3 курс / Фармакология / Фармакокинетический_мониторинг_лекарственных_средств_И_Ф_Беленичев

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТИТЕТ

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ МАГИСТРОВ

Специальности : 224. Технологии медицинской диагностики и лечения 7.12020101 Фармация (для иностранных студентов, обучающихся на русском языке)

Запорожье, 2018 г.

УДК 615.015(075.8)

Б 43

Утверждено на заседании Центрального методического Совета ЗГМУ (Протокол № 3 от «22» февраля 2018 г.) и рекомендовано для использования в образовательном процессе

Авторы: проф. Беленичев И. Ф., доц. Бухтиярова Н. В., доц., д.биол.н. Павлов С. В., проф. Рыжов А. А., Рыженко В. П.

Рецензенты: Абрамов А. В., заведующий кафедрой патологической физиологии ЗГМУ, доктор медицинских наук, профессор.

Камышный А. М., заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии ЗГМУ, доктор медицинских наук, профессор.

Б43 Беленичев И. Ф. Фармакокинетический мониторинг лекарственных средств. учебное пособие для магистров специальности : 224. Технологии медицинской диагностики и лечения и для студентов специальности 7.12020101 Фармация / И. Ф. Беленичев, Н. В. Бухтиярова, С. В. Павлов, А. А. Рыжов, В. П. Рыженко – Запорожье, 2018. – 94 с.

Необходимость подготовки данного пособия продиктована «Программой для магистров специальности 224 «Технологии медицинской диагностики и лечения» и для студентов специальности 7.12020101 Фармация/. В данное пособие входять материалы по изучению фармакокинетики и фармакокинетическому мониторингу лекарственных средств – механизмы всасывания, распределения, биотранспорт, метаболизм и экскреция. Представлены материалы о влиянии различных заболеваний на показатели фармакокинетики лекарственных средств. В конце каждого раздела приведены ситуационные задачи для самоконтроля.

2

3

ВВЕДЕНИЕ

Впервые термин «фармакокинетика» предложил FH Dost(1953).в первом номере журнала «Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics» в 1973 г. Было дано такое определение фармакинетики:»Фармакокинетика-это исследование кинетики всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарств в сопоставлении с соответствующими фармакологическим, терапевтическим или токсическим эффектами у животных и человека».Год спустя, во введении к сборнику материалов первого симпозиума по клинической фармакокинетике, дано несколько иное определение этой дисциплины:»Фармакокинетикаэто отрасль науки о здоровье, которая использует фармакокинетические подходы для безопасного и эффективного терапевтического применения лекарств у конкретных больных».

Более современное определение фармакокинетики звучит так: Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий различные этапы прохождения лекарстевенных средст в организме, а именно – всасывание(абсорбцию), биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформацию и выведение из организма.

Создание новых лекарственных препаратов предполагает обязательное проведение фармакокинетических исследований. В настоящее время у нас в стране и за рубежом в ряде медицинских центров созданы специальные подразделения для проведения фармакокинетических исследований с целью решения прикладных медицинских задач. Фармакокинетика – это комплексная дисциплина, интенсивно развивающаяся на стыке ряда смежных наук – физической и аналитической химии, биохимии, биофизики, фармакологии, фармации, математики, генетики и др.

Основным инструментом современной фармакокинетики считается математическое моделирование процессов, происходящих с лекарственным средством в организме. Вычисление фармакокинетических показателей, как правило, предполагает существенное знание математики, химии других смежных дисциплин.

Главной задачей фармакокинетики является проведение научнообоснованной эффективной и безопасной фармакотерапии путем определения:

1.Дозы лекарственных средств;

2.Пути введения лекарственных средств;

3.Длительности лечения;

4.Корректировка лечения (при необходимости).

4

Фармакологические исследования проводятся на различных этапах создания лекарственных средств на стадии доклинического экспериментального изучения на животных, при ограниченных и расширенных клинических испытаниях, а также после внедрения лекарственного средства в медицинскую практику.

Круг вопросов, изучающих процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств в опытах на животных являются предметом экспериментальной фармакокинетики.

