3 курс / Фармакология / Русский_медицинский_журнал_РМЖ_2023_№02_Клинические

Эндокринология

Клинические рекомендации и алгоритмы

ахарныйдиабет2типа(СД2)—однаизглобальныхме-

В течение нескольких десятилетий арсенал препара-

дицинских проблем современного мира.. Тяжесть про-

тов для терапии СД2 был представлен преимуществен-

Сблемы определяется огромной распространенностью

но препаратами метформина, сульфонилмочевины (СМ)

данного заболевания, его влиянием на продолжитель-

и инсулина.. Значительно реже в терапии СД2 использо-

ность жизни и инвалидизацию пациентов..

вались глиниды, акарбоза, тиазолидиндионы.. Глобальные

Численность больных СД в мире за последние 10 лет

изменения в подходах к терапии СД2 произошли после

увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г.. превысила

внедрения в клиническую практику в 2005 г.. [2] препа-

463 млн.. Согласно прогнозам Международной диабетиче-

ратов, оказывающих сахароснижающее действие за счет

ской федерации к 2030 г.. СД будут страдать 578 млн чело-

влияния на выработку инкретинов — гормонов ЖКТ, сти-

век, а к 2045 г.. — 700 млн [1].. По данным федерального ре-

мулирующих синтез инсулина β-клетками поджелудоч-

гистра СД, в РФ на 01..01..2021 состояло на диспансерном

ной железы в качестве одного из многочисленных биоло-

учете 4 799 552 человека (3,23% населения), из них 92,5%

гических эффектов..

(4 434 876) — с СД2 [1]..

Различные дефекты выработки инкретинов, по совре-

Результаты масштабного российского эпидемиологи-

менным данным, занимают важное место в патогенезе раз-

ческого исследования (NATION) подтверждают, что ди-

вития и прогрессирования СД2 [3, 4]..

агностируется лишь 54% случаев СД2.. Таким образом,

В качестве инкретинов, играющих важнейшую роль

реальная численность пациентов с СД2 в РФ не менее

в патогенезе СД2, рассматриваются: глюкозозависимый

10 млн человек (около 7% населения) [1]..

инсулинотропный полипептид (ГИП, glucose-dependent

12

РМЖ, 2023 № 2

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

insulinotropic polypeptide, GIP) и глюкагоноподобный

ции.. Исследования EMPAREG-OUTCOME [17] и LIDER [18]

пептид-1 (ГПП-1, glucagon-like peptide-1, GLP-1).. Ука-

впервые продемонстрировали кардионефропротективные

занные инкретины синтезируются клетками слизистой

эффекты препаратов из классов ингибиторов натрий-глю-

кишечника в ответ на прием пищи, что приводит к сти-

козного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и арГПП-1

муляции глюкозозависимой секреции инсулина под-

и радикально изменили подходы к терапии СД2..

желудочной железой с одновременным подавлением

Российские алгоритмы специализированной помо-

выработки глюкагона.. За счет инкретиновых эффектов

щи больным СД (2021) уже на старте терапии рекомен-

осуществляется 50–70% стимулированной пероральным

дуют определить доминирующую клиническую проблему

употреблением глюкозы секреции инсулина, что говорит

[1].. Если у пациента есть атеросклеротические ССЗ (АССЗ)

о важности данного механизма в поддержании энергети-

или высокий риск их развития, то необходимо назначить

ческого баланса организма и стабильного физиологиче-

арГПП-1 или иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами

ского диапазона уровня глюкозы крови [5]..

для данной популяции пациентов.. В случае наличия ХСН те-

Дефицит выработки инсулина, чаще всего лежащий

рапия больного СД2 обязательно должна включать препа-

в основе патогенеза СД2, в значительной части может быть

рат из группы иНГЛТ-2.. При наличии хронической болез-

обусловлен нарушением эффектов инкретиновых гормо-

ни почек (ХБП) также используются препараты из группы

нов, связанным не только со снижением секреции инкре-

иНГЛТ-2 (имеют приоритет в случае микроальбуминурии)

тинов, но и с развитием инкретинорезистентности, прежде

или арГПП-1 с доказанными для данной популяции боль-

всего в отношении ГИП [6].. ГИП обладает большим потен-

ных протективными свойствами..

