3 курс / Фармакология / Контроль_качества_и_безопасность_лекарственных_препаратов_Гармонов

УДК 615:658.012.7(075) ББК 52.81:30.607(075)

Г 20

Гармонов, С. Ю.

Контроль качества и безопасность лекарственных препаратов: учебное пособие / С. Ю. Гар- монов, Н. С. Шитова, Л. М. Юсупова; под ред. С. Ю. Гармонова. – Казань: Изд-во Казан. гос. тех-

нол. ун-та, 2008. – с. ISBN 978-5-7882-0512-0

Изложены основы контроля качества лекарственных препаратов на различных этапах их разра- ботки, производства и проведения сертификации, изучаемые в дисциплине «Контроль качества ле- карственных препаратов». Рассмотрены основные методы установления доброкачественности и подлинности лекарственных веществ, способы их количественного определения с использованием современных аналитических методов, оценки стабильности и сроков хранения лекарственных пре- паратов, их экологической безопасности, а также вопросы стандартизации и сертификации химико- фармацевтического сырья и препаратов.

Предназначено для студентов, обучающихся по специальностям «Химическая технология ор- ганических веществ» (240401) специализации «Технология химико-фармацевтических препара- тов» (240401-06) и «Стандартизация и сертификация» (200503).

Подготовлено на кафедрах «Аналитическая химия, стандартизация и менеджмент качества», «Инженерная экология» и «Химия и технология органических соединений азота».

Ил. 24. Табл. 19. Библиогр.: 35 назв.

Печатается по решению редакционно-издательского совета Казанского государственного технологического университета.

Рецензенты: д-р хим. наук, проф. Г.К. Будников д-р хим. наук, проф. В.И. Коваленко

2

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее издание – учебное пособие, предназначенное для студентов высших учеб- ных заведений химико-технологического профиля, изучающих дисциплину «Контроль качества лекарственных препаратов» и подготовленное в соответствии с требованиями образовательного стандарта высшего профессионального образования для специальности «Химическая технология органических веществ» (240401) специализации «Технология химико-фармацевтических препаратов» (240401-06). Оно может быть также использовано в образовательном процессе студентами, изучающими дисциплину «Контроль качества сырья и материалов» специальности «Стандартизация и сертификация» (200503) и быть полезно для студентов других высших учебных заведений химического и фармацевтиче- ского профиля, для которых профессиональное образование включает изучение фарма- цевтической химии, стандартизации и методов анализа биологически активных веществ.

Предлагаемое учебное пособие посвящено важному разделу фармацевтической химии

– контролю качества и безопасности лекарственных препаратов и состоит из десяти глав. В первой главе рассмотрены пути внедрения лекарственного вещества на фармацевтиче- ский рынок и основные фармакоэкономические критерии, связанные с проблемой обеспе- чения безопасности лекарственных средств. Во второй главе представлены особенности и терминологические аспекты контроля качества и безопасности лекарственных препаратов. Третья глава посвящена вопросам стандартизации и сертификации лекарственных препа- ратов и химико-фармацевтического сырья. В последующих пяти главах рассмотрены ме- тоды установления подлинности, доброкачественности лекарственных средств, химиче- ские и физико-химические методы анализа лекарственных веществ и контроль качества лекарственных форм. В девятой главе рассмотрена стабильность, сроки хранения лекарст- венных средств и методы их установления. В последней главе представлены методы био- фармацевтического анализа для исследования фармакокинетики, метаболизма и биодос- тупности лекарственных средств.

Учебное пособие снабжено иллюстрациями, структурными формулами лекарствен- ных веществ, а также содержит конкретные примеры для более легкого усвоения мате- риала и представления студентами о практическом применении изучаемых методов кон- троля качества лекарственных средств.

