3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_сердечно_сосудистых_заболеваний_Чазов

Указатель описаний ЛС

Атенолол . . . . . . . . . . . . . . . .599 Ацебутолол** Бетаксолол . . . . . . . . . . . . . .611

Бетак . . . . . . . . . . . . . . . . . .610 Бисопролол . . . . . . . . . . . . . .612

Бисогамма . . . . . . . . . . . . .612 Конкор . . . . . . . . . . . . . . . .686

Карведилол . . . . . . . . . . . . . .678

Акридилол . . . . . . . . . . . . .584

Лабеталол** Метопролол . . . . . . . . . . . . .706

Метокард . . . . . . . . . . . . . .704 Надолол . . . . . . . . . . . . . . . . .716 Небиволол . . . . . . . . . . . . . . .720

Небилет . . . . . . . . . . . . . . .722 Окспренолол . . . . . . . . . . . . .741 Практолол** Пропранолол . . . . . . . . . . . . .762 Соталол

СотаГЕКСАЛ . . . . . . . . . . . .777

Тимолол Целипролол . . . . . . . . . . . . .821

Эсмолол . . . . . . . . . . . . . . . .846

Блокаторы β адренергических рецепторов, или β ад реноблокаторы, или β блокаторы (ББ) — группа пре

паратов, основным свойством которых является спо собность обратимо блокировать β адренергические рецепторы. Они используются в клинике с начала 60 х годов, их значимость для медицины оказалась столь высока, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в создании ББ, были награждены Нобелевской премией.

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики

Несмотря на общую для всех ББ способность блокиро вать β адренорецепторы, у этих препаратов имеются и некоторые различия (табл. 1.1). В первую очередь это так называемая селективность действия ББ на β ад ренорецепторы разных типов. Существуют два основ ных типа β адренорецепторов — β1 и β2 адреноре цепторы. Часть ББ действуют в одинаковой степени на β адренорецепторы обоих типов и называются несе лективными (пропранолол и др.). Другие ББ действуют в большей степени на β1 адренорецепторы и называ ются селективными (метопролол, атенолол и др.). Се лективность действия ББ может быть выражена в различной степени, почти всегда она уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы.

Селективность действия ББ значительно расширяет возможности их применения при сопутствующих за болеваниях и уменьшает риск появления некоторых побочных эффектов. Так, селективные ББ с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку β2 адренорецепторы расположе ны в основном в легких (блокада этих рецепторов вы зывает усиление тонуса бронхов).

Еще одно свойство, влияющее на эффективность и переносимость ББ, — наличие внутренней симпато миметической активности (ВСА). Некоторые ББ спо собны одновременно оказывать стимулирующее вли яние на симпатическую нервную систему (СНС). Ра нее это свойство ББ рассматривалось как полезное, поскольку считалось, что оно позволит уменьшить де прессивное влияние ББ на сердечно сосудистую систе му, а ББ с ВСА прогнозировалось большое будущее. Впоследствии оказалось, что именно выраженность блокады β1 адренорецепторов лежит в основе благо приятного влияния ББ на прогноз заболевания, наличие

же ВСА препятствует этому действию. Результаты клинических исследований подтвердили, что ББ с ВСА намного менее эффективны, чем ББ без ВСА, и в настоя щее время ББ с ВСА используются редко.

Некоторые ББ обладают дополнитель ным свойством оказывать сосудорасши ряющее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них α1 адреноблокирующей активности (ла беталол и карведилол). Небиволол же оказывает сосудорасширяющее действие за счет способности образовывать оксид азота (NO).

В зависимости от растворимости в жи рах ББ подразделяют на липофильные (метопролол, пропранолол, окспренолол, ацебутолол, бисопролол, карведилол) и гидрофильные (тимолол, соталол, атено лол). Ранее проводились параллели меж

ду этими свойствами ББ и их эффектив ностью и способностью оказывать по бочное действие, в первую очередь на центральную нервную систему. Однако результаты недавно проведенных иссле дований, в частности метаанализ данных наблюдения за 35 000 больных, полу чавших ББ после инфаркта миокарда, не подтвердили никакой зависимости меж ду способностью того или иного ББ рас творяться в жирах и оказывать побочные действия.

ББ различаются также по способности метаболизироваться в печени: для части из них характерен так называемый эф фект первого прохождения, другие не ме таболизируются в печени и выводятся из организма почками в неизмененном виде. Однако эти свойства ББ не влияют на час тоту их использования в клинике.

