3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_заболеваний_органов_пищеварения_Практическое

параты длительного действия (триамци нолон, дексаметазон, бетаметазон) не позволяют имитировать естественный суточный ритм секреции кортизола и приводят к более быстрому угнетению коры надпочечников, а также вызывают большее число побочных эффектов.

При тяжелом течении заболеваний, со провождающимся лихорадкой, анорек сией, анемией и нарушением трофичес кого статуса, должны использоваться бо лее высокие дозы преднизолона — от 60 до 100 мг в день. Следует иметь ввиду, что основные осложнения язвенного ко лита и болезни Крона могут развиться несмотря на проведение ГК терапии, и что ГК могут маскировать признаки и симптомы осложнений, таких как пер форация кишки и перитонит.

При геморрое ГК используются местно (флуокортолон, преднизолон, гидрокор тизон). Обычно они входят в состав ком плексных ЛС, выпускаемых в форме ректальных свечей. Показанием к при менению ГК служит выраженный воспа лительный синдром, резистентный к другим средствам лечения.

Использование ГК при лечении забо леваний печени до сих пор остается предметом изучения. Назначение ГК возможно только после лабораторной ве рификации диагноза. ЛС безусловно по казаны при аутоиммунном гепатите, т.к. обладают не только противовоспали тельным, но и иммуносупрессивным дей ствием, т.е. в данной клинической ситуа ции применение ГК патогенетически обоснованно. Лечение преднизолоном вызывает клинико гистологическую ре миссию почти у 80% этих больных. Кон троль за эффективностью терапии про водят по снижению уровней сывороточ ных ферментов. При биллиарном цирро зе ГК считают показанными только при неэффективности других методов тера пии. Роль ГК в лечении алкогольного ге

патита полностью не определена. Ре зультаты ряда исследований показыва ют, что у тяжелых больных без призна ков острого желудочно кишечного кро вотечения назначение преднизолона (40 мг/день в течение четырех недель) мо жет оказать положительное влияние на течение заболевания. В остальных слу чаях применение ЛС не оправдано

При вирусных гепатитах, особенно в период обострения, назначение ГК про тивопоказано. Из за иммуносупрессив ного эффекта ЛС способны привести к прогрессированию заболевания и тем са мым ухудшить состояние больного. Единственная ситуация, когда примене ние ГК может быть в исключительных случаях оправдано при остром вирусном гепатите — тяжелое течение болезни с выраженной интоксикацией и печеноч но клеточной недостаточностью, резис тентное к другим методам терапии

Побочные эффекты

2Угнетение функции и атрофия коры надпочечников, стероидозависи мость, синдром отмены (обострение основного заболевания, надпочечни ковая недостаточность). Длительная терапия системными ГК, особенно проводимая без учета физиологичес ких суточных ритмов их секреции, приводит к угнетению и атрофии ко ры надпочечников. Для полного угне тения коры надпочечников у взросло го пациента суточная доза экзогенно го ГК должна составлять 10—20 мг на кг массы тела в пересчете на предни золон. Снижение функции коры над почечников начинается с 4—7 дня ежедневного применения средних доз ГК при назначении их в утренние ча сы и со второго дня — при назначении их в вечернее время. Этот побочный

2 Повышение возбудимости ЦНС, бес сонница, эйфория, депрессия, психо зы, симптомы менингизма, припадки у больных эпилепсией.

2 Задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, экзофтальм.

2Стероидный сахарный диабет, гипер гликемия. ГК повышают всасывание углеводов из ЖКТ, усиливают глюко неогенез, снижают активность инсу лина и гексокиназы, снижают чувст вительность тканей к инсулину и ути лизацию ими глюкозы. Для лечения стероидного диабета применяется ди ета с ограничением углеводов, перо ральные гипогликемизирующие ЛС, инсулин.

