3 курс / Фармакология / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных
.pdf78 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
|
|
|
Механизм действия этих антибиотиков близок к ме ханизму действия макролидов и хлорамфениколов и
связан с блокадой синтеза белка в цитоплазме бакте риальной клетки за счет избирательного действия на те же рецепторы 50S субъединиц рибосом. Препараты
обратимо связываются с 50S субъединицей рибосомаль
ной мембраны, нарушая образование пептидных свя зей. Одновременно было обнаружено, что линкозами
ны стимулируют функции полиморфно-нуклеиновых
лейкоцитов, что приводит к активации механизмов не специфической защиты макроорганизма.
ЛUnКОМUЦUn по своей антимикробной активности напоминает беnзuлnеliUЦUЛЛUn, однако препарат име
ет много веских показаний к его широкому примене нию. Так, линкомицин активен против многих грам
положительных микроорганизмов (стафилококков,
стрептококков, пневмококков, палочки дифтерии), ока зывает бактерицидное действие на золотистый стафи
лококк, диплококк, Ь-гемолитический стрептококк.
Хотя линкомицин не эффективен против грамотрица
тельных бактерий, но бактероиды и анаэробы обычно к нему высоко чувствительны. Резистентность к лин комицину развивается медленно и обычно является ре зультатом хромосомной мутации.
Из желудочно-кишечного тракта линкомицин хоро
шо всасывается и на 90 % связывается с белками кро ви. После приема антибиотика через рот его максималь ная концентрация в крови отмечается через 30 минут,
а терапевтическая концентрация сохраняется в течение
6 часов. Линкомицин хорошо проникает в плевраль
ную, перитонеальную, амниотическую жидкости, но в
спинномозговой жидкости препарат обнаруживается в
малых концентрациях. Особенностью препарата явля ется способность накапливаться в костной ткани, со
здавая в ней значительные концентрации. Выделяется линкомицин с мочой И частично с желчью.
Антибиотики |
79 |
Химическая модификация молекулы линкомицина
позволила получить новый антибиотик КлiLnдамuцun,
который лучше адсорбируется из желудочно-кишечно
го тракта, на его всасывание не влияет прием пищи, он
быстрее проникает в биологические жидкости и ткани,
при приеме внутрь создает более высокие концентра ции в крови. Клиндамицин является более активным
антибиотиком, чем линкомицин, превосходя последний
по активности в 2-10 раз. Клиндамицин относится к
антибиотикам резерва, подавляющим грамположитель
ные кокки (в том числе и вырабатывающие бета-лакта
мазу), многие грамположительные и грамотрицатель
ные анаэробные бактерии, микоплазмы, бактероиды, фу
зобактерии, возбудителей сибирской язвы, газовой ган
грены и столбняка. Эффективен препарат и в отноше
нии других микроорганизмов, таких как плазмидиум,
токсоплазмы и хламидии.
Наиболее важным показанием к назначению лин комицина и клиндамицина является лечение тяжелых
анаэробных инфекций, вызванных бактероидами и дру
гими анаэробами, что обычно имеет место при смешан
ных инфекциях, таких как сепсис, септический эндо кардит, абсцесс легкого, эмпиема плевры. С успехом линкомицин может применяться для лечения инфек ций дыхательных путей, пиелонефритов и заболева
ний, вызванных грамположительными микроорганиз
мами. Линкомицин один из наиболее эффективных
препараТОБ при лечении острого и хронического остео
миелита и инфекционных поражений костей. Комби
нация клиндамицина с аминогликозидами или мет
РОliuдазолом часто используется при лечении пенет рирующих ран брюшной полости и желудочно-кишеч
ного тракта.
При приеме линкомицина могут возникать расстрой
ства функции желудочно-кишечного тракта. Тяжелая диарея и энтероколиты (псевдомембранозный колит)
80 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
|
|
|
|
являются серьезным ограничением при его использо
вании. Возникновение энтероколитов связывают с уг
нетением нормальной микрофлоры кишечника и раз
витием анаэробной клостридии. Этот микроорганизм
является частым компонентом нормальной фекальной
флоры. При введении линкомицина клостридии раз
растаются в больших количествах в сигмовидной кишке
и выделяют некротизирующий токсин. Этот токсин
вызывает повреждение стенки кишечника. В клинике
псевдомембранозного колита отмечается жидкий стул,
боли в животе, кровь и лейкоциты в кале. Это потен
циально фатальное осложнение легко диагностирует
ся и лечится орально приемом ванжомuцuна или меm
ронuдазола. Иногда отмечаются нарушения функции
печени с симптоматикой желтухой, нейтропенией, лей
копенией и кожными сыпями. При внутривенном вве
дении препаратов возможно развитие коллапса, в ряде
случаев нервно-мышечный блок, что приводит К нару
шению ритма дыхания и к рефлекторной остановке сердца, а на месте введения отмечается болезненность
и могут образовываться инфильтраты, абсцессы и тром
БОфлеБит.
Фузидин-натрия
Фузuдun-nаmрuя - антибиотик, получаемый из
культуры особого штамма Fusidium coccineum, был от
крыт и изучен в 1962 году. В химическом отношении
антибиотик имеет кольцо цилкопентапергидрофенант
рена и относится к стероидным соединениям. Однако
этот антибиотик не обладает гормональной активнос
тью, так как имеет значительные отличия от стероид
ных гормонов в строении боковой цепи и в самом стеро
идном ядре. Антибактериальное действие фузидин-на
трия связано с угнетением синтеза белка в бактериаль
ной клетке, вследствие нарушения процесса полимери
Антибиотики |
81 |
Фузидин-натрия оказывает бактерицидное действие
на грамположительные и грамотрицательные бактерии,
клостридии, микобактерии. Но особенно чувствитель
ны к фузидину-натрия стафилококки, в том числе и
резистентные к бета-лактамным антибиотикам. В то
же время стрептококки и пневмококки относительно
устойчивы к этому антибиотику, а кишечная палочка
и грибы даже весьма устойчивы.
Из желудочно-кишечного тракта фузидин-натрия сравнительно быстро адсорбируется и хорошо прони
кает в ткани и органы тела, однако гематоэнцефали
ческий барьер он не преодолевает. Особенно активно
фузидин-натрия накапливается в костной ткани, где и создает высокие концентрации. В отличие от большин
ства антибиотиков препарат хорошо проникает в оча
ги хронического воспаления.
Элиминируется из организма фузидин-натрия мед
ленно, после однократного приема терапевтическая
концентрация сохраняется до двух суток. Экскрети
руется антибиотик с желчью, накапливаясь в желч
ном пузыре.
Фузидин-натрия в настоящее время применяется при заболеваниях, вызванных устойчивыми к другим ан тибиотикам стафилококками (септицемия, абсцессы, флегмоны, фурункулез), при лечении псевдомембра
нозного колита, а так же при лечении инфицирован
ных ожогов и ран. В связи со способностью проникать
в костную ткань препарат можно применять для лече
ния остеомиелита.
Среди побочных эффектов, вызываемых фузидин
натрия, отмечаются симптомы раздражения кишеч
ника (метеоризм), обстипация или поносы, рвота, боли в животе. Для уменьшения этих реакций рекоменду ется назначать антибиотик вместе с пищей и моло
зации аминокислот и построении боковых цепочек. |
ком. |
82 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
Фосфомицин
ФОСфомuцun - природный антибиотик обладаю
щий бактерицидной активностью, введеНН~IЙ в меди
цинскую практику в 60-х годах. В химическом отно
шении это низкомолекулярное вещество. Механизм его
действия связывают с нарушением начальных этапов
образования клеточной стенки бактерий. Фосфомицин
специфически и ковалентно связывается с ферментом
пирувилтрансферазой и подавляет активность после
дней. Это приводит к нарушению взаимодействия UDN- N-ацетилглюкозамина с фОСфоенолпируватом и при
этом не синтезируется UDN-N-ацетилмурамовая кис
лота.
Антибиотик активен преимущественно в отноше
нии грамотрицательных бактерий (кишечной палоч
ки, сальмонеллы, шигеллы, протея). Не активен в от
ношении синегнойной палочки. Умеренно чувствитель
ны к нему грамположительные кокки (стафилококки).
При приеме внутрь всасывается на 60 % и хорошо
проникает в различные органы и ткани и выводится
почками в неизменном виде. Высокие концентрации
фОСфомицина обнаружены в почках, поэтому основ
ным показанием к его назначению являются: неослож
ненная инфекция нижних отделов мочевыделительной
системы.
Фузафунжин
Фузафуnжun обладает Широким спектром антибак
териальной активности. Кроме того, у препарата отме
чена и противовоспалительная активность, которую связывают с подавлением образования свободноради
кальных реакций и снижением экссудативных и отеч
ных процессов на слизистой оболочке дыхательных
путей. Активен в отношении грамположительных кок
ков (стрептококки группы А, С, G, пневмококков, золо-
Антибиотики |
83 |
тистого стафилококка, в том числе и метициллинре зистентных штаммов) и грамотрицательных бактерий
(Branhamella catarrhalis, Pasteurella multocida, Нае
mophilus) , грибов кандида, микоплазм. Перекрестная или приобретенная устойчивость к фузафунжину не
развивается и поэтому не снижается эффективность
антибактериальной терапии.
Основными показания к применению фузафунжина
являются инфекции верхних дыхательных путей и за
болевания ЛОР-органов (синусит, ринит, фарингит, тон зиллит, трахеит, бронхит). В медицинской практике
используется в виде аэрозольной формы.
Поnипептиды
Продуцентами антибиотиков этой группы являют ся микроорганизмы из рода Bacillus. Антибиотики-nо лunеnmuды были открыты и описаны в 1947 году. В
химическом отношении это простые пептиды с моле
кулярной массой около 1000 Дальтон с поверхностно активными липофильными и липофобными группами внутри молекулы. Они оказывают действие на многие грамотрицательные бактерии, задерживают рост ки шечной и дизентерийной палочки, брюшного тифа,
паратифов, включая Pseudomonas aeruginosa, которые
обычно нечувствительны ко многим антибиотикам. Механизм действия антибиотиков полипептидного
строения бактерицидный обусловлен возможностью на рушать целостность цитоплазматической мембраны бактерий, в результате их способности адсорбировать ся на фосфолипидах мембран, что приводит к наруше нию функции мембраны как осмотического барьера и вызывают лизис микроорганизмов. Устойчивость к этой
группе антибиотиков развивается медленно. Антибио
тики-полипептиды относительно токсичны и при па
рентеральном введении вызывают поражения почек.
84 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
Из кишечника они почти не всасываются, поэтому их
применение через рот безопасно.
В медицинской практике используются следующие
полипептидные антибиотики: nОЛUМU1Ссuн В и М, 1Со
лuсmUll, бацumраЦUll, флорuмuцuн, грамициди1l, mи
роmрици1l.
ПОЛUМU1ССUll В В химическом отношении является
полипептидом основного характера, содержащими по
липептидную часть и липидный радикал с молекуляр
ной массой около 1000 Дальтон. Антибиотик оказыва ет избирательное бактерицидное действие на многие
грамотрицательные микроорганизмы такие как: E.coly,
Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Aerobarter aerogenes, Klebsiella, Haemophylus. Однако Proteus uulgaris обычно
резистентен к полимиксину. Развитие резистентности
у бактерий к препарату в клинических условиях не
отмечалось.
Этот антибиотик по своему механизму действия от
носится к классу ингибиторов клеточной мембраны.
Полимиксин В - поверхностно активный антибиотик,
действующий на клеточные мембраны бактерий, боге
тых фОСфатидилэтанодамином. Внутри его молекулы
содержится липофильная и липофобная группы. Та
кая структура предполагает способность антибиотика
встраиваться между липофильными и липофобными
участками фосфолипидного компонента клеточной мем
браны, в результате этого бактериальная мембрана про
питывается лекарством. Это необратимо изменяет структуру клеточной мембраны и приводит к высво
бождению внутриклеточных веществ из бактериаль ной клетки. Однако клетки человека и бактерий име
ют сходное строение, поэтому полимиксин В обладает
низкой избирательной активностью и подавляет рост
не только бактериальных, но и клеток высших орга
низмов.
Антибиотики |
85 |
Из желудочно-кишечного тракта полимиксин В вса
сывается в незначительных количествах". После внут
римышечного введения плохо распределяется в тка
нях. Пик его концентрации в сыворотке крови наблю дается через 60-120 минут после введения, к шестому часу в крови остается около 50% введенной дозы. Вы
водится почками.
В медицинской практике препарат применяется в
форме растворов и мазей для приема внутрь и наруж
но. Парентеральное введение (внутримышечно и внут ривенно) рекомендуется проводить только в условиях
стационара.
В настоящее время полимиксин В в основном ис
пользуется для местного применения при поверхност
ных инфекциях, вызванных преимущественно Pseudomonas aeruginosa, а также с целью профилактики при ожогах и обширных ранах, в виде глазных мазей и перед операциями на глазах. Внутримышечно или внутривенно антибиотик вводят при бактериемии, ме нингитах и инфекциях мочевых путей, возбудителем
которых является синегнойная палочка, кишечная
палочка. Антибиотик может вводиться перорально для лечения кишечных заболеваний, вызванных грамот рицательными аэробами кишечной флоры у иммуно депрессивных больных.