ББ различаются между собой по про должительности действия, о котором мож но косвенно судить по периоду полувыве дения (ни в коем случае нельзя считать период полувыведения равным длитель ности действия препарата!). Ряд ББ дают столь длительный эффект, что их можно принимать 1 раз в день (надолол, бисопро лол, бетаксолол). Для некоторых ББ (в пер вую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, по зволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномер ный эффект. Наиболее коротко действу ющим ББ является эсмолол. Его анти ангинальный и антигипертензивный эф фекты продолжаются всего 10—20 мин после прекращения инфузии.

Место в терапии

ББ оказывают выраженное антиангиналь ное действие, и поэтому с начала 60 х годов XX века их используют для лечения боль ных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стенокардией напряжения. Применение ББ позволяет уменьшать ко личество приступов стенокардии и пот ребность в приеме нитроглицерина, улуч шать переносимость физической нагрузки

иснижать выраженность ишемии миокар да при ней. Антиангинальное действие ББ в целом сопоставимо с таковым нитратов и антагонистов кальция. Вместе с этими группами препаратов ББ входят в группу основных антиангинальных средств.

Антиангинальное действие ББ объяс няют в первую очередь их способностью уменьшать частоту сердечных сокраще ний (ЧСС) и снижать сократимость мио карда, за счет чего уменьшаются работа сердца и потребность миокарда в кисло роде.

Способность ББ снижать систолическое

идиастолическое артериальное давление (АД) позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения артериальной гипертонии (АГ). Несмотря на то что в настоящее время существуют несколько групп гипотензивных препаратов, вклю чая более новые — антагонисты кальция,

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и др., ББ (наряду с диу ретиками) продолжают рассматриваться как препараты первого ряда при лечении больных АГ.

ББ оказывают также антиаритмическое действие и используются для лечения различных видов нарушений ритма (ББ составляют отдельный — II класс — анти аритмических препаратов) как желудоч кового, так и наджелудочкового проис хождения. Ранее благоприятное действие

ББу больных, перенесших инфаркт мио карда (ИМ), связывали именно с анти аритмическим эффектом этих препара тов. Однако впоследствии стало ясно, что благоприятное действие ББ не исчерпы вается их влиянием на желудочковую экстрасистолию (одновременно стало по нятно, что не желудочковая экстрасисто лия является предвестником внезапной смерти). Характерно, что ББ (в первую очередь соталол), обладающие дополни тельными антиаритмическими свойства ми, в настоящее время практически не используют у больных, перенесших ИМ.

ББс успехом назначают также для норма лизации ЧСС у больных с фибрилляцией предсердий, и при этом ББ не уступают по эффективности сердечным гликозидам.

Впоследнее время ББ стали с успехом использовать для лечения больных с хро нической сердечной недостаточностью (СН). Присоединение ББ к стандартной терапии ингибиторами АПФ и диурети ками не только вполне безопасно, но и значительно улучшает состояние боль ных. В ряде исследований было показано, что ББ у таких больных уменьшают вы раженность СН и существенно улучшают сократимость миокарда.

Современный подход к оценке резуль татов лечения больных ЛС (либо метода ми) базируется на принципах медицины, основанной на доказательствах, и в пер вую очередь на результатах контролируе мых рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние того или иного лечения на клинические исходы или кри терии оценки (так называемые конечные точки), под которыми понимают смерт ность, частоту развития тяжелых ослож

нений: ИМ, инсульта и пр. В таких иссле дованиях получены многочисленные дан ные об эффективности ББ.

В первую очередь такие данные были получены в отношении больных, пере несших ИМ, т.е. больных, смертность ко торых особенно высока. Во многих иссле дованиях было однозначно продемон стрировано, что применение ББ у таких больных приводит к выраженному сни жению общей смертности, риска разви тия повторного ИМ и внезапной смерти. В исследованиях по использованию ББ для вторичной профилактики после пе ренесенного ИМ использовали различ ные препараты, но большая часть боль ных получали пропранолол, метопролол, тимолол, практолол (табл. 1.2). Однако атенолол, достаточно часто назначаемый ББ, в таких исследованиях почти не при менялся (доля больных, которые получа ли атенолол в такого рода исследованиях, составила всего 1,6%).

