; Ravoud, 1999). Проводились рандомизированные сравнительные исследования невирапина и ингибиторов протеазы. По результатам исследования Atlantic невирапин близок по эффективности индинавиру (van Leeuwen, 2003). В исследовании Combine прослеживалось некоторое преимущество невирапина по сравнению с нелфинавиром по вирусологической эффективности (Podzamczer, 2002). Впоследствии предварительные результаты исследования ARTEN продемонстрировали не меньшую эффективность невирапина по сравнению с атазанавиром, усиленным ритонавиром. В этом первом крупном исследовании, в котором напрямую сравнивались эффективность и безопасность ННИОТ и усиленного ритонавиром ИП в составе схемы АРТ, включающей также современную базовую комбинацию TDF+FTC, первичная конечная точка (уровень вирусной нагрузки <50 копий/мл) был достигнут у 67% и 65% пациентов соответственно (Soriano, 2009).

Невирапин обычно хорошо переносится при длительном применении. В разных исследованиях, например, Atlantic, 2NN и ARTEN у пациентов, получавших невирапин, изменения показателей липидного обмена были сравнительно благоприятными (Van der Valk, 2001; Van Leth, 2004; Soriano, 2009). В небольшом рандомизированном исследовании показатели липидного

98

обмена улучшались после замены эфавиренза на невирапин (Parienti, 2007). Клиническое значение этих положительных эффектов и их возможную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений еще предстоит выяснить.

Невирапин провоцирует повышение активности печеночных ферментов у вплоть до 20% пациентов, которое в редких случаях достигает тяжелой степени. Прием невирапина всегда следует начинать с вводной (половинной) дозы. В первые 8 недель лечения невирапином рекомендуется определять активность печеночных трансаминаз каждые две недели. У 15–20% пациентов невирапин вызывает сыпь, которая в 7% случаев служит показанием к отмене препарата (Miller, 1997). С помощью профилактического приема антигистаминных препаратов и кортикостероидов предотвратить появление лекарственной сыпи на невирапин не удается (GESIDA 2004; Launay, 2004). Только лекарственная сыпь или только повышение активности трансаминаз (вплоть до пятикратного превышения верхней границы нормы) показанием к отмене невирапина не являются, однако к сочетанию этих побочных эффектов следует относиться крайне настороженно. Показанием к отмене невирапина служит появлением сыпи в сочетании с даже небольшим повышением активности трансаминаз (превышения верхней границы нормы более чем в 2 раза). Важно отметить, что симптомы гепатотоксичности могут появляться даже через несколько месяцев после начала приема препарата (Sulkowski, 2002).

Риск побочных эффектов невирапина повышен у пациентов с хроническим гепатитом, а также у женщин с низкой массой тела (Sulkowski, 2000; Sanne, 2005; Kappelhoff, 2005). Кроме того, сообщалось, что риск побочного действия невирапина повышен при хорошем состоянии иммунной системы. Так, у женщин с количеством лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 он был повышен в 12 раз (побочные эффекты невирапина развивались у 11 % женщин с количеством лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 и лишь у 0,9 % женщин с количеством лимфоцитов CD4 менее 250 мкл-1). У мужчин риск выше при количестве лимфоцитов CD4 более 400 мкл-1 (побочные эффекты невирапина развивались у 6,2 % мужчин с количеством лимфоцитов CD4 более 400 мкл-1 и у 1,2 % мужчин с количеством лимфоцитов CD4 менее 400 мкл-1). Несмотря на то, что в других исследованиях не удалось подтвердить наличие связи между развитием токсических эффектов невирапина и иммунным статусом (Manfredi, 2006; Wolf, 2006; Knobel, 2008), в настоящее время не рекомендуется назначать невирапин ранее не получавшим АРТ пациентам с показателями количества лимфоцитов CD4 выше приведенных величин. Напротив, у пациентов, ранее получавших АРТ, у которых на момент начала терапии невирапином количество лимфоцитов CD4 превышает указанные величины, риск развития токсических эффектов невирапина не увеличивается (Mocroft, 2007; De Lazzari, 2008; Wit, 2008). Получены некоторые доказательства наличия связи между развитием гиперчувствительности к невирапину и наличием специфического аллеля гена HLA-DRB1 (Martin, 2005) и полиморфизмов гена MDR1, кодирующего p-гликопро- теин (транспортный белок, участвующий в переносе молекул лекарственных препаратов через клеточную мембрану) (Haas, 2006; Ritchie, 2006). Однако специфические тесты, позволяющие предсказать риск развития гиперчувствительности к невирапину, еще не разработаны.

Очень часто на фоне приема невирапина наблюдается стойкое и выраженное повышение активности γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), что нередко навлекает на пациентов ложные подозрения в злоупотреблении алкоголем.

Фармакокинетические свойства невирапина позволяют назначать его в режим приема один раз

всутки (Van Heeswijk, 2000). В нескольких исследованиях, например, 2NN, ARTEN и Atlantic, невирапин с успехом назначали в дозе 400 мг один раз в сутки (van Leeuwen, 2003; Van Leth, 2004; Soriano, 2009). Тем не менее, режим приема невирапина один раз в сутки пока не получил одобрения. Сейчас проводятся исследования лекарственной формы невирапина замедленного высвобождения (невирапин XR). Появление этой лекарственной формы на рынке планируется

в2011 году.

Эфавиренз (EFV , Сустива®, Стокрин®) стал третьим одобренным к применению ННИОТ, но первым препаратом этой группы, на примере которого было доказано, что ННИОТ по крайней мере не уступают, а возможно и превосходят в эффективности ИП у ранее не получавших АРТ пациентов и пациентов со скромным анамнезом АРТ. В частности, в исследовании 006 было установлено преимущество эфавиренза по сравнению с индинавиром (Staszewski, 1999). С тех пор эфавиренз сравнивали с другими антиретровирусными препаратами во многих крупных рандомизированных исследованиях. Как правило, он показывал себя с самой лучшей стороны,

99

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов