3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022

При приеме внутрь ацикловир всасывается не полностью (биодоступность — 15–30%), хорошо проникает во все органы и ткани, в том числе в ткани мозга и через плаценту, обнаруживается в грудном молоке. Ацикловир метаболизируется в печени, выводится в основном почками. Период полуэлиминации составляет 2,5–3,3 ч, но при хронической почечной недостаточности удлиняется до 20 ч. При нанесении на пораженную кожу умеренно всасывается в кровь.

Для повышения биодоступности был создан препарат валацикловир (L-валиловый эфир ацикловира, валтрекс♠), который быстро превращается в ацикловир в процессе пресистемного метаболизма под действием эстераз (см. рис. 39.3). В отличие от ацикловира всасывание валацикловира происходит при участии транспортеров. При этом биодоступность ацикловира повышается до 70%. Препарат применяют в виде таблеток. Показания к применению те же, что и у ацикловира.

Побочные эффекты. Благодаря бо́льшей избирательности в отношении вирусных ферментов ацикловир достаточно безопасен и хорошо переносится больными. Из побочных эффектов при введении внутрь отмечают тошноту, рвоту, диарею, головную боль, головокружение; при внутривенном введении вызывает флебиты, нечасто — лейкопению, тромбоцитопению, неврологические нарушения (судороги, галлюцинации); возможно обратимое нефротоксическое действие. При местном применении может вызвать жжение, воспалительную реакцию.

Пенцикловир — ациклическое производное гуанина, отличается от ацикловира наличием 3´-гидроксильной группы в боковой ациклической цепи. По спектру действия сходен с ацикловиром.

По механизму действия пенцикловир близок к ацикловиру, его фосфорилирование до монофосфата также происходит под действием вирусной тимидинкиназы в инфицированных вирусами клетках, где образующийся затем пенцикловир-трифосфат накапливается в больших количествах и присутствует дольше (до 20 ч), чем трифосфат ацикловира. Это обеспечивает более продолжительное противовирусное действие пенцикловира, несмотря на то что он уступает ацикловиру по способности ингибировать ДНК-полимеразу. Ингибирование пенцикловиром ДНК-полимеразы носит конкурентный характер. В отличие от ацикловира пенцикловир не вызывает терминации цепи ДНК, так как содержит в своей структуре 3´-гидроксильную группу, необходимую для присоединения следующих нуклеотидов.

Пенцикловир (фенистил пенцивир♠) применяют местно при рецидивирующем простом грпесе, наносят на пораженные участки кожи. Биодоступность пенцикловира при введении внутрь составляет приблизитель-

(этим он отличается от ацикловира, трифосфат которого находится в инфицированных клетках непродолжительно и в меньших концентрациях). В инфицированных клетках ганцикловир-трифосфат конкурентно ингибирует включение природного трифосфата дезоксигуанозина в растущую цепь ДНК и сам включается в эту цепь, прекращая ее элонгацию. Ганцикловир преимущественно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, но также включается в клеточную ДНК и может ингибировать ДНК-полимеразу клеток макроорганизма. Все же большая чувствительность к нему вирусного фермента, а также начальное фосфорилирование при участии вирусной тимидинкиназы определяет преимущественное ингибирование ганцикловиром репликации вирусной ДНК. Резистентность цитомегаловирусов к ганцикловиру связана с мутациями генов, кодирующих синтез как вирусной фосфотрансферазы, так и ДНК-полимеразы.

Показания к применению. Ганцикловир в отличие от ацикловира весьма эффективен против цитомегаловирусов и является основным препаратом для лечения вызванных этим вирусом инфекций (ретинит, колит, эзофагит, пневмония, генерализованные инфекции при СПИДе, профилактика после трансплантации органов и тканей, инфекции новорожденных). Препарат применяют внутривенно и внутрь вместе с приемом пищи. В связи с тем, что после приема внутрь ганцикловир всасывается медленно и не полностью (биодоступность составляет около 10%), предложен препарат валганцикловир — валиловый эфир ганцикловира.