Дозы ББ, использовавшиеся в таких исследованиях, были достаточно высоки

ми. Так, в исследовании BHAT (Beta blocker Heart Attack Trial), в которое бы ли включены 3837 больных, перенесших острый ИМ, пропранолол назначали в дозе 60—80 мг 3 р/сут. В этом исследо вании применение пропранолола в тече ние 25 мес привело к снижению общей смертности на 28%. Метопролол в боль шинстве исследований по вторичной профилактике после перенесенного ИМ назначали в дозе около 200 мг/сут.

Механизм благоприятного действия ББ после перенесенного ИМ объясняется их способностью снижать тонус СНС, что проявляется уменьшением ЧСС. Из это го вытекают основные принципы терап ии ББ: на их эффект можно рассчиты вать лишь в том случае, если препарат вызывает отчетливое уменьшение ЧСС (см. ниже). Кроме того, ББ, обладающие собственной симпатомиметической ак тивностью (следовательно, в меньшей степени влияющие на ЧСС в покое), оказывают менее выраженное поло жительное влияние на прогноз при ИБС.

ББ весьма эффективны и у больных с неосложненным течением ИБС, страда ющих стабильной стенокардией напряже ния. Так, в исследовании TIBBS (Total Is chemic Burden Bisoprolol Study) было про демонстрировано, что назначение бисоп ролола более эффективно в устранении эпизодов ишемии миокарда, чем назначе ние нифедипина. Длительное наблюдение за этими же больными (в течение 1 года) показало, что бисопролол лучше влияет на прогноз ИБС, чем нифедипин.

Существует достаточно большая база доказательных данных о способности ББ улучшать прогноз жизни больных АГ. Одним из наиболее демонстративных исследований в этом отношении являет ся MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension), в котором применение метопролола в средней дозе 174 мг/сут в течение 2,3—10,8 года приво дило к статистически значимому (при сравнении с терапией диуретиками) сн ижению общей смертности, смертности от ИБС и уменьшению частоты инсультов.

Роль ББ в лечении АГ оказалась столь значительной, что в большинстве нацио нальных рекомендаций по лечению этого заболевания ББ (наряду с диуретиками) рассматривают как препараты первого ря да. Так, в Российских национальных реко мендациях по лечению АГ отмечается, что «в случаях неосложненной АГ предпочте ние следует отдавать диуретикам и ББ».

Однако существует и другая точка зре ния, согласно которой основное место в ле чении АГ должны занимать не ББ, а ин гибиторы АПФ или антагонисты рецепто ров ангиотензина. В пользу этого мнения приводят обычно результаты недавно за вершившегося исследования LIFE (Losar tan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study), в котором длительное лечение лозартаном больных АГ приводи ло к более выраженному, чем лечение ате нололом, снижению смертности.

Относительно недавно было продемон стрировано, что при использовании ББ значительно улучшается прогноз жизни больных с хронической СН. Ранее счита лось, что ББ таким больным противопока заны из за их способности уменьшать сер

дечный выброс. Но уже в конце 70 х годов XX века было показано, что добавление ББ к диуретикaм и сердечным гликозидам при лечении больных с СН приводит к зна чительному снижению смертности.

Впоследствии такое действие ББ было продемонстрировано в ряде крупных исследований (в них ББ добавляли к лече нию диуретиками и ингибиторами АПФ).

Внекоторых исследованиях ББ назнача ли очень тяжело больным. Так, в исследо вание MERIT HF (Metoprolol CR/XL Ran domized Intervention Trial in Chronic Heart Failure) включали больных с фракцией выброса левого желудочка <25%. По дан ным этого исследования, добавление к те рапии метопролола приводило к стати стически значимому снижению общей смертности, риска внезапной смерти и смерти вследствие прогрессирования СН.

Висследовании CIBIS II (Cardiac Insuffi ciency Bisoprolol Study II) было продемон стрировано, что добавление бисопролола к стандартному лечению больных с тяже лой сердечной недостаточностью (3 го или 4 го класса) значительно снижало общую смертность больных (она составила 11,8% при добавлении бисопролола и 17,3% при добавлении плацебо), причем положитель ный эффект бисопролола не зависел от выраженности сердечной недостаточ ности и ее этиологии.

Висследованиях по лечению хрониче ской СН использовали лишь 4 ББ: мето пролол, бисопролол, карведилол и буцин долол (последний в России до сих пор не зарегистрирован). Поэтому на практике у таких больных следует пользоваться лишь тремя первыми препаратами — метопро лолом, бисопрололом и карведилолом. Следует отметить также, что дозы ББ, да вавшие благоприятный эффект у больных с СН, были достаточно высокими (табл. 1.3).

Влияние ББ на смертность больных с хронической СН оказалось столь выра женным, что теперь эти препараты счи тают обязательными для лечения таких больных, если нет противопоказаний.

Внастоящее время высказывается точка зрения, что ББ при СН можно назначать и до того, как начата терапия ингибиторами АПФ. Правильность такого суждения

Таблица 1.3. Суточные дозы β блокаторов, используемых при СН

станет очевидной лишь после получения результатов крупных контролируемых исследований.

Назначение ББ может существенно улучшить прогноз жизни больных, кото рым выполняются те или иные операции на сердце или сосудах. Так, было пока зано, что назначение бисопролола во вре мя и после таких операций достоверно уменьшало вероятность смерти от любых причин и вероятность нефатального ин фаркта миокарда у тех больных, у кото рых имелся высокий риск сердечно сосу дистых осложнений.

Практикующему врачу, принявшему решение назначить больному ББ, важно правильно выбрать конкретный препа рат. В настоящее время имеется большое число ББ (и еще большее количество их генерических лекарственных форм). При выборе препарата из группы ББ часто приходится сталкиваться с двумя край ностями. Первая: врачи часто упорно от дают предпочтение явно устаревшим ББ, например пропранололу — безусловно эффективному, но значительно уступа ющему по переносимости и удобству при менения современным селективным ББ. Вторая крайность: врачи, поддаваясь рек ламе, предпочитают назначать новые ББ, преимущества которых иногда еще не доказаны. Этим новым ББ производящие их фармацевтические компании нередко приписывают какие то особые свойства, создавая впечатление о наличии значи тельных преимуществ у этих препаратов перед традиционными ББ.

По данным одного мета регрессионного анализа, несмотря на то что все ББ в прин ципе дают одни и те же эффекты (так на зываемые эффекты класса), в настоящее

время нет оснований полагать, что все эти препараты будут обладать одинаковой способностью улучшать прогноз жизни больных. Поэтому авторы этого метаана лиза рекомендуют назначать больным с ИБС и перенесшим ИМ только ББ с дока занным влиянием на основные клиниче ские исходы (табл. 1.2). К таким ББ мож но отнести в первую очередь тимолол, пропранолол и метопролол. Поскольку первые два препарата не обладают рядом свойств, весьма желательных при прове дении длительного лечения (наличие кардиоселективности, значительная про должительность эффекта), однозначное преимущество у таких больных остается за метопрололом.

Весьма характерно, что в официальных рекомендациях Американской ассоциа ции кардиологов для клинического ис пользования рекомендуются лишь 10 ББ, среди которых нет таких относительно новых ББ, как целипролол и небиволол, широко рекламируемых и назначаемых в России.

ББ могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетли вую блокаду β адренорецепторов. О нали чии последней в клинике можно судить по степени уменьшения ЧСС. Показано, что при лечении ББ оптимальной является ЧСС 55—60/мин. В рекомендациях Аме риканской ассоциации кардиологов по ле чению стабильной стенокардии напряже ния отмечается, что у больных с тяжелой стенокардией при применении ББ можно добиваться ЧСС и менее 50/мин, при условии, что «такая брадикардия не вы зывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада».

Давно замечено, что доза ББ, вызыва ющая отчетливую блокаду β адреноре цепторов, может существенно различать ся у разных больных. Поэтому следует ле чить больных не фиксированными дозами ББ, а теми дозами, которые вызывают у них отчетливый эффект блокады β адре норецепторов. R. Gorlin еще в 1976 г. пи сал, что «необходимо во всех случаях искать эффективную дозу ББ, и реаль ным путем для этого служит наблюдение

за степенью уменьшения пульса в покое после применения ББ». Подбирая дозу ББ конкретному больному, следует помнить о средних дозах ББ, которые использова лись в крупных клинических испытаниях (например, бисопролол в большинстве клинических испытаний назначали в сред ней дозе 10 мг, а метопролол в большинстве клинических испытаний назначали в сред ней дозе 200 мг/сут).