Изучение отдельных глав пособия рекомендуется проводить в два этапа. При первом чтении создается общее представление о содержании и выявляются трудные места. При повторном изучении темы легче понять сущность вопроса, теоретические положения, их применение, уравнения химических реакций. Подавляющее большинство людей легче ус- ваивают прочитанное, если параллельно с чтением книги ведут конспект. Работа над кон- спектом помогает пониманию прочитанного и является средством контроля. Лучшая фор- ма конспектирования пособия – тезисная. Тезисы, сформулированные самостоятельно при чтении учебного пособия, передают не только содержание книги, но и отношение к изу- чаемому материалу. Наиболее важные положения и определения целесообразно выписы- вать дословно. Рекомендуется заносить в конспекты основные понятия, формулы и урав- нения реакций, незнакомые термины и названия. Для проверки усвоения полезно восста- новить по памяти основные положения прочитанного, а затем снова вернуться к тому, что оказалось непонятным. Не следует переходить к дальнейшему изучению материала, не усвоив предыдущий.

Настоящее пособие написано на основе длительного опыта преподавания учебной дисциплины «Контроль качества лекарственных препаратов» для студентов КГТУ кафед- ры химии и технологии органических соединений азота по специализации «Технология химико-фармацевтических препаратов».

3

ВВЕДЕНИЕ

Для современных людей стало привычным жить в обстановке экологической напря- женности, обусловленной воздействием на организм огромного количества химических соединений. Среди них – различные загрязнители окружающей среды, попадающие в ор- ганизм человека с пищей, воздухом и водой, а также лекарственные вещества (ЛВ), кото- рые мы все вынуждены принимать в определенные периоды своей жизни. Количество ле- карственных средств (ЛС), имеющихся в настоящее время в распоряжении врачей, изме- ряется десятками и даже сотнями тысяч. Их число особенно быстро возросло за последние годы, что вызывает рост нежелательных явлений, связанных с применением лекарств. За последние годы все большее внимание мирового сообщества привлекает проблема безо- пасного применения лекарств в связи со столь значительным расширением и динамизмом лекарственной терапии.

Сейчас трудно найти человека, который в какой-то период своей жизни не принимал лекарство. Вряд ли многие задумываются над тем, что в лекарстве, как в фокусе линзы, сосредоточиваются достижения целого комплекса фундаментальных наук: органической, неорганической и аналитической химии, физиологии, биохимии, биофизики, фармаколо- гии и ряда фармацевтических наук. Достижения этих фундаментальных дисциплин, бла- годаря науке о ЛВ, входят в практику и служат на благо человеку.

Создание лекарства начинается в лаборатории химика – специалиста по органическо- му синтезу или в лаборатории фитохимика. Первый создает пока еще не исследованные соединения, второй выделяет либо индивидуальные химические соединения из растений, либо группу близких по структуре веществ. Затем созданные или выделенные вещества передаются фармакологу, определяющему, обладают ли эти вещества нужным эффектом. Предположим, что фармаколог ищет вещества, обладающие гипотензивным эффектом, т.е. понижающие артериальное давление. Он может идти двумя путями. Первый путь но- сит название скрининга, при этом фармаколог часто не может даже предположить, какой химической структурой должно обладать гипотензивное средство, и он испытывает в опытах на животных одно вещество за другим, отсеивая неэффективные (скрининг-сито). Это весьма трудоемкий и часто малоэффективный метод, но иногда единственно возмож- ный, особенно когда речь идет о разработке новых неизвестных групп ЛВ. Чаще исполь- зуют второй путь – метод направленного синтеза. Исследователь постепенно накапливает материал, показывающий, какие химические радикалы или иные структуры ответственны за тот или иной вид действия.

Одна из основных проблем фармакологии – изучение закономерностей «структура- действие». Все больше накапливается данных, на основании которых составляются про- граммы. Применяя ЭВМ, с большей долей вероятности можно предсказать характер дей- ствия планируемого к синтезу и последующему изучению соединения. Всегда решающим остается эксперимент, однако знание общих закономерностей «структура-действие» со- кращает путь к успеху. Одновременно работают и специалисты-провизоры, определяю- щие наиболее рациональную лекарственную форму (ЛФ). На этом заканчивается этап доклинического исследования препарата.

В каждой стране есть официальное учреждение, разрешающее клиническое исследо- вание препарата и последующее использование его в качестве ЛС. Если клинические ис- пытания прошли успешно, препарат получает разрешение на промышленное производст- во и применение и поступает в аптечную сеть. Отзывы о нем публикуются в печати, про- должается изучение его механизма действия, и, наконец, препарат занимает должное ме- сто в арсенале ЛС. Сложен и долог путь нового лекарства от первого этапа исследования до больного. Чаще всего проходит несколько лет, прежде чем препарат разрешают приме- нять в практике. Из многих тысяч исследованных соединений только некоторые внедря- ются в практику и получают название «лекарственный препарат», хотя, конечно, есть и другие примеры.