Фармакокинетические исследования в эксперименте принято считать одним из базовых экспериментальных методов фармакологии, а изучение фармакокинетики лекарств в условиях клиники – ключевой метод исследования клинической фармакологии. Экспериментальные и клинически фармакокинетические исследования, несмотря на различия в объекте изучения и задачах, имеют общую методологическую основу и много общих методических особенностей (методы обработки биологического материала и его анализа, способы определения фармакокинетических параметров и др.).

Проведение клинико-фармакокинетических исследований осуществляется на стыке нескольких дисциплин, что требует участия разноплановых специалистов: врача-клинициста – для отбора, подготовки больных и для контроля за ходом исследования; врача-лаборанта - для оценки состояния больного по результатам клинико-лабораторных данных, биохимика – для разработки методов и проведения подготовки биологических проб к анализу, для интерпретации данных исследования процессов метаболизма лекарств, химика-аналитика (хроматографиста, масс-спектрометриста, радиохимика), микробиолога и др. – для проведения анализа концентрации препарата биофизика, математика, программиста—для адекватного применения математических моделей при расчете фармакокинетических параметров. От квалификации и согласованности работы этого коллектива (порою возникшего только на время конкретного исследования) во многом зависит успех решения клинико-фармацевтических задач. В планировании исследования, определении его задач, регистрации результатов, их интерпретации, корректировке хода работ должны принимать участие все перечисленные специалисты.

Необходимость согласованной работы аналитиков и клиницистов диктуется, в частности, тем, что не всегда требования первых совпадают с возможностями вторых. Например, специалисту в области фармакинетики для построения кинетической кривой желательно получить пробы спинномозговой жидкости через каждые 30 минут-1 ч на протяжении 6-12 ч. Клиницист, естественно, не может обеспечить такое частое получение проб данного биосубстрата. Поэтому в процессе обсуждения плана исследований должен быть найден разумный компромисс, при котором сроки забора проб спинномозговой жидкости

5

совмещались бы с пункциями спинномозгового канала, проводимыми с лечебной или диагностической целью без нанесения дополнительной травмы больному и без помех лечебному процессу.

Специалисты, обеспечивающие исследование фармакокинетики, совместно с клиницистами обсуждают программу исследования, формулируют задачу, намечают пути ее реализации, разрабатывают план исследования уточняют обязанности сторон. После получения первых результатов исследования и совместного обсуждения вносятся коррективы в план работы. Это позволяет правильно оценить полученные результаты как с клинической, так и с фармакокинетической точки зрения и на основе этого наметить конкретные пути оптимизированной фармакотерапии.

Планирование фармакокинетического исследования предусматривает решение следующего круга вопросов:

выбор исследуемого биологического материала;

способ получения биологического материала;

сроки отбора проб биологического материала;

условия и длительность хранения биологического материала;

условия транспортировки биологического материала;

метод обработки и анализа исследуемого материала;

метод статистической обработки полученных данных;

метод фармакокинетического анализа и его компьютерное обеспечение.

В клинике проводят анализ концентраций лекарственного препарата и его метаболитов в следующих случаях:

1.Исследование фармакокинетики нового препарата.

2.Изучение влияния различных факторов на фармакокинетическое поведение препарата (патологический процесс, возраст, внешние и генетические факторы и т.д.).

3.Определение биодоступности новой лекарственной формы и влияние способа применения на фармакокинетику препаратов, изучение лекарственного взаимодействия.

4.Клинико-фармакологические исследования:

выявление индивидуальных особенностей фармакокинетики у целесообразно проводить на больного с целью определения оптимальной схемы дозирования препарата;

исследование динамики уровня препарата в сопоставлении с динамикой фармакотерапевтического эффекта;

терапевтический мониторинг уровня лекарства в процессе курсовой терапии с целью контроля за степенью эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии.

6

5. Судебно-медицинские и клинико-токсикологические исследования:

▪диагностика отравлений лекарствами;

▪установление структуры препарата, вызвавшего отравление;

▪определение уровня препарата для прогноза токсического воздействия и выбора тактики лечения отравления;

▪контроль за ходом проводимых мер детоксикации;

▪диагностика состояний наркотической зависимости.