У больных без СН можно сразу назна чать ББ в тех дозах, которые в среднем эффективны у большинства больных, а затем в зависимости от реакции на эту до зу повышать или уменьшать ее. При СН во всех случаях начинать лечение ББ следует с минимальных доз и лишь затем, убедившись в отсутствии побочных эф фектов, постепенно увеличивать дозу. Целевой при этом должна служить такая доза ББ, эффективность которой была доказана в крупных рандомизированных исследованиях. Например, лечение бисо прололом следует начинать с разовой дозы 1,25 мг, целевая доза — 5—10 мг. Мето прололом рекомендуют начинать с разовой дозы 5 мг, затем в отсутствие побочных ре акций ее увеличивают до 100—150 мг/сут. Аналогично начальная разовая доза карве дилола составляет 3,125 мг, а целевая — 25—50 мг/сут (табл. 1.3).

Побочные эффекты

ББ нередко дают побочные эффекты. Од нако данные литературы по поводу того, какие именно побочные эффекты харак терны для ББ и как часто они встречают ся, противоречивы. Причиной тому иног да служат данные исследований, методи ческий уровень которых недостаточен для суждения о специфичности и частоте возникновения тех или иных побочных эффектов.

Об истинной частоте таких побочных действий ББ, как нарушение половой функции, усталость, депрессия, дает представление выполненный недавно метаанализ. В него включили данные 15 крупных исследований, которые отве чали строгим методическим требовани

ям и в которых участвовали в общей сло жности более 35 000 больных. Оказалось, что применение ББ статистически зна чимо не влияло на ежегодный риск появ ления симптомов депрессии. ББ вызыва ли незначительное, но статистически значимое увеличение риска появления усталости. Аналогично ББ вызывали не большое, но статистически значимое увеличение частоты возникновения на рушение половой потенции. В этом же исследовании было показано, что приме нение селективных ББ значительно ре же сопровождается побочными эф фектами по сравнению с неселективны ми ББ.

В последнее время появились данные о том, что побочные действия ББ чаще реги стрируются у курильщиков (независимо от того, имеются или нет у них признаки хронического бронхита). Было показано (на примере бисопролола), что селектив ные ББ существенно лучше переносятся курильщиками, чем неселективные ББ.

Нежелательным действием ББ являет ся развитие синдрома отмены. Наличие синдрома отмены было достаточно убеди тельно продемонстрировано у пропрано лола. Резкое прекращение приема этого препарата вызывало у ряда больных ИБС обострение симптомов заболевания: уча щение приступов стенокардии, появле ние аритмий, иногда развитие ИМ и даже внезапную смерть. Частота возникнове ния этого синдрома по разному оценива ется разными исследователями. Некото рые считают, что он появляется почти у 50% больных ИБС, другие оценивают ве роятность его развития не более чем у 5% больных. Селективные ББ у больных ста бильной стенокардией дают синдром от мены значительно меньшей выраженно сти, чем неселективные ББ. Так, было по казано, что резкое прекращение приема атенолола обычно вызывает лишь незна чительное ухудшение состояния боль ных, не провоцирует появления аритмий и существенно не влияет на содержание катехоламинов в крови. В связи с этим считается возможным у больных со ста бильно протекающей ИБС при необхо димости отмены селективных ББ прекра

щать их прием сразу, не прибегая к по степенному снижению дозы. Однако, по видимому, более разумно во всех случа ях, когда это возможно, отменять даже селективные ББ постепенно, уменьшая дозу в течение 2—3 дней.

У больных с хронической СН резкая от мена ББ может привести к самым небла гоприятным последствиям.

Противопоказания и предостережения

Спектр противопоказаний к назначению

ББсужался по мере того, как накапли вался опыт их клинического применения и создавались новые препараты этого класса. Выше упоминалось о том, что се лективные ББ нередко можно назначать в тех случаях, когда противопоказан или нежелателен прием неселективных ББ: при обструктивных заболеваниях лег ких, нарушениях периферического кро вообращения.

Абсолютными противопоказаниями к назначению любых ББ считают выра женную синусовую брадикардию (ЧСС в покое менее 50/мин), высокую степень атриовентрикулярной блокады (II и вы ше), синдром слабости синусного узла

(СССУ). Крайне нежелательно назначать

ББбольным бронхиальной астмой, хотя некоторые авторы рассматривают данное заболевание лишь как относительное про тивопоказание к использованию ББ.

