3 курс / Фармакология / Препараты,_влияющие_на_систему_гемостаза

Препараты, влияющие на агрегацию тромбоцитов

В норме в организме присутствуют механизмы, которые запускают или прекращают агрегацию тромбоцитов.

Кантиагрегантной системе относится простагландин I2 (простациклин). Он блокирует адгезию тромбоцитов к эндотелию и расширяет сосуды. Такое положение сохраняется до повреждения сосуда.

Кпроагрегантной системе относятся тромбоксан А2 и АДФ. При повреждении сосуда клетками эндотелия выделяется фактор фон Виллебранда, который с помощью рецептора Gp1b (гликопротеин 1b) связывается с тромбоцитами и активирует их. В ответ на это тромбоциты

синтезируют тромбоксан А2 и АДФ, серотонин. Тромбоксан, являясь абсолютной противоположностью простациклина, сужает сосуды и увеличивает агрегацию тромбоцитов (активирует тромбоксановые рецепторы на поверхности тромбоцита, активируется фосфолипаза С, повышается

количество Cа). Образование непосредственно тромбоксана представлено на рисунке. Он является продуктом арахидоновой кислоты.

Помимо прикрепления к стенке сосуда, тромбоцитам необходимо соединиться друг с другом для формирования прочного тромба. Это происходит с помощью специального белка – фибриногена. Он является как бы мостиком между двумя тромбоцитами, которые прикрепляются к нему рецепторами Gp2b/3a. Для АДФ так же имеется свой специфичный рецептор на поверхности тромбоцита – P2Y12 (на самом деле, этих рецепторов целое семейство, но P2Y12 – основной). Благодаря ему, аденозиндифосфат дополнительно активирует тромбоциты, что усиливает их агрегацию.

В зависимости от того, на какой из механизмов агрегации влияет препарат, выделяют:

I.Препараты, которые угнетают тромбоксановую систему:

1.Снижение синтеза тромбоксана А2:

•Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота)

•Ингибиторы тромбоксан-синтетазы (дазоксибен)

2.Блокирование тромбоксановых рецепторов (дальтробан)

3.Препараты, блокирующие и тромбоксан-синтетазу, и тромбоксановые рецепторы (ридогрел)

II.Препараты, повышающие активность простациклиновой системы:

1.Стимуляторы простациклиновых рецепторов (эпопростенол) III. Препараты, блокирующие гликопротеиновые рецепторы:

1.Блокаторы Gp2b/3a рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

2.Блокаторы P2Y12 рецепторов (клопидогрел).

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол).

В принципе, из классификации предельно ясны механизмы действия препаратов.

Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу, с помощью которой синтезируется тромбоксан. Как итог – повышение активности антиагрегантной системы (простациклина). А почему тогда не блокируется синтез простациклина? Дело в том, что циклооксигеназа тромбоцитов не реактивируется, а образование новых тромбоцитов занимает 7-10 дней. С простациклином такой пробелемы нет.

Дазоксибен блокирует непосредственно тромбоксан-синтетазу, с помощью которой синтезируется тромбоксан. Исход тот же.

Дальтробан блокирует рецепторы к тромбоксану.

Ридогрел блокирует и тромбоксан-синтетазу, и рецепторы к тромбоксану.

Эпопростенол имитирует действие простациклина, активируя простациклиновые рецепторы.

Абциксимаб и тирофибан блокируют Gp2b/3a рецепторы на поверхности тромбоцитов, препятствуя тем самым их склеиванию друг с другом с помощью фибриногена (смотреть рисунок 2).

Клопидогрел блокирует P2Y12 рецепторы на поверхности тромбоцитов, в результате чего с последними не связывается АТФ, что снижает количество активированных тромбоцитов (тоже смотреть рисунок 2).