Проблема обеспечения безопасности лекарственных препаратов весьма многогранна. С одной стороны, безопасность лекарств определяется качеством препаратов, появляю-

4

щихся на фармацевтическом рынке. В этом случае опасность лекарственных препаратов, главным образом, обусловлена процессами накопления в ЛФ соединений, обладающих токсическими или иными (по сравнению с основным компонентом) фармакологическими свойствами. При этом путями попадания токсикантов в лекарства могут являться загряз- нение ими в процессе промышленного получения синтетических препаратов, выделение биологически активных соединений из растительного и животного сырья, а также пре- вращения в процессе хранения ЛФ, которые часто содержат несколько ЛВ. В связи с этим методы анализа, необходимые для оперативного контроля качества лекарств, определяют- ся международными стандартами в качестве функции действующей системы управления качеством фармацевтических продуктов. Наряду с аналитическими лабораториями на предприятии-изготовителе, где осуществляется контроль на всех стадиях получения ЛВ, оценка безопасности производится и при поступлении лекарств на фармацевтический рынок независимыми испытательными центрами, прошедшими государственную аккредитацию.

С другой стороны, проблему безопасного применения лекарств обусловливают про- цессы их превращения в организме человека. Помимо восстановления нормального тече- ния и ритма функций организма, с ЛВ происходит ряд качественных и количественных изменений. При этом биологическая активность лекарств может снижаться или полностью исчезать, а в некоторых случаях, наоборот, увеличиваться, приводя к нежелательным ток- сическим и побочным эффектам. В связи с этим пристальный интерес химиков, медиков, фармацевтов к проблеме безопасности лекарств вызван тем, что это направление, стоящее на стыке ряда естественных дисциплин, позволит создать научные основы наиболее ра- ционального, эффективного и безвредного для организма человека применения ЛВ, обес- печивая тем самым высокое качество жизни людей.

5

1. МИРОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК И ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ

1.1. Пути внедрения лекарственного вещества на фармацевтический рынок

Фармацевтическая промышленность в любой стране занимает ведущее место по рен- табельности. Особое место фармацевтической индустрии среди сфер предприниматель- ской деятельности обусловливается тем, что состояние здоровья всегда является перво- степенной заботой как каждого человека в отдельности, так и общества в целом. Спрос на эффективные и безопасные ЛС постоянно растет.

Функционирование фармацевтических компаний определяют два основных взаимо- связанных фактора:

–социальная необходимость;

–экономическая целесообразность.

Социальная необходимость прямо связана с тем, что к настоящему времени показа- тель смертности от инфекционных заболеваний в мире составляет 33% от общего уровня смертности. По данным Всероссийской организации здравоохранения (ВОЗ), заболевае- мость малярией достигает 500 млн. случаев ежегодно (смертность около 2 млн. человек в год), острые респираторные заболевания уносят жизни не менее 4 млн. человек, туберку- лез – около 3 млн. человек в год. Глобальной проблемой здравоохранения становится ви- русный гепатит: по меньшей мере 350 млн. человек – хронические носители вируса гепа- тита В, а 100 млн. человек – вируса гепатита С.

Серьезная проблема возникла в связи с появлением ранее неизвестных болезней. Так, по оценкам ВОЗ с 1975 по 1996 гг. зарегистрировано более трех десятков новых болезней (например, лихорадка Эбола, новый штамм холеры и др.).

Не менее тревожной является проблема мутирования вирусов и микрофлоры. В этом процессе вырабатывается резистентность к используемым в медицинской практике ЛС, что косвенным образом отражается в ежегодном обновлении номенклатуры фармацевти- ческого рынка на 1–2%. Так, в 1963 г. впервые были описаны случаи воспаления легких, которые не поддавались лечению ЛС группы тетрациклина. Позднее возбудители этого заболевания стали резистентны к эритромицину и линкомицину, а сейчас мультирези- стентные штаммы повсеместно распространились в Европе и США.