циалом в стимуляции секреции глюкагона, что особенно

В случае, когда у пациента отсутствует необходимость

наглядно при низких концентрациях глюкозы, в то время

назначения кардионефропротективной терапии, современ-

как ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона наиболее зна-

ные российские алгоритмы рекомендуют обращать внима-

чимо при гипергликемии, что, в свою очередь, приводит

ние на такие цели, как безопасность в отношении гипогли-

к снижению продукции глюкозы в печени [7]..

кемических состояний (приоритетные классы: метформин,

На сегодняшний день в реальной клинической практике

иДПП-4, арГПП-1, иНГЛТ-2, тиазолидиндионы) или необхо-

широко применяются два класса сахароснижающих пре-

димость снижения массы тела (приоритетные классы: мет-

паратов, механизм действия которых связан с эффектами

формин, арГПП-1, иНГЛТ-2)..

инкретинов: агонисты рецептора ГПП-1 (арГПП-1) и инги-

С учетом современных рекомендаций по выбору клас-

биторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4)..

сов сахароснижающих препаратов возникает вопрос

Ингибиторы ДПП-4 — это препараты, влияющие на со-

о месте иДПП-4 в практике терапии СД2.. Несмотря на то,

держание ГПП-1 в крови за счет ингибирования фермента

что в рекомендациях по выбору сахароснижающих пре-

сериновой протеазы ДПП-4, биологической ролью которого

паратов иДПП-4 отнесены к приоритетным только в от-

как раз и является деградация ГПП-1.. Создание ингибиторов

ношении безопасности с точки зрения развития гипо­

данного фермента с целью увеличения времени действия

гликемических состояний, реальные возможности по их

эндогенного ГПП-1 позволило приблизить концентрацию

эффективному использованию гораздо шире..

ГПП-1 у больных СД2 к физиологическим значениям с одно-

По данным Федерального регистра сахарного диабета,

временным восстановлением глюкозозависимой секреции

в 2021 г.. из всех сахароснижающих препаратов современ-

инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижением

ных классов чаще всего использовались именно иДПП-4..

уровня гликемии [8]..

Так, в монотерапии СД2 иДПП-4 получали 3,2% пациентов

К клиническим проявлениям иДПП-4 относятся: вы-

(арГПП-1 и иНГЛТ-2 — менее 1,0% пациентов суммарно)..

сокий уровень безопасности в отношении гипогликемии,

В двухкомпонентной терапии пероральными сахаросни-

отсутствие влияния на массу тела, возможность исполь-

жающими препаратами иДПП-4 получали 16,3% пациен-

зования в виде фиксированных комбинаций, а также по-

тов, иНГЛТ-2 — 5,0%, арГПП-1 — 0,25% пациентов.. В трех-

тенциальный протективный эффект в отношении β-клеток

и более компонентной терапии иДПП-4 получали 64,5%,

поджелудочной железы [1]..

а иНГЛТ-2 — 35,8% [19]..

Класс иДПП-4 считается безопасным в отноше-

Одной из клинических ситуаций, в которой назначение

нии риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

иДПП-4 может быть приоритетным, является манифеста-

(ССЗ), так как для большинства представителей данного

ция СД2 у пациентов без АССЗ.. Преимущества применения

класса проведены рандомизированные клинические ис-

данного класса препаратов в отношении длительного удер-

следования либо имеются крупные метаанализы [9–14]..

жания показателей гликемического контроля в целевом

Сердечно-сосудистая безопасность применения иДПП-

диапазоне­

у больных СД2 с небольшой продолжительно-

4 была продемонстрирована в метаанализе, который

стью заболевания продемонстрированы в исследовании

включал 157 478 пациентов с СД2 [15].. Только сакса-

VERIFY на примере вилдаглиптина.. Многочисленные эф-

глиптин в исследовании SAVOR-TIMI [16] продемон-

фекты инкретинов, влияющие на патогенез СД2, могут спо-

стрировал статистически значимое повышение часто-

собствовать сохранению функционирующего пула β-кле-

ты госпитализаций по поводу хронической сердечной

ток и тем самым замедлить развитие и прогрессирование

недостаточности (ХСН).. Вследствие этого ХСН указа-

отдаленных осложнений [20]..