Системное введение полимиксина В может вызвать нейротоксическое действие (парестезию, головокруже ние, нарушение координации) и нефротоксическое дей ствие (альбуминурия, гематурия, задержка азота, про
теинурия, что указывает на повреждение почечных ка
нальцев). Очень большие дозы препарата могут вызы
вать паралич дыхательного центра. Из-за отсутствия
специфичности действия и чрезвычайно высокой не фротоксичности полимиксины почти не применяются
в мировой медицинской практике.
86 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Бациmрациll в химическом отношении слабооснов
ной полипептидный антибиотик, полученный еще в
1943 году. Он оказывает бактерицидное действие. Ак
тивен против многих грамположительных микроор ганизмов, в том числе в отношении гемолитического и негемолитического стрептококков, стафилококков,
продуцирующих бета-лактамазу, пневмококков, ана
эробных кокков и клостридий, коринебактерий, спи
рохет и актиномицетов. К нему чувствительны неко
торые грамотрицательные кокки (гонококки, менин
гококки), но против большинства аэробных грамот
рицательных бактерий он неэффективен. Резистент
ность микроорганизмов к бацитрацину, как и к дру_
гим антибиотикам полипептидного строения, разви
вается медленно.
Из желудочно-кишечного тракта бацитрацин не вса
сывается. Плохо всасывается с поверхности кожи, сли
зистых, плевры. После внутримышечного введения те
рапевтическая концентрация сохраняется в крови до
8-ми часов. Выделяется из организма преимуществен
но с мочой и желчью. Из-за высокой токсичности в
настоящее время препарат применяется только мест
но, так как при всасывании обладает нефротоксичнос
тью, вызывает гематурию, протеинурию и задержку
азота. Местное применение приводит к незначитель
ным локальным побочным эффектам.
Применяется бацитрацин в форме мази, часто в комбинации с nоли,миксино,м или нео,мицино,м для по
давления смешанной бактериальной флоры на поверх
ности поврежденной кожи, ран и слизистых, вызван
ной стафилококками, особенно в случаях резистент
ности стафилококков к группе пенициллина. При лечении фурункулов, карбункулов и абсцессов бацит
рацин вводят вокруг пораженного участка. Для лече
ния нейрохирургической инфекции, включая остео
Антибиотики |
87 |
абсцессы мозга, антибиотик вводят интеркраниаль
но, интрацистернально или интрацеребрально. Исполь
зуется бацитрацин в виде ингаляций при инфекциях
дыхательных путей, но в основном применяется мес
тно при инфекционных поражениях кожи, горла, носа и при хирургических вмешательствах в ротовой по
лости.
Среди побочных эффектов, вызываемых бацитра
цином, отмечается нефротоксическое (альбуминурия,
задержка азота) действие. Из других побочных эф
фектов встречается потеря аппетита, тошнота, рво
та.
Гра,мицидин является циклическим декапептидом,
в состав которого входят пять аминокислот: валин, ор
нитин, лейцин, пролин, фенилаланин. Грамицидин про
являет сильную противомикробную активность в отно шении грамположительных микроорганизмов (стафи
лококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых гра мотрицательных бактерий (дизентерии, брюшного тифа, паратифа).
Механизм действия грамицидина связывают со спо собностью препарата повышать проницаемость мембра ны микробной клетки для неорганических катионов за
счет формирования сети каналов в липидны~ CTPYKT~
рах мембраны. Это приводит к осмотическои неустои чивости микробной клетки. Используется антибиотик
только для местного применения, так как из желудоч
но-кишечного тракта не всасывается, а при парентераль
ном введении вызывает генерализованный гемолиз эрит
роцитов и флебит.
Основными показаниями к применению являются
поверхностные ожоги, инфекционно-воспалительные
заболевания кожи, остеомиелит, эмпиемы, кератоконъ юктивиты. Однако присутствие белка крови и нали
чие экссудата в очаге поражения резко снижают ак
миелит черепа, септические кокковые менингиты, |
тивность грамицидина. |
|
88 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
Гликопептиды
Особенностью антибиотиков этой группы является
высокая избирательность и бактерицидная активность
в отношении грамположительных кокков, в том числе и пенициллинорезистентных штаммов. Во многих слу чаях они являются препаратами выбора при тяжелых
инфекциях, таких как септические эндокардиты, ме
нингиты стафилоили энтерококковой этиологии осо
бенно при устойчивости этих микроорганизмов к дру_
гим антибиотикам или при непереносимости пеницил
линов и цефалоспоринов.