Валганцикловир — пролекарство, в процессе всасывания и при первом прохождении через печень метаболизируется с образованием действующего вещества (см. рис. 39.3). Этот препарат отличается хорошим всасыванием и обеспечивает более высокую биодоступность ганцикловира (порядка 60%). Валганцикловир (вальцит♠) принимают внутрь во время еды при цитомегаловирусном ретините и для профилактики цитомегаловирусных инфекций после трансплантации органов.

Ганцикловир эффективен и при других герпесвирусных инфекциях, включая инфекции, вызванные простым герпесом, вирусами варицел- ла-зостер, Эпштейна–Барр и некоторыми другими. Однако серьезные побочные эффекты ограничивают применение ганцикловира цитомегаловирусными инфекциями. Поскольку ганцикловир-трифосфат находится в клетках человеческого организма продолжительнее и в большем количестве, чем фосфат ацикловира, и в большей степени способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, применение ганцикловира сопровождается более выраженными токсическими эффектами.

Побочные эффекты. Ганцикловир оказывает угнетающее действие на костномозговое кроветворение, вызывая такие тяжелые осложнения,

резистентными к ацикловиру (вследствие дефицита тимидинкиназы) вирусами простого герпеса и варицелла-зостер. При простом герпесе применяется также наружно в виде крема.

39.2. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ ВИРУСОВ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ)

Вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) относят к ретровирусам, РНК-вирусам, содержащим фермент обратную транскриптазу (РНКзависимую ДНК-полимеразу). При участии этого фермента происходит обратная транскрипция вирусной РНК, на основе которой образуется двухцепочечная молекула ДНК (провирус). Проникая в ядро и встраиваясь в геном клетки человека, провирус начинает контролировать синтез вирусных белков (происходит транскрипция провирусной ДНК в мРНК и затем ее трансляция в вирусные белки). Кроме того, на основе провирусной ДНК происходит образование новых вирусных РНК (рис. 39.5).

Провирусная ДНК кодирует синтез следующих белков:

●ферментов — обратной транскриптазы, интегразы (включающей провирус в геном клетки) и протеазы;

●длинной полипептидной цепи, которая затем разделяется на отдельные структурные и ферментные белки под действием вирусной протеазы;

●трансмембранного белка gp160, пронизывающего липидную оболочку вируса и ответственного за прикрепление вируса к клеточной мембране и его проникновение в клетку.

Провирус, интегрированный в геном клетки-хозяина, может продолжительное время (несколько лет) находиться в неактивном латентном состоянии и при определенных условиях быть причиной рецидивов заболевания.

Мишенями средств против ВИЧ в цикле репродукции вируса могут служить вирусные ферменты (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза), а также трансмембранный белок, необходимый для присоединения вируса и его проникновения в клетку.

Наиболее широко представленная и часто используемая группа средств против ВИЧ — аномальные (с измененной структурой) нуклеозиды и нуклеотиды и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

лечения синдрома приобретенного иммунодефицита и с тех пор используется с этой целью.

Механизм действия. Зидовудин — синтетический аналог тимидина, связанный со структурно измененной дезоксирибозой, в которой гидроксильная группа в 3’-положении замещена на 3’-азидо-группу. Так же как и все аналоги нуклеозидов, включая ацикловир, зидовудин фосфорилируется в 3 этапа, превращаясь на конечном этапе в зидовудин-трифос- фат. Однако, поскольку вирусы иммунодефицита не имеют собственных киназ, это фосфорилирование происходит полностью под действием клеточных ферментов. Поэтому в отличие от ацикловира образование монофосфата зидовудина не является вирус-специфическим процессом,

изидовудин-трифосфат накапливается как в ВИЧ-инфицированных, так

ив неинфицированных клетках организма человека.