на в инструкции как противопоказание к применению

Еще одним основанием для широкого применения дан-

препарата..

ного класса препаратов является их использование в двой-

С 2015 г.. в клинических подходах к терапии СД2 прои-

ных и тройных комбинациях с иНГЛТ-2 и другими класса-

зошли существенные изменения.. Опубликованные результа-

ми сахароснижающих препаратов, в том числе у больных

ты многочисленных исследований по кардиобезопасности

АССЗ, ХБП или ХСН (с учетом ограничений по применению)..

сахароснижающих препаратов привели к формированию

При этом необходимые кардионефропротективные эффек-

нового направления в терапии СД2 — кардионефропротек-

ты могут быть реализованы за счет использования иНГЛТ-2,

РМЖ, 2023 № 2

13

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

пах эвоглиптина 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и ситаглиптина 100 мг со-

неделе по сравнению с исходными значениями. По резуль-

ответственно. Оба препарата показали себя как безопасные.

татам исследования эвоглиптин показал сопоставимую

В исследовании была подтверждена клиническая эффектив-

с ситаглиптином эффективность при добавлении к тера-

ность оптимальной дозы эвоглиптина 5 мг [25].

пии метформином у пациентов с СД2 с неадекватным кон-

Для оценки эффективности и безопасности эвоглипти-

тролем гликемии [27].

на по сравнению с ситаглиптином у пациентов с СД2 было

Безопасность с точки зрения повышения риска сердеч-

проведено 24-недельное многоцентровое рандомизиро-

но-сосудистых событий (ССС) у больных СД2 при исполь-

ванное двойное слепое контролируемое исследование

зовании эвоглиптина была оценена по сравнению с глиме-

и 52-недельное открытое исследование. Взрослые паци-

пиридом. Популяционное когортное исследование было

енты с СД2 (n=222) с уровнем HbA1c от 6,5 до 11%, по-

проведено с использованием общенациональной базы дан-

лучавшие стабильные дозы метформина (≥1000 мг/сут),

ных здравоохранения Южной Кореи с 1 января 2014 г. по 31

были рандомизированы в соотношении 1:1 для добавления

декабря 2018 г. В качестве первичной конечной точки были

эвоглиптина 5 мг (n=112) или ситаглиптина 100 мг (n=110)

определены госпитализация или экстренный визит по по-

1 р/сут в течение 24 нед. Первичный анализ эффективно-

воду ССС, в качестве комбинированной конечной точки —

сти состоял из сравнения уровня HbA1c исходно и на 24-й

цереброваскулярные события, сердечная недостаточность,

неделе. Средние изменения HbA1c после добавления эво-

инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, сте-

глиптина или ситаглиптина составили -0,59% и -0,65% со-

нокардия и процедура реваскуляризации. По сравнению

ответственно. Разница между группами составила 0,06%

с глимепиридом применение эвоглиптина ассоциировалось

(двусторонний 95% ДИ от -0,10 до 0,22), что свидетельству-

со статистически значимым снижением риска наступления

ет о сопоставимой эффективности. После 52-недельного

первичной конечной точки (скорректированное отноше-

лечения эвоглиптин демонстрировал стойкое снижение

ние рисков (сОР) 0,67, 95% ДИ 0,48–0,95), цереброваску-

уровня HbA1c (-0,44%±0,65%, p<0,0001). Оба вида терапии

лярных событий (сОР 0,41, 95% ДИ 0,22–0,78). Был сделан

показали хорошую переносимость. Частота и типы нежела-

вывод, что применение эвоглиптина по сравнению с глиме-

тельных явлений были сопоставимы в обеих группах. Был

пиридом не увеличивает риск ССС [28].

сделан вывод о том, что добавление к терапии метформи-

Таким образом, можно утверждать, что, несмотря

ном эвоглиптина в дозе 5 мг улучшает показатели гликеми-

на глобальные изменения в подходах к терапии СД2, фо-

ческого контроля сопоставимо с добавлением ситаглипти-

кус на более раннее и широкое применение препаратов

на в дозе 100 мг [26].

с доказанными кардионефропротективными эффектами

В исследовании Эвокомби изучалась эффективность

в соответствующих когортах пациентов, иДПП-4 на насто-

и безопасность эвоглиптина 5 мг у пациентов с СД2 с не-

ящий момент занимают ведущие позиции в терапии СД2.

