3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

венное содержание действующих веществ, отсутствие механических включе­ ний, вязкость, прозрачность, отсутствие токсического и раздражающего дейст­ вия - описаны во всех ведущих фармакопеях мира. Не менее важным являются и потребительские свойства капель: комфортность при инстилляциях, удобство применения, недоступность для вскрытия упаковок детьми и др.

Термин «комфортность» определяет соответствие значений рН и осмоти­ ческого давления глазных капель и слезной жидкости. Относительно комфорт­ ны капли, имеющие рН от 5,8 до 9,0. Глазные капли с иными значениями рН вызывают сильное слезотечение, чувство жжения, рези.

Гипертонические и гипотонические водные растворы при инстилляции в глаз вызывают дискомфорт и плохо переносятся больными, поэтому глазные капли нуждаются в изотонировании. Однако в литературе имеются данные, что неповрежденный глаз лучше переносит гипотонические растворы, чем гипер­ тонические. Изотония нежелательна, если лекарственное вещество должно проникнуть через неповрежденный глаз в его переднюю камеру. Для опериро­ ванного и поврежденного глаза рекомендуются изотонические растворы, а для неповрежденного - только в том случае, когда вещество должно лучше воздей­ ствовать на его поверхность.

Необходимым условием для производства глазных капель является ста­ бильность, так как крупносерийное производство требует, чтобы сроки годно­ сти препаратов были достаточно продолжительными. Разрушение лекарствен­ ных веществ в каплях может происходить при тепловой стерилизации и дли­ тельном или неправильном хранении.

Основными причинами нестабильности водных глазных капель являются гидролиз лекарственных веществ, их окисление и загрязнение растворов мик­ роорганизмами. К стабилизирующим факторам относятся: введение буферных растворов, состав и рН которых в максимальной степени обеспечивают не только стабильность лекарственных веществ, но и проявлению его максималь­ ного терапевтического эффекта, консерванты и антиоксиданты.

Соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде, рекомендуется в глазных каплях стабилизировать 1,9-2% раствором борной кислоты. Борная кислота является недостаточно эффективным стабилизатором для глазных ка­ пель: раствора атропина сульфата, пилокарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида, дикаина и новокаина. В связи с этим для подобных веществ бы­

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

ла рекомендована в качестве стабилизатора комбинация растворов борной ки­ слоты и левомицетина, обладающая консервирующим и изотонирующим свой­ ствами. Так растворы пилокарпина гидрохлорида 1% и атропина сульфата 1%, приготовленные на 1,9% растворе борной кислоты с 0,2% раствором левомице­ тина, устойчивы в течение 16-24 месяцев.

Вщелочной среде устойчивы сульфацил-натрий, норсульфазол и др. Их можно стабилизировать раствором гидрооксида натрия, натрия гидрокарбона­ том, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значение рН. Лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабо щелочной сре­ де, стабилизируют в растворах различными буферными смесями, цитратом на­ трия и т.д.

Для стабилизации водных растворов легкоокисляющихся веществ в каче­ стве антиоксидантов применяют сульфит и метабисульфит натрия и др.

Некоторые нестойкие препараты могут выпускаться в виде стерильных навесок сухого вещества во флаконах, которые растворяют в стерильном растворителе перед применением.

Биологическая доступность глазных лекарственных средств в значитель­ ной степени зависит от времени контакта лекарственного вещества с тканями в предроговичной области глаза. Увеличение длительности действия лекарствен­ ных веществ позволяет уменьшить дозу и частоту приема лекарственного сред­ ства, нередко избежать побочного действия.

Сцелью предупреждения вымывания и продления действия лекарствен­ ных веществ в глазных каплях предпринимались попытки увеличения вязкости растворов применением натуральных масел (стерильное персиковое, миндаль­ ное), однако широкого распространения эти растворители не получили. К их недостаткам относят образование жировой пленки на глазном яблоке, неполное высвобождение веществ, повышенное слезоотделение, что быстро вымывает действующие вещества. На сегодня рекомендуемая вязкость глазных капель должна быть в пределах - 15-30 мПа ■с при 37°С, а показатель преломления должен составлять 1,334-1,338.