Антикоагулянты

Образование тромбоцитарного тромба недостаточно для формирования гемостаза. Для стабилизации тромба необходимо наличие фибриновых нитей, которые укрепят конструкцию (как кирпичи и цемент). Образование фибрина происходит в несколько стадий путём массивного каскада реакций, в которых участвуют факторы свёртывания крови. Они обозначаются римскими цифрами (но здесь для простоты и наглядности я обозначу арабскими).

Всё начинается с активирования 12 фактора свёртывания отрицательным зарядом, который присутствует на поверхности тромбоцитарного тромба.

Активированный 12 фактор, в свою очередь, активирует 11. После нескольких реакций 2 фактор свёртывания (протромбин) активируется и превращается в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин. К тому же, существует внешний путь данного каскада, когда, минуя 9,11 и 12 факторы свёртывания, активированный 7 фактор напрямую активирует 10. Весь каскад представлен на рисунке.

В конце фибриноген превращается в фибрин (растворимый), который затем

преобразуется в стабилизрованный нерастворимый фибрин.

Препараты, влияющие на свёртывающую систему, делятся на 2 группы. Первая действует непосредственно на факторы свёртывания, ингибируя их. Вторая группа угнетает образование факторов свёртывания в печени.

Кпервой группе относятся:

1.Гепарин.

2.Низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, эноксапарин, далтепарин).

3.Оральные антикоагулянты (ривароксабан или ксарелто, апиксабан или эликвис, дабигатрана этексилат или прадакса).

Гепарин вместе с антитромбином III образует комплекс, который блокирует 9,10,11 и 12 факторы свёртывания. Помимо этого, гепарин напрямую блокирует тромбин.

Низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, эноксапарин, далтепарин) обладают сходным механизмом. Однако их ингибирующее влияние в основном направлено на активированный 10 фактор свёртывания. Тем самым блокируется дальнейший каскад и образование фибрина.

Оральные антикоагулянты также блокируют активированный 10 фактор свёртывания без угнетения тромбина напрямую.

Антикоагулянты непрямого действия – производные 4-оксикумарина и индандиона. Основным представителем данной группы является варфарин. Он ингибирует редуктазу (фермент) витамина К, что приводит к невозможности формирования активной формы витамина К, которая участвует в синтезе 2, 7, 9 и 10 факторов свёртывания в печени. В результате возникает антикоагулянтный эффект. Недостаток таких препаратов заключается в том, что для достижения эффекта их необходимо принимать долгое время. Как правило, лечение начинают с гепаринов с одновременным приёмом варфарина, а через месяц гепарины отменяют и продолжают пить варфарин.

Сейчас, с появлением ривароксабана, эту сложную схему с гепариноварфариновой вечеринкой в некоторых случаях можно заменить на обычный ежедневный приём оральных антикоагулянтов.

Фибринолитические препараты

В норме свёртывающей системе крови противостоит противосвёртывающая, а также фибринолитическая системы. Тромб не может оставаться в сосуде навсегда, поэтому нужны механизмы его рассасывания. Для этого в крови присутствует плазминоген – белок, синтезируемый в печени. На поверхности эндотелия присутствует тканевой активатор плазминогена, который переводит его в плазмин, уничтожающий фибрин. Он натурально был рождён только для убийства фибрина. Плазмин – сабзиро, фибрин – скорпион.

Первым препаратом, которая помогала плазмину в его нелёгкой работе стала стрептокиназа – продукт жизнедеятельности бета-гемолитических стрептококков. Сама по себе стрептокиназа фибрин не растворяет, однако способна активировать плазминоген, что стимулирует его переход в плазмин. В результате количество плазмина увеличивается.

Крайне эффективным и распространённым препаратом является альтеплаза. Это, по сути, тот же самый тканевой активатор плазминогена, только полученный методом генной инженерии. Его особенность в том, что он активирует плазминоген, который связан с фибрином тромба. То есть, на плазминоген во всём остальном кровотоке он особо не влияет, работая лишь в тромбе. Очень удобно, нет необходимости активировать всю фибринолитическую систему.