2Подавление иммунитета, обострение хронических инфекционно воспали тельных процессов, в том числе тубер кулеза, присоединение вторичной ин фекции, генерализация местной ин фекции (частота 10%). Как правило, инфекционные осложнения протека ют малосимптомно в связи со способ ностью ГК устранять клинические проявления воспаления.

2Синдром Кушинга (мобилизация жира из подкожно жировой клетчатки ко нечностей, избыточное отложение жи ра в области лица, шеи, плечевого по яса и живота, гипертрихоз, стрии, ак не, нарушение толерантности к глюко зе и т.д.).

Профилактика осложнений глюкокортикостероидной терапии

2Использование прерывистой (альтер нирующей) схемы лечения. Необходи мо отметить, что при НЯК, а также при тяжело протекающих заболеваниях альтернирующая схема может иметь недостаточный клинический эффект.

2Применение системных ГК в мини мально необходимой дозе. Назначение ГК в соответствии с физиологическим

суточным ритмом секреции кортизола (в утренние часы).

2 Применение диеты, богатой белком и кальцием, с ограничением легко ус ваиваемых углеводов, повареной соли (до 5 г в сутки) и жидкости ( до 1,5 л в день).

2Прием таблетированных ГК после еды для уменьшения их ульцерогенного эффекта.

2Исключение курения и злоупотребле ния алкоголем.

2Умеренные занятия нетравматичны ми видами физической культуры.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний нет, за исключением повышенной чувствитель ности к ЛС.

Относительные противопоказания сле дующие.

2Болезнь Иценко Кушинга.

2Сахарный диабет.

2Язвенная болезнь желудка или две надцатиперстной кишки.

2Системные микозы.

2Герпетическая инфекция.

2Активная форма туберкулеза, сифилис

2Период вакцинации.

2Гнойная инфекция.

2Инфекционные поражения суставов и околосуставных тканей.

2Вирусные или грибковые заболевания глаз, острая форма гнойной глазной инфекции при отсутствии специфиче ской терапии, заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия, трахома, глаукома.

2Тромбоэмболия.

2Гипертоническая болезнь.

2Тяжелая почечная недостаточность.

2Психические заболевания с продук тивной симптоматикой.

2Кормление грудью.

Предостережения

ГК должны применяться с осторожнос тью при активной или латентной пепти ческой язве, артериальной гипертензии, диабете, остеопорозе, глаукоме, миасте нии и психических заболеваниях.

У больных с гипотиреоидизмом, цир розом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старчес кого возраста действие ГК может усили ваться.

Введение живых вакцин противопока зано пациентам, принимающим высокие дозы кортикостероидов. При введении инактивированных вирусных или бакте риальных вакцин больным, получающим большие дозы ГК, может быть затрудне на выработка антител. У детей и взрос лых, принимающих ГК, детские инфек ции (корь, ветряная оспа и др.) вследст вие подавления иммунитета могут иметь очень тяжелое течение. В случае зара жения рекомендуется введение имму ноглобулинов.

Применение ГК при открытой форме туберкулезного процесса должно быть ограничено случаями скоротечного и рассеянного туберкулеза, в которых кор тикостероиды используются в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией. При энтеробиозе ГК, вследствие сниже ния иммунитета, могут вызвать обшир ную миграцию личинок паразитов.

При назначении ГК во время беремен ности должен быть учтен ожидаемый ле чебный эффект и отрицательное воздей ствие на плод, поскольку применение ГК может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочеч ников у плода (в III триместре беремен ности), что может потребовать проведе ния заместительной терапии у новорож денного.

Матерям, принимающим ГК, необходи мо прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия

ГК могут взаимодействовать с множест вом ЛС (табл. 25.3).

Антациды уменьшают всасывание ГК при приеме внутрь.

Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин замедляют биотрансформацию ГК в пе чени. ГК усиливают элиминацию сали цилатов, бутадиона, барбитуратов, ди фенина, дигитоксина, изониазида, пени циллина и левомицетина.