Впоследние годы для замены воды с целью удлинения действия глазных капель используются биорастворимые полимерные материалы синтетического происхождения - поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), полиакриламид и др. Широкое использование получили водные растворы ме­

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

тилцеллюлозы в концентрации 0,5-2%, обладающие высокой вязкостью и коэф­ фициентом преломления (1,336), близким к показателю воды (1,334), что имеет существенное значение для обеспечения нормального зрения. Однако метилцел­ люлоза задерживает процессы регенерации эпителия роговицы, в некоторых случаях вызывает раздражение тканей глаза, в связи с этим наметилась тенден­ ция к сокращению производства глазных капель с использованием метилцеллю­ лозы. В настоящее время на основе метилцеллюлозы выпускают глазные капли: 0,25% растворы гидробромидов гоматропина и скополамина, 1% раствор пило­ карпина гидрохлорида и 30% раствор сульфацил-натрия растворимого.

Для пролонгирования действия глазных капель используют и другие про­ изводные целлюлозы - карбоксиметилцеллюлозу, а также ее соль натрий-КМЦ, метилоксипропилцеллюлозу, которые хорошо растворимы в воде и легко сме­ шиваются со слезной жидкостью.

Для повышения вязкости водных глазных капель используют ПВС в кон­ центрации 1,5%. Он не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает це­ лостность эпителия роговицы и ускоряет эпитализацию эрозированной рогови­ цы, а также способствует заживлению язв и ожогов роговицы. Растворы ПВС можно вводить в открытую глазную рану, он совместим с большинством лекар­ ственных веществ и консервантов. Вязкость его растворов ниже, чем у эфиров целлюлозы, что положительно влияет на глаз, поскольку на его поверхности образуется более тонкая пленка, которая не мешает нормальному зрению.

Применение ПВП и ПВС вызывает некоторое снижение поверхностного натяжения и обеспечивают более длительный контакт растворенных в них ве­ ществ с тканями глаза. Чтобы лекарственный раствор равномерно распределял­ ся по роговице, его поверхностное натяжение должно быть близким 31 мН/м. Поверхностное натяжение слезной жидкости при 32,1°С (средняя температура роговицы) составляет 46,29 мН/м.

Использование 5 - 10% растворов ПВС для получения глазных капель с ан­ тибиотиками обеспечивает не только пролонгированное действие, но и повыше­ ние скорости их проникновения в жидкую среду глаза, сохраняя активность не­ стабильных антибиотиков при отсутствии раздражающего действия.

Для пролонгирования глазных капель с противовирусными веществами предложено применять стерильные 1% водные растворы полиакриламида и полиглюкина. Перспективным растворителем для получения глазных капель про­

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

лонгированного действия, увеличивающим биологическую доступность препа­ ратов является 25% раствор ПЭГ-400, который позволяет получать устойчивые в течение 18 месяцев растворы местных анестетиков (дикаин, новокаин и др.) по­ сле стерилизации паром под давлением в течение 8 мин.

Многие зарубежные фирмы используют при производстве глазных капель растворитель-носитель "Изанто" (фирма "Алкон", Германия), при закапывании которого глаз покрывается невидимой тончайшей пленкой, более чем в три раза, продлевающей терапевтическое действие растворенного в нем лекарственного вещества. Близкие результаты получены фирмой «Фарм-Алегрон» (Германия), использующей для этих целей жидкую основу «Ликвифильм».

Необходимым условием для капель является отсутствие вегетативных и споровых форм жизнеспособной флоры, так как слизистая оболочка глаза легко инфицируется. Стерильность глазных капель легко достигается соблюдением правил асептики в момент приготовления и стерилизацией. Стерильность глаз­ ных капель достигается методами тепловой, химической или радиационной об­ работки, часто в сочетании со стерилизующей фильтрацией.

Вероятность микробного загрязнения глазных лекарственных форм в зна­ чительной степени возрастает при многократном их использовании, требующем частого раскрытия упаковки и отмеривания раствора пипеткой. Уже при первом применении после открытия флакона капли обсеменяются микрофлорой. В связи с этим наряду с термической обработкой и стерилизующей фильтрацией, в их состав вводят консерванты, обладающие бактерицидным или бактериостатиче­ ским действием. В качестве консервантов для глазных капель используют: спир­ ты фенилэтиловый (0,3-0,5%), бензиловый (0,9%), нипагин (0,025-0,05%), нипазол (0,03-0,08%) и их смесь (0,18% и 0,2% соответственно), сорбиновую кислоту (0,05-0,2%), левомицетин (0,15%), соли четвертичных аммониевых оснований - бензалкония хлорид, этония хлорид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин (в концентрациях 0,005-0,01%), мертиолат (0,005%) и другие.