К глuкоnеnmuдnым, антибиотикам относят ванко
.мицин, mейтсоnланuн, даnmо.мицин, каnрео.мицин. Ме
ханизм действия антибиотиков гликопептидного стро
ения связывают со специфической блокадой образова
ния ЛИПИД-фОСфодисахарид-пентапептида в процессе
формирования клеточной оболочки кокка.
Ванко.мицин - ПРИродный трициклический глико
пептидный антибиотик, высокоактивный против грам
положительных кокков, стафилококков (включая пе
нициллинназообразующие и метициллинрезистентные
штаммы), стрептококков, пневмококков, энтерококков, коринебактерий, листерий, актиномицетов, клостри
дий. Оптимум действия препарата зависит от значе Ний рН. Максимальный эффект отмечается при рН 8,
а при снижении рН эффект ослабевает. Необходимо отметить и тот факт, что ванкомицин активно действует
на микроорганизмы, находящиеся в стадии размноже
ния. Препарат оказывает бактерицидное действие как in vivo, так и in vitro.
Механизм действия ванкомицина заключается в блокаде синтеза клеточной стенки за счет блокады
включения в стенку дисахарид-пентапеттида-Р-фосфо_
липида. Это происходит вследствие образования комп
лекса с ацил-Д-аланин-Д-аланином мукопептида кле-
Антибиотики |
89 |
точной стенки бактерий. В результате нарушается фор
мирование оболочки микроорганизмов, изменяется про
ницаемость цитоплазматической мембраны микроор
ганизмов. Кроме того, препарат нарушает синтез РНК. Ванкомицин является синергистом аминогликозидов
против энтерококков и других грамположительных бак терий.
Ванкомицин при приеме внутрь из желудочно-ки
шечного тракта не всасывается, а при внутримышеч
ном введении сильно повреждаются ткани, что приво
дит К их некротизации. Поэтому обычно антибиотик назначается внутривенно для системной терапии. Пре парат практически не связывается с белками плазмы
крови, способен быстро проникать в полость плевры и
перикарда, синовиальную и асцитическую жидкости,
создавая высокие концентрации. При парентеральном
введении практически полностью элиминирует через
почки. Однако ванкомицин может назначаться и энте
рально при лечении псевдомембранозного колита. Те рапевтические концентрации антибиотика в крови лег
ко поддерживаются путем введения препарата два раза
в сутки.
Главным показанием для назначения препарата па
рентерально являются тяжелые инфекционно-воспали
тельные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами (при неэффективно
сти и непереносимости пенициллинов, цефалоспори
нов и других антибиотиков), сепсис, эндокардиты или
септицемии, абсцесс легких, остеомиелит, менингит. При кратковременном применении ванкомицина по
бочные реакции встречаются редко. При длительном
его применении могут иметь место кожные сыпи, чув
ство озноба или лихорадки, иногда могут отмечаться и нарушения кроветворения (нейтропения, эозинофи
лия, тромбоцитопения). В редких случаях препарат ока
зывает ОТО- и нефротоксич~ское действие. После внут-
90 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
ривенного введения в результате раздражающего дей
ствия на эндотелий вен могут развиваться тромбофле
биты, васкулиты. При быстром внутривенном введе
нии возможно появление чувства жжения, покрасне
ние верхней части тела (синдром «красной шеи»), боль и мышечный спазм в области груди, артериальная ги
потензия.
Тей1Соnланuн является аналогом ваН1Со.мицина и при
меняется у больных, которые не могут переносить ван комицин. Характер антибактериального действия - бак
терицидный. Тейкопланин образует комплекс с ацетил
аланин-аланином мукопептида клеточной стенки, бло
кирует синтез клеточной стенки микроорганизмов, воз
действуя на цитоплазматическую мембрану микроорга
низмов, подавляет образование сферопластов. Как и ван
комицин, он не всасывается из желудочно-кишечного
тракта, но препарат может вводиться внутримышечно
и внутривенно. Для тейкопланина характерен длитель
ный период полувыведения (до 70 часов).
Препарат активен в отношении золотистого и коагу
лазонегативного стафилококка (включая штаммы ре
зистентные к .метuцuллuну), стрептококков, энтерокок
ков, коринебактерий и грамположительных анаэробных
бактерий. Резистентность к тейкопланину развивается
медленно. Не отмечено перекрестной устойчивости с
другими группами антибиотиков.