адекватным контролем гликемии по сравнению с сита-

Для применения иДПП-4 сохраняются очевидные терапев-

глиптином (100 мг) в комбинации с метформином на по-

тические ниши, в которых могут быть эффективно исполь-

пуляциях пациентов из разных этнических групп (Южная

зованы сильные стороны данных препаратов, особенно

Корея и РФ). Исследование было спланировано как меж-

связанные с их уникальным профилем безопасности и пе-

дународное рандомизированное двойное слепое много-

реносимости.

центровое в параллельных группах с активным контролем

Новый иДПП-4 эвоглиптин благодаря сочетанию эф-

и проведено на базе 33 клинических центров, 6 из кото-

фективности и безопасности может быть широко исполь-

рых расположены на территории Российской Федерации,

зован как в монотерапии больных СД2, так и в составе

27 — на территории Южной Кореи. План исследования

комбинаций с другими сахароснижающими препаратами,

включал скрининг продолжительностью 2 нед. и период

в том числе препаратами инсулина.

лечения, составивший 24 нед. Первичной конечной точкой

в исследовании являлось изменение уровня HbA1c на 24-й

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Эндокринология

Клинические рекомендации и алгоритмы

Введение

кие описания понятны всем специалистам и не требуют

Описание клинического случая является относительно

специальных знаний в области статистики.. Описание кли-

слабым аргументом с точки зрения доказательной меди-

нического случая можно опубликовать за короткое время,

цины.. Больше доверия у клиницистов вызывают метаана-

поделиться интересными результатами.. Во время много-

лизы и контролируемые исследования.. Эталоном являют-

месячной процедуры подготовки результатов для публи-

ся рандомизированные слепые плацебо-контролируемые

кации клинических испытаний или метаанализа инфор-

клинические исследования, на основании которых строят-

мация уже может быть известна не только медицинской

ся систематические обзоры и метаанализы.. В то же вре-

общественности [1].. Кроме того, описание конкретного

мя большой интерес со стороны клиницистов вызывают

случая позволяет избежать ограничений, связанных с ре-

описания клинических случаев.. Это связано с тем, что та-

гламентированными критериями включения/исключения

16

РМЖ, 2023 № 2

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

в исследования.. Описание конкретного случая проводится

Пример.. Применение биосимиляра инсулина гларгин

в условияхреальной практики, близких к повседневнойра-

у пациентки с декомпенсированным сахарным диабетом

боте клиницистов.. В то же время клинические случаи име-

2 типа (СД2) и морбидным ожирением: описание случая..

ют ограничения и допущения, связанные с особенностями

Пункт 2. Раздел «Ключевые слова»

измерений.. При описании отдельного случая обобще-

ния можно делать только на основе систематического

Используется от двух до пяти ключевых слов для кон-

повторения ситуации.. На этом принципе строится науч-

кретного случая.. В качестве одного из ключевых слов

ный подход к изучению серии подобных случаев в целом..

необходимо использовать словосочетание "case report"

Возможность систематизации случаев свидетельствует

(описание случая), которое обозначает тип публикации

о тесной взаимосвязи исследования отдельного случая

и помогает поиску в базах данных.. Ключевые слова, по ко-

и клинической практики [2].. Дискуссия об актуальности

торым идентифицируется основное содержание описа-

и целесообразности публикации случаев из клинической

ния случая, можно выбрать из терминов MeSH (см.. www..

практики не исчерпана.. Зачастую ключевой проблемой

pubmed..com) или в Google Scholar..

представляемых на рассмотрение материалов остается

Пример.Ключевые слова: описание случая (case report),

их качество.. Часто описания клинических ситуаций бы-

биосимиляр (biosimilar), сахарный диабет 2 типа (type 2

вают неполными, непоследовательными и неточными [3]..

diabetes mellitus), морбидное ожирение (morbid obesity)..