При изучении консервантов было установлено, что многие из них оказы­ вают значительное раздражающее действие на глаза. Поэтому в каждом кон­ кретном случае следует не только учитывать совместимость консерванта с ле­ карственными веществами, но и возможность использования его при том или ином патологическом процессе органа зрения.

При исключении консервантов предотвратить микробное обсеменение офтальмологических препаратов возможно использованием упаковок однора­

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

зового использования, характеристика которых и особенности технологии про­ изводства будут изложены дальше.

Технология производства глазных капель практически полностью повто­ ряет общий технологический процесс получения парентеральных растворов во флаконах.

Глазные суспензии - тончайшие взвеси порошков лекарственных ве­ ществ (дексаметазон, преднизолон и др.) в водной или маслянистой дисперси­ онной среде. Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образует­ ся вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности (путем измель­ чения) исходного нерастворимого вещества или конденсационным способом,

когда образование суспензии происходит в результате увеличения степени дис­ персности исходного материала, ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной степени дисперсности. В случае преодоления седиментационной неустойчивости суспензий и сохранения в них тонких частиц получаемые препараты не ощущаются пациентом и оказывают такой же эффект, что и глаз­ ные капли. В последнее время в промышленных условиях для получения оф­ тальмологических суспензий используют ультразвуковой метод диспергирова­ ния компонентов, при котором величина образовавшихся частиц может дости­ гать 3 - 10 мкм, а ультразвуковое озвучивание приводит к стерильности лекар­ ственной формы. Для повышения стабильности при производстве суспензий используют сорастворители, стабилизаторы, консерванты. В состав глазных суспензий со стероидами рекомендуется вводить 5% раствор полиэтиленокси­ да-400 и 0,1-0,15% раствор натрия хлорида.

Иногда для приготовления глазных капель и примочек из нестабильных веществ используют стерильные порошки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением. В этом случае порошки должны легко и без остатка растворяться в соответствующем растворителе, не содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов, а полученный раствор должен отвечать всем требованиям, предъявляемым к глазным каплям. Как правило, такую лекарственную форму получают в асептических условиях и упаковывают в стерильные флаконы с контролем вскрытия.

21.3. ПРОБЛЕМЫ ПРОИЗВОДСТВА ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ В ОПТИМАЛЬНОЙ УПАКОВКЕ

Проблема упаковки офтальмологических препаратов требует постоянного внимания в связи с тем, что нерациональный ее выбор, неудобство применения,

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

также имеют ряд недостатков. Так, возникает опасность, что пипетки могут со­ прикасаться с поверхностью загрязненных предметов и инфицировать раствор; дети с легкостью могут вскрыть флакон; стеклянный флакон может подвергать­ ся процессу выщелачивания, а значительный объем содержимого флакона не может быть использован в течение 3-5 дней, что приводит к нерациональному использованию лекарственных веществ или микробной контаминации раство­ ра. Резиновые пробки также могут представлять определенный риск из-за воз­ можной миграции компонентов состава резины в раствор глазных препаратов до начала их применения.

Технология производства глазных капель в стеклянных флаконах состоит из следующих основных стадий и операций:

-подготовка производства (подготовка производственных помещений, воздуха, оборудования, персонала и спецодежды и др.);

-подготовка первичной тары и укупорочных средств;

-приготовление раствора (в случае необходимости стабилизация, изотонирование или введение консервантов) и его стерильная фильтрация;

-наполнение флаконов и их герметизация;

-термическая стерилизация флаконов с раствором;

-маркировка флаконов; упаковка готовой продукции.

По данной технологии работает оборудование, которое можно закупить в Германии, Италии, Швейцарии. Ведущие зарубежные фирмы Германии (группа Бош, фирма Рота), Индии (фирмы Клейндзайдс, Форчун), Италии (Фармомак), России (фирмы ВИПС-Мед, НПФ Сакта) и др. производят автоматические тех­ нологические линии, обеспечивающие весь комплекс операций по подготовке стеклотары, пробок и колпачков, разливу растворов, укупорке флаконов и дальнейшей их упаковки в групповую упаковку. Монтаж такого оборудования должен производиться в чистых помещениях определенных классов чистоты. Использование автоматических линий гарантирует высокое качество произво­ димого продукта, стерильность, практически полную автоматизацию процес­ сов, минимальное участие персонала и др.