Назначается тейкопланин при тяжелых инфекциях
дыхательных и мочевыводящих путей, включая эндо кардиты и остеомиелит у пациентов с повышенной чув
ствительностью к пенициллинам, цефалоспоринам.
Среди побочных эффектов, вызываемых препаратом, необходимо отметить диспепсические расстройства, го
ловокружение, дерматиты, токсический некроз кожи,
бронхоспазм. При длительной терапии необходим по
стоянный контроль за функцией печени, почек, орга
нов кроветворения, слуха.
Антибиотики |
91 |
Тетрациклины
Теmрацuклuuы - это большая гр~па антибио~и
ков широкого спектр действия с общеи структурои и
активностью. До недавнего времени они считались наиболее важными для клиники. Все препараты дан
ной группы сходны между собой по химической струк
туре, в основе которой лежит конденсированная че
тырехциклическая система, названная тетрацикли
ном.
Первым тетрациклином, нашедшим широкое при менение в клинике, был хлортетрацu1СЛUU, выделен
ный из культуры микроорганизмов в 1948 году. Через
два года в клинику был внедрен 01Ссuтетрацu1СЛUН и в
1952 году - тетрацu1СЛUН. Последний был получен
путем каталитического восстановления хлорт;трацик
лина, а позже - путем биосинтеза. В дальнеиших ис
следованиях по получению новых антибиотиков этого
ряда шли по пути химической модификации тетра~ик линов с сугубо практической и весьма конкретнои це
лью: получить производные тетрациклинов, которые
хорошо всасываются при пероральном применении и
не вызывают раздражения на месте введения, с дли
тельным периодом полувыведения и поддержания те
рапевтического уровня антибиотика в крови, с мини мальными побочными эффектами. Группы тетрацик
линов делят на:
природные: 01Ссuтетрацu1СЛUН, тетрацu1СЛUН,
полусинтетические: хлортетрацu1СЛUН, де.ме1СЛО ЦU1СЛUН, .метацu1СЛUН, до1ССUЦU1СЛUН, .миноци1С-
ЛUН. |
u |
В зависимости от фармакокинетических своиств тет рациклины делят на короткоживущие (хлортетрацu1С
ЛUН, тетрацu1СЛUН, 01Ссuтетрацu1СЛUН) - перио~ полу
выведения до 6 часов, средней длительности деиствия
(де.ме1СЛОЦU1СЛUН, .метацu1СЛUН), длительнодействующие
92 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
(доксuцuклuн, .мuноцuклuн) - тетрациклины, период по
лувыведения которых составляет 12-16 часов.
Спектр антимикробного действия тетрациклинов
включает граМположительные играмотрицательные
бактерии, риккетсии, лептоспиры, хламидии, спиро
хе::ы, возбудители сибирской язвы, столбняка, газо
вои гангрены, чумы, холеры, некоторые простейшие
- амебы и крупные вирусы. Малоактивны тетрацик
лины в отношении большинства грибов инеактивны против протея, синегнойной палочки. Тем не менее,
существуют большие различия в чувствительности от
дельных штаммов и видов микроорганизмов. Тетра циклины оказывают губительное действие на микро организмы, которые приобрели резистентность к пе нициллинам, стреnто.мицину, эрuтро.мuцuну и дру_
гим антибиотикам.
Механизм антимикробного действия тетрациклинов
на ~икробную клетку сложен. Отмечено воздействие
ЭТОИ группы антибиотиков на многие звенья метабо лизма микроорганизмов, но ведущее значение имеет нарушение синтеза белка. Тетрациклины внедряются в Микроорганизмы путем пассивной диффузии или
частично через ГИДРОФильные каналы активным транс
портом. В результате этого создается более высокая
концентрация антибиотика внутри клетки, чем снару
жи. Необходимо отметить и тот факт, что концентра
ция тетрациклинов в тканях и жидкостях почти соот
ветствует эквивалентной антимикробной активности.
Попав в клетку, тетрациклины связываются с 308
субъединицей в такой позиции, при которой блокиру
ется процесс связывания т-РНК с рибосомальной РНК.
Это эффективно предотвращает введение новых ами
нокислот в растущие пеПтидные цепи, что и приводит
к блокаде синтеза белка. Высокие концентрации тет
рациклинов приводят к нарушению синтеза белка и в
клетках млекопитающих. Различия в клинической
Антибиотики |
93 |
эффективности тетрациклинов в основном связаны с
их способностью связываться, распределяться и экс
кретироваться. Из всех описанных тетрациклинов .ми ноцuклuн, обладает наибольшей липофильностью.