Вдальнейшем зидовудин-трифосфат включается в растущую цепь провирусной ДНК, замещая природный дезокситимидин, и, так же как ацикловир, вызывает терминацию цепи ДНК (из-за отсутствия гидроксильной группы в 3’-положении дезоксирибозы).

Зидовудин ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ в большей степени, чем клеточную ДНК-полимеразу (в основном действуя на митохондриальный фермент). Именно это определяет относительную специфичность зидовудина по отношению к вирус-инфицированным клеткам. Поскольку зидовудин активируется до трифосфата одинаково во всех клетках, он может подавлять репликацию ДНК быстро делящихся клеток, что повышает риск таких осложнений, как нейтропения и анемия, связанных с нарушением кроветворения. Другая причина токсического действия зидовудина — его монофосфат, образующийся в здоровых клетках, который подавляет фосфорилирование природных нуклеотидов до ди- и трифосфата и, следовательно, нарушает синтез клеточной ДНК.

Показания к применению. Зидовудин эффективен при инфекциях, вызванных вирусами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Препарат применяют как на ранних, так и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также для профилактики трансплацентарного инфицирования плода. Зидовудин применяют внутрь в виде таблеток и капсул, выпускают также в виде растворов для приема внутрь и внутривенного введения.

Зидовудин хорошо всасывается в ЖКТ, но биотрансформируется при первом прохождении через печень, по этой причине его биодоступность составляет 65%. Зидовудин проникает практически во все ткани

ижидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Ак-

тивная форма — зидовудин-трифосфат — в клетках находится дольше (t½ 3–4 ч), чем сам зидовудин в плазме крови (t½ 1 ч). Именно этим определя-

связанные с нарушением кроветворения, а также развитие устойчивости к действию препаратов. Сравнительно недавно был разработан новый класс ингибиторов обратной транскриптазы, отличающийся от аномальных нуклеозидов по механизму действия и побочным эффектам.

39.2.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эти вещества ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, непосредственно связываясь с ферментом вблизи его каталитического центра. Это вызывает конформационные изменения в трехмерной структуре фермента, что приводит к снижению его активности. В результате происходит угнетение процесса транскрипции вирусной РНК и образования провирусной ДНК, необходимой для репликации вирусного генома и формирования новых вирионов. Ингибирование обратной транскриптазы носит неконкурентный характер. Ненуклеозидные ингибиторы не фосфорилируются и не включаются в цепь ДНК в процессе транскрипции, поэтому могут быть эффективны в отношении вирусов, резистентных к аномальным нуклеозидам. Кроме того, в отличие от них они не ингибируют ДНКполимеразу клеток.

В настоящее время используют три основных ненуклеозидных ингибитора — эфавиренз, невирапин и делавирдин. Все они эффективны в отношении ВИЧ-1 и практически не действуют на репликацию ВИЧ-2 и других ретровирусов.

Эфавиренз (сустива♠, стокрин♠) хорошо всасывается из кишечника (биодоступность около 50%), применяется внутрь, t½ составляет 40–55 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в день. Побочные эффекты со стороны ЦНС наиболее часто проявляются в виде головокружения, нарушения концентрации, дисфории, бессонницы, но могут возникать и более серьезные психозоподобные эффекты в виде бреда и галлюцинаций, депрессии или мании в особенности в начале лечения. Общий побочный эффект для всех ненуклеозидных препаратов — довольно частое появление сыпи. Из-за возможного тератогенного эффекта эфавиренз противопоказан при беременности.

Невирапин (вирамун♠) имеет высокую биодоступность (90%), при приеме внутрь t½ в начале лечения составляет 45 ч, но впоследствии уменьшается до 20–30 ч, что связано с аутоиндукцией ферментов, метаболизирующих препарат. Основные побочные эффекты — сыпь, повышение печеночных трансаминаз, гепатиты (с возможным смертельным исходом). Все перечисленные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются при участии CYP3A4 и некоторых других изо-