Несмотря на повышение синтеза фак торов свертывания крови под влиянием ГК и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые антикоагулянты, фибриноли тики, а также бутадион, ибупрофен и эта криновая кислота в сочетании с ГК могут приводить к геморрагическим осложне ниям. Это связано с ульцерогенным и эро зивным действием ГК в ЖКТ. При назна чении ГК и винкристина возможна гипо фибриногенемия. Усиливая противовос палительное действие ГК, индометацин и салицилаты способствуют развитию язв в пищеварительном тракте. ГК повышают гепатотоксичность ацетаминофена.

При сочетанном применении ГК с изо ниазидом есть вероятность нарушений психики. Комбинация резерпина с ГК ча сто вызывает депрессивное состояние.

Трициклические антидепрессанты в со четании с ГК могут повышать внутри глазное давление, что опасно у больных с глаукомой. При длительном применении ГК снижается противоглаукомный эф фект антихолинэстеразных ЛС.

ГК, особенно при длительном примене нии, усиливают действие адреномимети

ков, так как повышают чувствитель ность адренорецепторов.

Теофиллин, стимулируя высвобожде ние эндогенных катехоламинов и сенсиби лизируя в отношении них миокард, в соче тании с ГК способствует развитию кар диотоксических эффектов. Теофиллин, за счет активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению транскрипции провоспалительных генов, усиливает про тивовоспалительное действие ГК.

Диуретики и амфотерицин В при со четании с ГК повышают опасность раз вития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с ГК возможно так же усиление мочегонного эффекта, но иногда, наоборот, наблюдается задерж ка натрия.

При комбинировании ГК и минерало кортикоидов усиливается гипокалиемия и гипернатриемия. Применение слаби тельных ЛС на фоне длительного лече

ния ГК может усиливать гипокалиемию. При возникновении гипокалиемии в ре зультате терапии ГК возможно усугуб ление нежелательных эффектов сердеч ных гликозидов.

Под влиянием применяемых местно препаратов ретинола заживление ран у больных, получающих ГК, улучшает ся, так как возможно восстанавливается нормальная реакция воспаления. При резорбтивном действии ретинола проти вовоспалительный эффект ГК также уменьшается.

При длительном совместном примене нии ГК с азатиоприном повышается риск возникновения миопатии, катаракты и других побочных эффектов. При соче тании их с меркаптопурином возможно повышение концентрации мочевой кисло ты в крови. Имеются данные об уменьше нии действия циклофосфана при одно временном применении его с ГК. Это объ

ясняется замедлением биотрансформа ции и уменьшением образования актив ных метаболитов циклофосфана. При на значении ГК в сочетании с хингамином следует учитывать возможность усиле ния нежелательных эффектов (дерматит, миопатия, помутнение роговицы и др.).

Под влиянием ГК уменьшается проти вовирусное действие идоксуридина.

Метандростенолон усиливает терапев тические и нежелательные эффекты ГК. Наблюдается задержка натрия, наруше ние менструального цикла, стимуляция эритропоэза, гепатотоксическое действие и т.д. Некоторые побочные эффекты, на пример остеопороз, отрицательный азо тистый баланс, анаболические стероиды уменьшают. Андрогены и препараты же леза в сочетании с ГК могут усиливать эритропоэз за счет повышения выработ ки эритропоэтина. ГК увеличивают вса сывание цианкобаламина и стимулируют образование “внутреннего фактора” Кас ла, что приводит к усилению эритропоэза.

ГК уменьшают гипогликемизирующий эффект сахароснижающих ЛС. Под вли янием эстрогенов действие ГК значи тельно усиливается, что может быть ос нованием для уменьшения дозы послед них. Снижение общего клиренса ГК объ ясняется способностью эстрогенов уве личивать содержание в сыворотке гло булина, связывающего ГК. При сочетан ном применении этих ЛС отмечается также задержка натрия, нарушение менструального цикла, ускорение свер тывания крови. ГК уменьшают гипер кальциемизирующий эффект паратире оидина.

