3 курс / Фармакология / Противоаритмические препараты
.pdf
Потенциал покоя и потенция действия в клетках сердца
Потенциал покоя в кардиомиоцитах есть разность потенциалов между внутренней и наружной поверхностями мембраны. За счёт непрекращающейся работы Na-K-насоса происходит постоянный вход калия в клетку и выход натрия из клетки. При этом внутри клетки помимо калия находятся отрицательно заряженные пептиды, а снаружи, помимо натрия – отрицательно заряженный хлор и положительно заряженный кальций.
+− −
Пептиды−
2+
В норме разность между зарядами в рабочем кардиомиоците равна -90 мВ, а в кардиомиоците сино-атриального узла -60 мВ. До момента воздействия стимула клетка пребывает в состоянии покоя ввиду равновесия всех ионов.
После воздействия стимула возникает потенциал действия, который можно разделить на несколько фаз:
0. Фаза быстрой деполяризации
Ввиду воздействия стимула открываются быстрые + - каналы, в результате чего натрий лавинообразно поступает из межклеточного вещества в клетку, и величина потенциала растёт. При этом наряду с быстрыми каналами натрия открываются также медленные + и 2+ - каналы.
1. Фаза инверсии
После достижения потенциала отметки 30 мВ быстрые натриевые каналы закрываются (медленные для натрия и кальция всё ещё открыты). Наблюдается резкое снижение потенциала в результате открытия +- каналов и выхода калия из клетки, а также за счёт входа − в клетку (т.к. его концентрация вне клетки выше, нежели внутри клетки [градиент
концентрации], а также внутри клетки положительный заряд, а сам ион хлора имеет отрицательный заряд [электрический градиент]).
2. Фаза плато
Затем каналы хлора закрываются, а суммарный ток + и 2+ внутрь клетки становится равен суммарному току + из клетки. В результате возникает фаза плато. По мере снижения электрического потенциала закрываются медленные каналы + и 2+ на фоне продолжающегося выхода +.
3. Фаза реполяризации
Когда потенциал достигает значения 0 мВ происходит полное закрытие медленных каналов + и 2+, а также массивная активация каналов +, что приводит к лавинообразному выходу калия из клетки и снижению потенциала до исходных значений в -90 мВ. В дальнейшем баланс ионов восстанавливается за счёт работы Na-K-насоса, который переносит Na из клетки наружу, а калий – снаружи внутрь клетки.
+− 2+
+30 |
1 |
2 |
|
||
|
|
|
+ |
|
3 |
2+ |
+ |
0 |
+
-90
Действие стимула
Такая картина наблюдается в рабочем кардиомиоците. В клетках синоатриального узла и других отделах проводящей системы сердца потенциал действия несколько отличается. Для понимания механизмов действия
противоаритмических препаратов необходимо понять суть работы кардиомиоцита сино-атриального узла.
Здесь процесс возбуждения формируется в результате 5 фаз. Первая из них – деполяризация, состоит из медленной (4 фаза) и быстрой (0 фаза) частей.
4. Фаза медленной деполяризации
Происходит спонтанный выход ионов 2+ и потенциал увеличивается. Как только он достигает критического уровня деполяризации, открываются быстрые натриевые каналы и формируется потенциал действия по тем же механизмам, что изложены выше, однако есть несколько отличий:
1.Потенциал покоя в клетках сино-атриального узла составляет -60 мВ (в клетках рабочего миокарда -90 мВ).
2.Потенциал действия здесь имеет несколько меньшую крутизну, нежели в рабочем миокарде.
Таким образом, автоматизм сердца обусловлен спонтанным выходом кальция из клеток-пейсмейкеров сино-атриального узла в фазу медленной деполяризации, что приводит к формированию потенциала действия и его дальнейшему распространению по проводящей системе сердца.
− 1 +
+30 |
|
|
|
2+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
+ |
|
|
|
0 |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
+ |
|
|
|
|
|
|
КУД |
|
|
4 |
|
|
4 |
|
|
|
|
|
2+ |
|
|
2+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
-60 |
|
|
|
|
При этом стоит отметить, что в атриовентрикулярном узле медленная деполяризация происходит за счёт иона +. То есть, за автоматизм в SAузле отвечает кальций, а в AV-узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье – натрий. И там, и там каналы медленные. Блокируя медленные каналы кальция, мы действуем на SA-узел, блокируя медленные каналы натрия – на AV-узел и нижележащие структуры. Это играет огромную роль в понимании механизма работы, так как каждая группа препаратов блокирует те или иные ионные токи.
При этом во время потенциала действия в клетке кардиомиоцита изменяется его возбудимость. В момент возникновения потенциала действия (фаза деполяризации) кардиомиоциты невозбудимы. Никакой стимул не способен вызвать возбуждение клетки. Этот период называется периодом абсолютной рефрактерности. Данное явление объяснеятся тем, что во время быстрой деполяризации открываются все быстрые каналы натрия и больше их открыться не может, в результате чего формирование очередного потенциала действия в этот период невозможно – ещё каналов натрия для формирования ПД просто нет.
Такая картина сохраняется до конца плато. Быстрые каналы натрия закрываются, включается Na-K-помпа, которая создает разность концентрации натрия вне и внутри клетки, что способствует его накоплению снаружи. Отсюда возможно формирование потенциала действия, так как быстрые натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии, а натрий потихоньку накапливается в межклеточном веществе. Однако стимул, возбуждающий клетку, должен быть несоизмеримо больше, так как ещё не все каналы натрия способны быть активированными. Данный период именуется периодом относительной рефрактерности.