Тогда клинические случаи уже не дают той информации

Пункт 3. Раздел «Абстракт»

о ведении больного, которая прояснила бы ситуацию

и повысила бы вероятность воспроизведения [4].. Одним

Абстракт является первым разделом статьи, с которым

из основных инструментов для обеспечения качества та-

знакомится читатель.. В нем дается краткий обзор, помога-

ких материалов являются рекомендации профессиональ-

ющий читателю решить, интересно ли ему данное описание

ных (редакторских или медицинских) сообществ.. Недавно

случая [9, 10].. Структурированный абстракт к описанию

принят стандарт оформления, учитывающий рекомен-

случая обычно содержит три раздела: введение, представ-

дации групп CARE (CAse REport) [5] и SCARE (Surgical

ление случая и заключение [9, 11].. Абстракт описания слу-

CAse REport) [6].. Декларация CARE (available at www..care-

чая кратко, в двух-трех предложениях, суммирует базовую

statement..org) предназначена для улучшения качества

информацию и указывает на главный момент описания

описания случаев..

случая (см.. табл.. 1).. Часто аннотация пишется в последнюю

очередь, это позволяет автору кратко изложить особенно-

Подходы к описанию клинических случаев

сти клинического случая..

Пример. Введение: описан случай применения биоси-

с использованием рекомендаций CАRЕ

миляра инсулина гларгин у пациентки с длительно деком-

Описание клинического случая представляет собой

пенсированным СД2 и морбидным ожирением.. Приме-

подробный клинический разбор отдельного случая, со-

нение биосимиляров инсулинов является важной темой

держащий полезные сведения для медицинского сообще-

для клиницистов и пациентов с СД.. Описание случая: па-

ства.. Согласно рекомендациям CARE план, в соответствии

циентке 61 года с морбидным ожирением была проведена

с которым должен быть представлен клинический случай,

коррекция неэффективной предшествующей сахаросни-

состоит из следующих разделов: абстракт, вступление,

жающей терапии.. Назначен биосимиляр инсулина глар-

описание случая, включающее информацию о пациенте

гин с оценкой эффективности при помощи непрерывного

(физикальные данные, диагностические процедуры, диф-

суточного мониторирования гликемии (НМГ) исходно,

ференциальный диагноз, медицинские вмешательства,

через 1 и 12 мес.. наблюдения.. Вывод: применение инсу-

динамика и исходы, прогноз), обсуждение, заключение

лина гларгин у пациентки с СД2 и морбидным ожирением

(табл.. 1) [7]..

обеспечило улучшение гликемического контроля, дости-

Если брать за основу проверочный перечень CARE (см..

жение целевых значений НМГ, показало хорошую перено-

табл.. 1), то работа над описанием клинического случая

симость и безопасность терапии..

становится легче и понятнее для клинициста и дает автору

Пункт 4. Раздел «Вступление»

возможность сконцентрироваться на самом случае как та-

ковом, поделиться с читателем заинтересовавшей его исто-

Описание в проверочном перечне CARE: краткая ос-

рией пациента, а также предоставить информацию для на-

новная информация о случае со ссылками на соответству-

учных и образовательных целей..

ющую медицинскую литературу.. Для введения читателя

в суть проблемы можно сослаться на самые важные ис-

Проверочный перечень CARE: пояснения

следования в данной области медицины.. Введение обычно

заканчивается фразами, подчеркивающими важность кон-

и пример описания случая

кретного случая и/или указывающими на определенный

Пункт 1. Раздел «Название»

пробел в области медицинских знаний и значимость дан-

Слова «описание случая» должны быть частью названия

ного случая [11]..

вместе с указанием на то, что в данном случае представляет

Пример. В последнее время все чаще отмечают важ-

наибольший интерес (например, симптом, диагноз, обсле-

ность индивидуализированного подхода в терапии паци-

дование, вмешательство).. Название должно быть емким,

ентов с СД2.. В то же время алгоритмы лечения базиру-

содержательным, позволяющим понять основное содер-

ются на рандомизированных клинических исследованиях..

жание описания случая (т.  е.. заболевание, вмешательство,

Когорта пациентов, участвующих в клинических исследо-

исход, категория пациентов).. Важно, чтобы статья была

ваниях, ограничивается критериями включения и исклю-

обозначена как «описание случая» для облегчения индек-

чения.. В исследования по эффективности терапии зача-

сирования в базах данных и поиска публикации [8]..

стую не включают пациентов с морбидным ожирением,

РМЖ, 2023 № 2

17