Фармакокинетика
Все тетрациклины всасываются из желудочно-ки
шечного тракта в достаточных количествах, но не пол
ностью. Всасывание лучше всего идет из верхних от делов желудочно-кишечного тракта, особенно до при ема пищи. Так, тетрацuклuн всасывается на 60-80% , доксuцuклuн и .мUНОЦU1СЛUН на 90-100%.
Тетрациклины можно вводить внутривенно, внут римышечно, применять местно. В крови от 40 до 80% введенных тетрациклинов связывается с белками кро
ви и равномерно распределяется в тканях и жидко
стях организма, за исключением цереброспинальной
жидкости. Тетрациклины хорошо проникают через
плацентарный барьер, достигая плода. В относительно больших концентрациях они экскретируются с моло ком кормящих матерей.
Тетрациклины легко образуют хелатные соединения с 2-х и 3-х валентными ионами металлов, такими как кальций, магний, железо, алюминий. Образующиеся
при этом нерастворимые комплексы нарушают процес
сы всасывания антибиотика из желудочно-кишечного тракта. Тетрациклины не рекомендуется назначать од
новременно с молоком, препаратами железа, антаци
дами. В результате хелации с ионами кальция тетра циклины в форме кальций-фосфатных комплексов от кладываются в растущих костях и зубах. Это приво
дит к нарушению формирования костной ткани и проч
ности зубной эмали.
Все тетрациклины концентрируются в печени и с
желчью попадают в кишечник, откуда вновь частично
всасываются. В желчи концентрация антибиотика в 5- 10 раз выше, чем в плазме крови. Это явление и обус-
94 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
ловливает способность тетрациклинов длительно на ходиться в крови даже после отмены препаратов. Вы
водятся тетрациклины почками в неизменном виде
клубочковой фильтрацией и частично с содержимым
кишечника.
Клиническое применение
Тетрациклины были первыми высокоэффективны ми антибиотиками широкого спектра, и на сегодняш ний день они остаются самыми востребованными ан
тибиотиками в медицинской практике, хотя их часто
используют не по назначению. Среди всех тетрацик
линов лучшим считается дО1ссицин:лин.
Тетрациклины являются средствами выбора при: ми
коплазменной пневмонии, хламидиозах, риккетсиозах
и некоторых спирохетозах. Эффективны они при бак
териальных инфекциях дыхательного тракта (синуси
тах, бронхитах) и при бактериальных грамположитель
ных и грамотрицательных инфекциях. При холере тет
рациклины быстро останавливают распространение ви5-
рионов, но во время эпидемии они быстро становятся
резистентными. Показано назначение тетрациклинов
при желудочно-кишечных и урогенитальных инфек
циях. Иногда они используются при лечении прото
З0ЙНЫХ инфекций - амебиаза и малярии. При бруцел
лезе и туляремии тетрациклины назначают вместе с
аминогликозидами. ДОН:СUЦUН:ЛUН эффективен для про
филактики лептоспироза.
Часто тетрациклины используются при различных
локальных инфекциях в дерматологии, офтальмоло
гии, отоларингологии и гинекологии.
Тетрацин:лuн применяют внутрь и наружно. Назна чают больным внутрь для лечения бактериальных и протозойных инфекций, так как из всех используемых
тетрациклинов он быстрее всех всасывается в кишеч-
Антибиотики |
95 |
нике. Можно использовать препарат для предупреж дения послеоперационных осложнений у' хирургичес
ких больных. Местно тетрациклин применяется при инфекционных заболеваниях глаз, ожогах, флегмонах,
маститах. Тетрациклин назначается в дозе 0,25-0,6 г
каждые 6-12 часов в день взрослым в течение 3-5
дней. При тяжелых инфекциях системные дозы тет
рациклина выше в 2-3 раза.
Хлортетрацuн:лuн отличается от тетрациклина луч
шей растворимостью в водных растворах. Обычно его используют для внутримышечных инъекций, для вве дения в брюшную полость. В дерматологической, оф
тальмологической практике хлортетрациклин применя
ется в виде мази. Показания для назначения аналогич
ны тетрациклину. В настоящее время хлортетрациклин
в клинической практике используется редко.
Метацин:лин - полусинтетический тетрациклин.