ГК продлевают начальную стадию наркоза и сокращают его продолжитель ность. При использовании фентанила у больных, получающих ГК, его вводят в меньших дозах. ГК повышают толе рантность к этиловому спирту, хотя уро вень алкоголя в крови не изменяют.

Литература

1.Рациональная фармакотерапия ревма тических заблеваний под ред. В.А. Насо новой, Е.Л. Насонова. Изд. “Литтерра”. 2003; с. 34—44.

2.Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. Терапевт. архив. 1999; 5: 5—9.

3.Buttgereit F., Da Silva J.A.P, Boers M., et al. Standardised nomenclature for gluco corticoid dosages and glucocorticoid treat ment regimens: current questions and ten tative answer in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718—22.

4.Czaja A.J. Drug therapy in the manage ment of type 1 autoimmune hepatitis. Drugs. 1999; v. 57, p. 46—68.

5.Feagan B.J., McDonald J.W.D. Crohn`s dis ease: treatment. In: Evidence based gas troenterology and hepatology. Ed. by. J. McDonald, A. Burroughs, B. Feagan. BMJ Books. 1999; p. 162—178.

6.Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth edition. 1996; p. 1480—1481.

7.Handbook of Gastrointestinal Drug Therapy, Ed. by Michael M. Van Ness, Michael S. Gurney, D. Michael Jones. Second edition, 1995; p 85—93, 219—223.

8.Jewell D.P., Sutherland L.R. Ulcerative colitis: diagnosis, prognosis and treatment. In: Evidence based gastroenterology and hepatology. Ed. by J. McDonald, A.Bur roughs, B. Feagan. BMJ Books. 1999; p. 179—191.

9.Leung D.Y.M, Bloom J.W. Update on glucocor ticoid action and resistance. J. Allergy Clin. Immunol. №1, 2003; v. 11, p. 3—22.

10.Mathurin P., Duchatelle V., Ramond M.J. et al. Survival and prognostic factors in patients with severe biopsy proven alco holic hepatitis treated by prednisolone: randomized trial, new cohort, and simu lation. Gastroenterology. 1996; v. 110, p. 1847—53.

Указатель описаний ЛС

Алкалоиды:

Винкристин

Алкилирующие средства:

Семустин*

Арсенал современной противоопухолевой химиоте рапии, насчитывающий более шести десятков ЛС, составляет несколько групп соединений, объединя емых химической структурой, основным механиз мом противоопухолевого действия и источником происхождения.

функции ведет к апоптозу — програм мируемой клеточной гибели); ферменты, необходимые для нормальной реплика ции и репарации ДНК; митотический ап парат клетки, повреждение которого приводит к нарушению митоза, процес сы синтеза гормонов, рецепторы гормо нов. В то же время конкретные механиз мы достижения этих эффектов для раз ных ЛС внутри одной и той же группы могут существенно различаться, что оп ределяется особенностями химической структуры и метаболизма этих соедине ний. Для ряда ЛС разных групп харак терным является воздействие на не сколько мишеней.

Следует подчеркнуть, что все проти воопухолевые ЛС не являются строго специфичными, они действуют не толь ко на опухолевые клетки, но и на нор мальные, в первую очередь на ткани с быстрой пролиферацией (костный мозг,

слизистая желудочно кишечного трак та). Этим определяется наличие прак тически у всех противоопухолевых ЛС токсических эффектов, часто весьма серьезных.

Механизмы действия ЛС, применяе мых для лечения больных со злокачест венными опухолями органов пищеваре ния, приведены в таблице 26.1.

Антиметаболиты (вещества, струк турно близкие к природным метаболи там и вследствие этого способные конку рировать с ними в различных биохими ческих процессах), применяемые при злокачественных опухолях желудочно кишечного тракта, имеют общее назва ние — фторированные пиримидины и представляют собой структурные ана логи пиримидинов (азотистые основа ния, входящие в молекулу ДНК и необ ходимые для процессов синтеза ДНК), содержащие один или два атома фтора