Исследование фармакокинетики нового препарата целесообразно проводить на стадии клинических испытаний, целью чего является характеристика основных фармакокинетических процессов в организме человека (всасывание, распределение, биотрансформация, экскреция). После этого обычно исследуют динамику концентрации препарата в крови и в экскретах (в моче, слюне, кале) после однократного и многократного применения препарата. При этом необходимо учитывать фармакологические и токсикологические свойства нового препарата, установленные в опытах на экспериментальных животных, а также данные первичных фармакокинетических исследований в эксперименте.

Выбор сроков взятия проб исследуемого биологического материала зависит от времени циркуляции препарата в организме человека. Поскольку это время для нового препарата не известно, целесообразно у 2-3 испытуемых провести предварительное исследование, отбирая биопробы через ½,1,2,4,8,12,24 ч после введения однократной. Анализ уровня препарата в анализируемых пробах позволит ориентировочно рассчитать основные кинетические параметры, которые лягут в основу разработки схемы углубленного исследования. При выборе моментов взятия проб необходимо учитывать не только фармакокинетические свойства препарата, но и особенности метода, который предполагается использовать для анализа кинетических данных.

Подбор больных проводят таким образом, чтобы в исследуемую группу вошли люди примерно одного возраста, со средней массой тела, без нарушений функций печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и др. систем. В дальнейшем исследованиях изучают влияние степени поражения этих органов или систем на фармакокинетику препаратов. Целесообразно включать в исследуемую группу некурящих людей, не злоупотребляющих алкоголем или частым употреблением больших количеств кофе, поскольку эти факторы могут изменить кинетику препарата, и поэтому их влияние должно стать предметом специальных исследований в дальнейшем.

Для исследования лучше всего подбирать больных, которые в течение нескольких недель до исследования не принимали никаких лекарственных препаратов. Во время исследования, естественно, также нужно исключить прием других лекарств, кроме изучаемого.

7

Число больных в исследуемой группе составляет чаще всего 8-12 человек. Однако при больших индивидуальных разбросах концентраций и (или) фармакокинетических параметров группа должна быть увеличена.

Исследование обычно начинают с утра и прием или введение препарата целесообразно проводить натощак за 2 ч до еды, поскольку прием пищи может сказаться на всасывании и распределении препарата. При приеме лекарства внутрь больной должен запить препарат 100-150 мл кипяченой воды комнатной температуры, так как объем жидкости, ее состав и температура также могут повлиять на всасывание препарата.

Вся процедура исследования должна быть строго одинаковой у всех испытуемых – время приема препарата, объем воды, время приема, количество и характер пищи, сроки и способ взятия проб, режим больного и т. д. Обычно обследуют больных после однократного приема или введения одноразовой дозы в готовой лекарственной форме (1 таблетка, 1 капсула и т.д.). Иногда для создания более высоких уровней препарата (при недостаточно чувствительном методе анализа) назначают однократный прием нескольких таблеток. Однако это может быть небезопасно, и, кроме того, кинетические параметры некоторых препаратов зависят от их дозы. Фармакокинетическое исследование, как и другие исследования новых лекарственных средств, должно проводиться под наблюдением и при участии высококвалифицированных врачей в клиниках, которым в установленном порядке поручено проводить клинические испытания нового средства.

Экспрессность анализа не имеет решающего значения при изучении фармакокинетики нового препарата. Поэтому, если в предварительных опытах показано, что препарат устойчив в сыворотке крови и в моче в течение длительного времени, то можно накопить пробы биологических жидкостей, сохраняя их в рефрижераторе при температуре +3-5 оС или в замороженном виде. В этом случае количественный анализ можно проводить после окончания сбора всех проб, что позволит лучше соблюсти методическое единообразие хода анализа. Однако чаще анализ проводится группами проб от каждого больного. Иногда же, при неустойчивости препаратов в биологических жидкостях, анализ приходится проводить сразу по получению проб от больного.

Большое внимание при исследовании фармакокинетики новых препаратов следует уделить разработке чувствительного и избирательного, специфического метода определения концентрации препарата в биологических пробах. Чувствительность в идеале должна обеспечивать возможность устойчиво и достоверно определять концентрации по крайней мере в 10 раз меньше, чем средние максимальные уровни, наблюдаемые после приема однократной дозы. Специфичность метода необходима для четкого определения неизмененного

8

препарата в присутствии его метаболитов и эндогенных соединений. Для отработки специфичности метода необходима его проверка в экспериментах на животных после установления структуры основных метаболитов, а также проверка in vitro воспроизводимости результатов анализа, когда к интактной сыворотке крови добавляют препарат для создания разных концентраций.

