Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

3 курс / Фармакология / Противовоспалительные_препараты

.pdf
Скачиваний:
1
Добавлен:
24.03.2024
Размер:
1.17 Mб
Скачать

Противовоспалительные препараты

Что такое воспаление?

Воспаление – сложный процесс, который носит в первую очередь защитный характер. В нём выделяют некоторую стадийность – альтерация приводит к экссудации, а заканчивается всё пролиферацией.

Прежде всего возникает альтерация (повреждение), запускающая каскад сложных реакций, которые стимулируют синтез различных биологическиактивных веществ, их ещё называют «медиаторами воспаления». Эти вещества обладают кучей эффектов, что проявляется в виде покраснения, увеличения температуры над зоной, припухлостью, болью и нарушением функции при местном процессе или лейкоцитозом, лихорадкой, диспротеинемией, увеличение СОЭ, гормональными сдвигами при генерализованном, системном процессе.

К медиаторам воспаления относятся множество веществ: биогенные амины (гистамин, серотонин), катехоламины, ацетилхолин, цитокины, интерфероны, интерлейкины, белки острой фазы, фактор некроза опухоли, NO, эйкозаноиды и другие. Для понимания механизмов работы противовоспалительных препаратов важно знать именно эйкозаноиды, к которым относятся циклические эндопероксиды, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов. Дело в том, что, воздействуя на синтез этих веществ мы можем изменять ход воспаления (и лихорадки!). Но для начала следует понять, какими эффектами обладает каждое из соединений, синтез которого мы будем ингибировать.

Циклические пероксиды

К циклическим пероксидам относятся простагландины, простациклин (он же простагландин I2) и тромбоксан А2. Среди простагландинов выделяют

простагландин 2, простагландин 2 и простагландин 2.

Каждое из веществ воздействует на конкретные рецепторы, что вызывает возникновение определенных эффектов, о которых сказано ниже.

Простагландин

Эффекты:

Запускает процессы воспаления путём привлечения иммунных клеток.

Участвует в болевых реакциях.

Участвует в патогенезе лихорадки.

Расширяет сосуды.

Расширяет бронхи.

Снижает кислотность желудка путём ингибирования секреции кислоты.

Повышает секрецию слизи в желудке.

Повышает тонус матки.

Простагландин

Эффекты:

Повышение тонуса миометрия, мускулатуры бронхов и ЖКТ.

Сужение сосудов головного мозга.

Простагландин

Эффекты:

Повышение тонуса мускулатуры бронхов (у больных с бронхиальной астмой его концентрация в бронхах в 10 раз выше!).

Расслабление сосудов внутренних органов.

Снижение агрегации тромбоцитов.

Привлекает нейтрофилы в очаг воспаления (хемотаксис).

Простациклин

Эффекты:

Расширение сосудов.

Снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Снижает синтез провоспалительных цитокинов (Ил-1, Ил-6), тем самым ингибируя воспаление.

Снижает активность пролиферации фибробластов, гладкомышечных клеток сосудов и процессов ангиогенеза.

Тромбоксан

Сужение сосудов.

Увеличение агрегации тромбоцитов.

Лейкотриены

К веществам этой группы относят лейкотриены 4, 4, 4 и 4. Не будем останавливаться на каждом подробно, важнейшие из эффектов:

Сужение сосудов (особенно артериол в очаге воспаления).

Сокращение мускулатуры бронхов и кишечника.

Привлечение фагоцитов в очаг воспаление (хемотаксис).

Повышение проницаемости стенок сосудов.

Фактор активации тромбоцитов (platelet-activating factor)

Синтезируется тромбоцитами, а также иммунными клетками (нейтрофилы, макрофаги) и тоже участвует в процессе воспаления. Его эффекты:

Повышение агрегации тромбоцитов.

Является сигнальной молекулой между иммунными клетками, тем самым участвует в реакциях воспаления.

Сужает бронхи.

Расширяет сосуды.

Блокирование того или иного медиатора воспаление можно осуществить с помощью ингибирования фермента, который отвечает за его синтез или блокады рецепторов к этому веществу. Так как все эти вещества являются продуктами ферментативного превращения арахидоновой кислоты (потому они и называются эйкозаноиды), рассмотрим схему её превращения в различные соединения.

Зная каскад арахидоновой кислоты, можно перейти к классификации противовоспалительных препаратов.

1.Препараты, угнетающие фермент Фосфолипазу A2. Так работают глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и др.)

Угнетается синтез всех производных арахидоновой кислоты (лейкотриенов и циклических эндопероксидов), а также фактора активации тромбоцитов, так как его образование также связано с фосфолипазой A2 (на схеме это не указано).

2.Препараты, угнетающие циклооксигеназу. Таким образом работают нестероидные противовоспалительные препараты (о них будет ниже). Ингибируется синтез простагландинов E2, D2, F.