Как и другие тетрациклины, активен в отношении
большинства грамположительных и грамотрицатель
ных микроорганизмов, спирохет, лептоспир, риккет
сий, некоторых простейших и крупных вирусов. Ос
новными показаниями к его назначению являются:
заболевания легких, бруцеллез, инфекции мочевыво дящих путей, лихорадка КУ, сифилис, трахома, хла
мидиоз, гонорея, инфекции желчевыводящих путей,
энтероколит. Минимально эффективная доза для ме·
тацин:лина - 600 мг В сутки.
Миноцuн:лuн назначается внутрь и внутривенно. Внутрь препарат принимается независимо от приема
пищи. Используется для лечения бактериальных про тозойных инфекций, гонореи. Минимально эффектив ная доза для мuноцuн:лuна - 200 мг В сутки.
Он:ситетрацин:лин по противомикробной активно
сти аналогичен хлортетрациклину. Однако он слабее
действует на многие грамположительные бактерии.
96 |
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний |
Наиболее целесообразно применять окситетрациклин
для лечения протозойных инфекций и риккетсиозах.
Препарат показан при пятнистой лихорадке Скалис
тых гор, мышином тифе, орнитозе, трахоме, сибирс
кой язве, туляремии, актиномикозе. Внутрь препарат
назначают за 1 час до еды. При внутримышечном вве
дении отмечается сильная боль и раздражение в месте
инъекции. Внутривенно окситетрациклин вводят ка
пельно.
Деме1СЛОЦU1СЛUН в основном используется для лече
ния бактериальных или протозойных инфекций. Обыч
но препарат назначают за 1 час до еды или через 2
часа после приема пищи.
ДО1ССUЦU1Слuн является полусинтетическим производ
ным тетрациклина. Он быстро, хотя и не полностью
всасывается в желудочно-кишечном тракте, растворя
ясь в липидах. Период полужизни доксициклина
18-22 часа. Большая его часть выводится с фекалия
ми и около 40% - с мочой. Антибиотик хорошо про
никает в ткани и жидкости организма. Концентрация
Доксициклина в мышечной, легочной, в ткани пред
стательной железы, в печени и почках превышает или.
соответствует концентрации препарата в крови. Комп
лексообразование ДОКСИциклина с кальцием выраже
но значительно меньше по сравнению с другими тет
рациклинами.
Применяют Доксициклин, как и другие антибиоти
ки тетрациклинового ряда, при риккетсиозах, спиро хетозах, микоплазмозах, инфекциях вызванных грам
положительными кокками, коагулаз-отрицательными
стафилококками и стрептококками. Препарат высоко
активен против грамотрицательных кокков (гонореи,
менингита), палочек (Bordetella, Brucella, Саmру lobacter, Legionella) и против простеЙших.
Обычно доксициклин назначается при сыпном тифе,
окопной лихорадке, лихорадке Скалистых гор, болезни
Антибиотики |
97 |
Лайма (вызванной боррелями), актиномикозе, сибирс
кой язве, лептоспирозе, сифилисе, гонорее, амебной ди
зентерии. ДО1ССUЦU1Слuн назначают один-два раза в день в дозе до 600 мг В сутки.
Внутривенно тетрациклины вводятся в дозах 0,1- 0,5 г каждые 6-12 часов. Наличие сильной болезнен
ной и воспалительной реакции при внутримышечном введении антибиотиков резко ограничивает этот спо
соб введения. Препараты тетрациклинов противопока
заны беременным женщинам и детям до 8-ми лет.
Побочное действие
Редко встречаются реакции гиперчувствительности, характеризующие появление на коже кореподобной
сыпи, крапивницы, при применении тетрациклинов.
Чаще наблюдается воспаление слизистой оболочки полости рта, языка и губ. Однако большинство побоч
ных эффектов обусловлено прямым токсическим дей
ствием антибиотиков на организм. Расстройство фун
кции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота,
боли в эпигастральной области, диарея) обычно связа
ны с прямым раздражающим действием тетрацикли
нов. Через несколько дней после начала лечения тет
рациклинами изменяется нормальная микрофлора ки
шечника и проявляется активация устойчивых форм синегнойной палочки, протея, стафилококков, клост
ридий, кандид. Это может привести к функциональ
ным кишечным расстройствам, вагинальному, ораль ному кандидозу, энтероколиту с шоком и смертью. Тош
ноту, рвоту, анорексию можно контролировать введе
нием антибиотика с пищей или карбоксиметилцеллю
лозой, снижением дозы антибиотика или прекраще
нием его назначения.
Тетрациклины в форме кальций-фосфатных комплек сов откладываются в костной ткани, особенно в период
4.За•. 301