В последние годы определилось и стало стремительно развиваться на­ правление производства глазных растворов в полимерных контейнерах. В на­ стоящее время благодаря полимерным упаковкам появились реальные возмож­ ности выпуска лекарственных препаратов для одноразового применения, по­

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

колпачок получают из нестабилизированного полиэтилена низкого давления или других полимерных материалов.

Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются оптималь­ ным сочетанием полезных свойств и сравнительно высокой химической ин­ дифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения. Полиэтилен, особенно высокого давления отвечает мно­ гим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным материалам, используемым в медицине. Ценным свойством полиэтилена высокого давления является надежное экранирование содержимого упаковки от возможной конта­ минации микроорганизмами, механическая прочность, хорошие диэлектриче­ ские свойства, легкость, безвредность.

В настоящее время на некоторых фармацевтических заводах используют технологию «выдувание - наполнение - герметизация» при производстве оф­ тальмологических препаратов в полимерной упаковке. Оборудование для этой технологии представляет собой сложный комплекс специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопла­ стического гранулята происходит формование, наполнение и герметизация кон­ тейнеров в пределах одного автоматического комплекса.

Применение технологии «выдувания - наполнения - герметизация» (принцип «bottle pack») при производстве офтальмологических препаратов в полимерной упаковке различной конфигурации гарантирует полную стериль­ ность продукции и отвечает современным требованиям GMP. По этой техноло­ гии производят глазные капли практически все зарубежные производители. Ис­ пользование технологии выдувания - наполнения - герметизация позволяет:

•исключить трудоемкую стадию подготовки (мойки, сушки или сте­ рилизации) первичной тары и укупорочных средств;

•изготавливать корпуса с одновременным наполнением их стерильным раствором в зоне класса А в пределах одного комплекса оборудования с окру­ жающей средой не ниже класса С;

•минимизировать время между приготовлением раствора, наполнением

игерметизацией корпуса (1 - 2 с), что приводит к повышению стабильности и качества препарата;

•исключить термическую стерилизацию, как дестабилизирующий фак­

тор;

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

•осуществлять маркировку первичной упаковки методом рельефного тиснения непосредственно при выдувании корпуса за счет применения пресс­ форм, оснащенных маркировочными вставками;

•значительно снизить себестоимость препарата, т.к. стоимость поли­ мерной упаковки значительно ниже стеклянной;

•исключить возможность фальсификации препарата благодаря ориги­ нальной маркировке на корпусе полимерной упаковки.

Общая технология производства глазных растворов в тюбикили флако­ нах-капельницах состоит из таких стадий и операций:

-подготовка производства (подготовка производственных помещений, воздуха, оборудования, персонала и спецодежды);

-формирование защитных колпачков;

-изготовление полимерных стерильных корпусов;

-приготовление раствора и его стерильная фильтрация;

-наполнение корпусов и их герметизация;

-маркировка корпусов (чаще методом рельефного тиснения);

-сборка и комплектация корпусов и защитных колпачков;

-упаковка готовой продукции.

Цикл изготовления корпусов начинается с переработки гранул полимер­ ных материалов. Как правило, термопласт экструдируется шнековым прессом и формуется головкой экструдера в трубку определенного диаметра. Когда труб­ ка достигает нужной длины, нижняя пресс-форма закрывается, при этом зажи­ мы поддерживают трубку в необходимом положении, а режущее приспособле­ ние отделяет ее от головки экструдера. По окончании этой операции закрытая пресс-форма передвигается в боковом направлении для выдувания, наполнения и закрытия контейнера. С этой целью специальный сердечник погружается до уровня нижней пресс-формы и после продувки струей стерильного воздуха, стенки горячей трубки прилипают к стенкам пресс-формы. Одновременно в по­ лученную емкость через питатель и дозатор подают раствор лекарственного средства. При наполнении контейнера содержащийся в нем воздух выводится через выходной канал. При контакте с жидкостью стенка контейнера мгновенно затвердевает, сердечник возвращается в исходное положение, а пресс-форма закрывается, одновременно формируя горлышко емкости, и герметично укупо­ ренный контейнер сходит с установки.