Результаты обследования больного перед фармакокинетическим исследованием, ход работы и его результаты целесообразно оформлять в виде единого протокола.

Результаты анализа обрабатывают с применением математических моделей

(см. Приложение 1).

Исследование влияния различных факторов на фармакокинетику препарата проводятся на стадии углубленных клинических испытаний и продолжаются после разрешения к широкому применению препарата. При этом исходят из того, что основные клинические фармакокинетические показатели лекарства уже установлены и поэтому становится задача изучить особенности всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата под влиянием различных факторов. Исследуется зависимость кинетики препарата от дозы, способа и длительности его применения, устанавливают влияние пола, возраста, пищи, курения, приема алкоголя, разных лекарственных препаратов и других факторов, которые могут изменить протекание фармакокинетических процессов. Важным этапом этих исследований является изучение влияния на фармакокинетику различных заболеваний. Прежде всего изучают особенности циркуляции лекарств при поражении органов и систем, которые вносят основной вклад в протекание процессов всасывания, распределения, биотрансформации и эксреции – желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Важной является также оценка влияния выраженности паталогии того органа или системы, для лечения которых предназначается исследуемый препарат. При расширенных фармакокинетических исследованиях изучают проникновение лекарственных средств и их метаболитов через различные тканевые барьеры - гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематоплацетарный барьеры, через серозные и синовиальные оболочки и др., исследуют проникновение препарата к «месту действия», например проникновение антибактериальных средств в очаги асептического и гнойного воспаления.

Обычно на этапе углубленных фармакокинетических исследований устанавливают пути метаболизма лекарств, судьбу метаболитов в организме человека, влияние на биотрансформацию препарата различных факторов, в том числе генетических.

При всех путях введения в организм лекарственные средства, прежде чем они окажут лечебное действие, должны проникнуть через многочисленные

9

биологические мембраны эпителиальных и эндотелиальных клеток. Несмотря на разнообразие этих биологических структур, принцип проникновения лекарственных веществ через них одинаков. В основе его лежат следующие механизмы:

1.Пассивная диффузия.

2.Облегченная диффузия.

3.Активный транспорт.

4.Фильтрация.

5.Пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется за счет растворения неполярных неионизированных соединений в липидах биологических мембран. Процесс диффузии протекает без затраты энергии и возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из нее. Направление диффузии определяется концентрацией лекарственного вещества по обе стороны биологической мембраны. Пассивная диффузия всегда направлена в сторону меньшей концентрации вещества (по градиенту концентрации) и продолжается до полного выравнивания концентрации, т.е. достижения термодинамического равновесия.

Очень плохо диффундирует полярные и ионизированные формы лекарственных средств. С участием пассивной диффузии транспортируются лекарственные средства, являющиеся стабильными органическими кислотами (например, ацетилсалициловая кислота, бензойная кислота, диакарб, тиопентал, барбитураты) и стабильными органическими основаниями (например, амидопирин, резерпин, аминазин, хинин), а также органические неэлектролиты (этиловый спирт, мочевина).

Облегченная диффузия – транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны путем их взаимодействия с определенным компонентом клеточной мембраны – специфическим переносчиком. Как и при пассивной диффузии, перенос лекарства идет без затраты энергии по градиенту концентрации, но скорость его значительно выше. Таким путем транспортируются клеточные метаболиты, в том числе и используемые в качестве лекарств – глюкоза и др. моносахариды, аминокислоты, глицерин, пуриновые и пиримидиновые основания, витамины.

Активный транспорт – перенос молекул лекарства через биологические мембраны с помощью специальных транспортных механизмов(белковпереносчиков) против градиента их химических концентраций с затратой метаболической энергии. Для активного транспорта необходимо, чтобы лекарственное вещество имело химическое или конформационное соответствие с молекулами-переносчиками. В противном случае перемещение лекарства через мембрану не будет.

10