Важно понимать, что такое эффективный рефрактерный период. Это промежуток времени, во время которого невозможно формирование потенциала действия. По сути, это время между двумя потенциалами действия или двумя сокращениями сердца. Увеличивая его, можно вызвать брадикардию, а уменьшая – тахикардию.
Теперь, когда ясны механизмы возникновения сокращения в миокарде, необходимо знать, какие виды нарушений ритма существуют. Прежде всего это брадиаритмии (низкая ЧСС) и тахиаритмии (высокая ЧСС).
Повлиять на ЧСС можно с помощью вегетативной нервной системы, либо с помощью модуляции тех или иных ионных токов в сердечной мышце.
В сердечной мышце иннервация двойная. За парасимпатическую нервную систему отвечает блуждающий нерв, который возбуждает М- холинорецепторы предсердия (в желудочках почти нет), вызывая
брадикардию, ослабление сердечных сокращений, уменьшение потребление миокардом кислорода. За симпатическую нервную систему отвечают волокна симпатического ствола, которые возбуждают b1-адренорецепторы как в предсердиях, так и в желудочках, вызывая тахикардию, усиление сердечных сокращений, увеличение потребления миокардом кислорода.
Среди препаратов, влияющих на вегетативную нервную систему, выделяют:
1.Селективные b1-блокаторы (атенолол, метопролол) и неселективные b1,2-блокаторы (анаприлин). Угнетают воздействие симпатической нервной системы и снижают ЧСС. Применяются при тахиаритмиях как в желудочках, так и в предсердиях, так как симпатическая нервная система иннервирует все отделы сердца.
2.Бета-адреномиметики (изадрин) и симпатомиметики. Возбуждают симпатическую нервную системы и увеличивают ЧСС. Применяются при предсердных и желудочковых брадиаритмиях.
3.М-холиноблокаторы (атропина сульфат). Угнетают действие парасимпатической нервной системы и увеличивают ЧСС. Применяются при предсердных брадиаритмиях, так как ПНС иннервирует только предсердия..
Чтобы повлиять на ионные каналы используют другие препараты. Выделяют несколько групп лекарственных веществ среди противоаритмиков:
I.Мембраностабилизаторы (блокируют +- каналы)
1А. Блокируют и медленные, и быстрые +- каналы:
Хинидина сульфат, новокаинамид, дизопирамид, аймалин
Так как эта группа блокирует оба типа каналов натрия, то она удлинит процесс деполяризации, что удлинит абсолютный рефрактерный период и снизит частоту сердечных сокращений и проводимость сердца. При этом, процесс будет происходить как в предсердиях, так и в желудочках. Также, ввиду блокирования медленных каналов натрия снизится автоматизм AVузла. Используют при предсердных и желудочковых тахиаритмиях.
1В. Блокируют медленные +- каналы:
Лидокаин, дифенин
За счёт блокады медленных каналов угнетается автоматизм AV-узла. Процесс будет происходить лишь в желудочках, так как 4 фаза в клетках атривентрикулярного узла возникает из-за открытия медленных каналов, а в сино-атриальном узле эта же фаза формируется за счёт медленных каналов кальция. Используют только при желудочковых тахиаритмиях.
1С. Блокируют и медленные, и быстрые +- каналы:
Флекаинид, пропафенон, этмозин, этацизин
Всё то же, что в 1А.
II.Блокаторы + - каналов
Дилтиазем, верапамил
Действуют сугубо на сино-атриальный узел, так как каналы кальция отвечают за формирование деполяризации только в водителе ритма.
III.Блокаторы +- каналов
Амиодарон, орнид, соталол
За счёт того, что блокируются каналы калия, реполяризация происходит дольше, ввиду менее массивного выхода иона из клетки. Соответственно, увеличивается рефрактерный период как предсердий, так и желудочков (т.к. калий отвечает за реполяризацию во всех клетках миокарда). Происходит удлинение потенциала действия, ЧСС снижается.
IV. Блокаторы + − + тока в SA-узле
Ивабрадин, фалипамил, алинидин
Избирательно действуют на SA-узел, угнетая его автоматизм. Применяется при предсердных тахиаритмиях.
V.Другие противоаритмические препараты
Препараты + и 2+
Применяют при гипокалиемии (возникшая ввиду применения диуретиков, сердечных гликозидов). Действует на сердце как ацетилхолин (то есть как ПНС).
Сердечные гликозиды (блокируя натрий-калиевый насос, стимулируется вход кальция в кардиомиоцит, что усиливает сердечное сокращение и рефлекторно снижает ЧСС за счёт внутрисердечных и внесердечных рефлексов). Угнетают автоматизм в SA-узле, поэтому используют при предсердных тахиаритмиях. Но за счёт нарушения баланса натрия вызывают увеличение автоматизма в AV-узле, в результате чего может возникнуть желудочковая тахиаритмия.
Аденозин
Литература
1. Харкевич Д.А. Фармакология. 2006. С. 292 – 313.
2.Смирнов В.М. Физиология человека. 2002. С. 271 – 287.
3.Агаджанян Н.А. Физиология человека. 2003.
4.Schmidt R.F. Human Physiology. 1996.