3.Блокаторы рецепторов циклических пероксидов (простагландинов, простациклина или тромбоксана). Таким образом работает антагонист тромбоксана (сулотробан).

4.Препараты, угнетающие 5-липоксигеназу. Нарушается синтез лейкотриенов. Таким образом работает зилеутон.

5.Блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Существует огромное множество рецепторов к лейкотриенам, для многих из них есть свои блокаторы. Сюда относятся зафирлукаст, монтелукаст и др.

6.Блокаторы рецепторов фактора активации тромбоцитов. К таким препаратам относится алпразолам. Занимая рецептор, препарат не позволяет соединиться ему с ФАТ.

Помимо этого, противовоспалительные препараты делят на стероидные и нестероидные. К стероидным относятся глюкокортикоиды, блокирующие фосфолипазу A2. К нестероидным – блокаторы циклооксигеназы.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Крайне популярная группа препаратов. Важнейшие эффекты – противовоспалительный, аналгезирующий и жаропонижающий.

Все три эффекта связаны с блокированием фермента циклооксигеназы, с которым связан синтез простагландинов, а они, в свою очередь, участвуют в воспалении, лихорадке и механизме боли.

Выделяют циклооксигеназу 3 типов: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Первая находится в организме всегда и создаёт некий фон простагландинов. Так, например, простагландинами осуществляется защитная функция в желудке, происходит регуляция тонуса сосудов и некоторых внутренних органов и т.д., что невозможно без постоянной их выработки. ЦОГ-2 в основном находится в очаге воспаления. Поэтому селективное угнетение именно ЦОГ- 2 – более рациональный подход, так как мы можем воздействовать именно на очаг воспаления вместо того, чтобы угнетать выработку простагландинов во всём организме. Имеются данные, что ЦОГ-2 также находится в хрящах, костях, почках, ЦНС и некоторых других органах, но в небольших количествах. ЦОГ-3 находится в ЦНС. Её ингибитор – парацетамол, не

обладает противовоспалительным эффектом, а лишь препятствует лихорадке и снижает боль.

Согласно этому НПВС делятся на:

I.Неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Сюда относят производные различных кислот:

1.Салицилаты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо АСС)

2.Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота

3.Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

4.Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий (вольтарен)

5.Производные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен (МИГ, нурофен, новиган)

6.Производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен

7.Оксикамы

Лорноксикам (ксефокам), пироксикам

II.Избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб (целебрекс), эторикоксиб (аркоксиа)

Иногда выделяют 3 группы: неселективные ингибиторы, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (сюда относят мелоксикам, лорноксикам, нимесулид и др.) и высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (эторикоксиб и целекоксиб).

Механизм противовоспалительного эффекта – ингибирование синтеза медиаторов воспаления.

Механизм аналгезирующего эффекта – ингибирование синтеза тех же простагландинов (они приводят к гипералгезии – повышению чувствительности, снижению болевого порога). Помимо этого, отёк тканей раздражает нервные окончания, что также вносит существенный вклад в возникновение боли. НПВС снимают отёк и предотвращают механическое воздействие на нервные отростки.

Жаропонижающий эффект связан с нарушением патогенеза лихорадки. При попадании в организм пирогена происходит выделение иммунными клетками интерлейкина-1, который током крови достигает гипоталамуса. В ЦНС под воздействием ИЛ-1 происходит выработка простагландинов, что приводит к перестройке центра терморегуляции и повышению

термоустановочной точки. В результате температура повышается. Блокирование синтеза простагландинов предотвращает перестройку центра терморегуляции.

Применение

Применяют НПВС в качестве симптоматической терапии боли и лихорадки, при болях в спине (специфических и неспицифических, дорсопатиях), при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и др.).

Противопоказания и побочные действия

Крайне важно знать, что простагландин E2 выполняет защитную функцию слизистой оболочки желудка. При использовании неселективных НПВС возможны нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ – эрозии и язвы, осложнения имеющихся язв. Поэтому необходимо принимать препараты, защищающие слизистую оболочку желудка, например, ингибиторы протонной помпы (омепразол) или гастропротекторы (ребамипид).

У селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов), а именно у рофекоксиба когда-то был обнаружен отрицательный эффект в виде увеличения сердечно-сосудистого риска. На данный момент широко используются два препарата – целекоксиб и эторикоксиб. Несмотря на большое количество исследований, свидетельствующих о том, что сердечно-сосудистый риск при приёме этих коксибов практически не отличается от обычных НПВС, таких как диклофенак, напроксен, ибупрофен, а для некоторых препаратов он даже ниже, следует с осторожностью назначать эти препараты пациентам с заболеваниями ССС, либо вообще отказаться от них в пользу других лекарственных средств.