Состорожностью следует назначать ББ больным с обструктивными заболевания ми легких, а также больным с нарушени ями периферического кровообращения; в этих случаях безусловное преимущество следует отдавать высокоселективным ББ.

ББне следует назначать также при не стабильной хронической СН. Однако по сле ее коррекции прием ББ, напротив, по казан (см. выше).

Ранее считалось, что применение ББ нежелательно при сахарном диабете (СД), но после проведения исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) стало очевидным, что ББ как ги потензивные препараты при СД 2 го типа

не только совершенно безопасны, но и не уступают по уменьшению частоты разви тия макрососудистых осложнений обыч но назначающимся в этих случаях ин гибиторам АПФ1. Осторожность следует соблюдать лишь при назначении ББ больным СД 1 го типа, в первую очередь потому, что они могут нарушить чувстви тельность больного к гипогликемии.

Если есть прямые показания к назначе нию ББ (например, у больного, перенесше го ИМ), а их прием невозможен (например, из за наличия выраженной бронхиальной обструкции), то вместо ББ назначают не дигидропиридиновые антагонисты каль ция — верапамил или дилтиазем. Меха низм действия этих препаратов сходен с механизмом действия ББ, поэтому их на зывают антагонистами кальция, уменьша ющими ЧСС. Верапамил и дилтиазем в от личие от ББ не влияют на тонус бронхов и периферических сосудов. Однако при наличии СССУ и выраженной атриовен трикулярной блокады прием верапамила и дилтиазема также противопоказан.

Взаимодействие и комбинированная терапия

ББсовместимы с большинством ЛС, ис пользуемых в кардиологии. У больных со стенокардией ББ хорошо сочетаются с нитратами и нивелируют их способность увеличивать ЧСС. Оправдано сочетание

ББи дигидропиридиновых антагонистов кальция, так как при этом, во первых, наблюдается взаимное усиление эффекта, а во вторых, ослабляются побочные эф фекты каждого из препаратов. Одновре менное использование ББ и недигидропи ридиновых антагонистов кальция, как правило, нежелательно (хотя в принципе и возможно), поскольку при таком сочета нии наблюдается взаимное усиление побочных эффектов (в частности, усилива ется отрицательное инотропное действие).

1В то же время нет данных о том, что ББ, как и ингибиторы АПФ, оказывают защитное влия ние на почки у этих больных. (Примеч. научного ред.)

ББ хорошо сочетаются с диуретиками любого механизма действия, эта комби нация эффективна при лечении АГ.

В настоящее время регистрируется пер вая низкодозовая комбинация ББ с диу ретиком (бисопролол + гидрохлоротиа зид). Существует мнение о том, что од новременное использование ББ и ингиби торов АПФ нежелательно, однако оно не подкреплено реальными фактами; напро тив, в ряде исследований такие комбина ции использовались.

Литература

1.Горлин Р. Болезни коронарных артерий. М.: Медицина, 1980; 259—277.

2.Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. и др. Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении бета-блокаторами у курящих и некурящих больных со стабильной стенокардией напряжения. Российский кардиологический ж-л, 2004; 2: 41—44.

3.Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2001; 7, приложение: 1—16.

4.ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/Ame-rican Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 159—168.

5.Beta-blocker Heart Attack Trial Research Group (BHAT). A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. JAMA 1982; 247: 1707—1714.

6.CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9—13.

7.Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For End-

point reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995—1003.

8.Eichhorn E.J. β-Blocker withdrawal: The song of Orpheus. Am. Heart J. 1999; 138: 387—389.

9.Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. β-Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730—1737.

10.Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. β-Blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351—357.

11.MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/HL in chronic heart failure: metoprolol CR/HL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001— 2007.

12.Poldermans D., Boersma E., Bax J. et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1789—1794.

13.Shand D.G., Wood M.B. Editorial: propranolol withdrawal syndrome — why? Circulation 1978; 58: 202—203.

14.Tuomilehto J., Wikstrand J., Olsson G. et al. Decreased coronary heart disease in hypertensive smokers. Mortality results from the MAPHY study. Hypertension 1989; 13: 773—1780.

15.UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type II diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713—720.

16.Von Arnim T. for the TIBBS Investigators. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. J. Amer. Coll. Cardiol. 1996; 28: 20—24.

17.Walker P.R., Marshall A.J., Farr S. et al. Abrupt withdrawal of atenolol in patients with severe angina. Br. Heart J. 1985; 53: 276—282.