Подсчитать число лекарств, с которыми каждый человек сталкивается в жизни, в ап- теках, в больницах не так просто, поскольку многие лекарства выпускаются и продаются различными производителями в комбинациях или под измененными торговыми назва- ниями. Легче отследить сколько лекарств регистрируется для выхода на фармацевтиче- ский рынок.

На рис. 1 представлены данные по общему количеству лекарственных препаратов, за- регистрированных в Российской Федерации с 1992 по 2002 гг. («Вестник Научного центра экспертизы средств медицинского применения»). Большинство зарегистрированных ле- карств не являются новыми, причем количество импортных препаратов существенно пре- вышает российские. В ценовом выражении импорт составляет две трети российского фармацевтического рынка. Доминирующее положение на российском фармацевтическом рынке занимают страны Западной Европы и Северной Америки (56% в первом квартале 2002 г.), на втором месте – страны Восточной Европы (26%), на третьем – страны Азии, Африки и Латинской Америки (13%), затем – страны СНГ (5%). И хотя в 2002 г. про- изводство готовых ЛС в России выросло более чем на 30% по сравнению с 1997 г, этот рост не перекрывает импорта.

Дело в том, что создание новых оригинальных и патентоспособных лекарств – это штучный результат, завершающий крупное фундаментальное исследование. В подавляю- щем большинстве стран мира на фармацевтическом рынке преобладают не новые ориги- нальные лекарства, а так называемые генерики, то есть воспроизведенные. К ним относят- ся созданные два-три десятка лет назад препараты, которые исчерпали свое «патентное

6

время» и теперь могут воспроизводиться любым производителем. Патентная защита ново- го лекарственного препарата обеспечивается 15–20 лет, что дает возможность с лихвой возвратить и умножить вложенный капитал. После исчерпания патентного срока препарат может производить любая фармацевтическая компания – лекарство переходит в ранг ге- нериков.

общее количество лекарст, зарегистрированных в РФ

количество лекарств, впервые зарегистрированных в РФ

Рис. 1. Количество лекарственных средств, зарегистрированных в России

Во всех странах, за исключением Германии, на фармакологическом рынке превали- руют воспроизводимые (генерические) препараты. Господство генериков на фармацевти- ческом рынке происходит потому, что в коммерческом плане их производство во много раз выгоднее. Не нужно вовлекать большую науку, тратить время и средства на прохож- дение пути от идеи до лекарства. В России число генерируемых лекарств превышает 78% от их общего количества. И, несмотря на то, что в последнее десятилетие произошло уд- воение инвестиций в создание новых лекарств, число новых лекарственных препаратов, попадающих ежегодно на мировой рынок, сократилось. Каждый год в мире появляется не более 30–40 новых лекарственных препаратов.

Путь от фундаментальной разработки до введения нового лекарства в аптечную сеть долгий. Он складывается из шести основных этапов.

Первый этап – замысел. Длительность данного этапа подсчитать невозможно, ибо он может включать в себя как несколько дней, так и всю жизнь тех ученых, которые данный лекарственный препарат замыслили и синтезировали.

Второй этап – лабораторное изучение. Предусматриваются идентификация, выделе- ние или очистка, определение направленности развития эффекта, апробация в различных моделях и на разных видах животных. На все это уходит несколько лет.

Третий этап – доклинические исследования. В рамках этих исследований определяются токсичность, канцерогенность, мутагенность, всасываемость в кровь, распространение по органам и выведение из организма, а также возможные лечебные дозы и концентрации.

Четвертый, наиболее ответственный этап – клинические испытания. В них можно вы- делить три фазы. Первая – тестирование на предмет безопасности, чаще всего делается на 20–100 добровольцах с подробным изучением их состояния, поведения лекарства и т.д. Вторая фаза – тестирование на предмет краткосрочной безопасности и проверка эффек- тивности на нескольких сотнях больных. Третья фаза – продолжение изучения эффектив- ности и безопасности на нескольких тысячах пациентов. Последняя фаза не тормозит вне- дрение лекарства. Если первая и вторая фазы проходят успешно, можно начинать произ- водство: отрабатывать промышленные технологии, строить завод и выходить на рынок. На весь цикл от замысла до получения лекарства уходит 10–15 лет.

Пятый и шестой этапы происходят одновременно с доклиническими исследованиями и клиническими испытаниями нового лекарства и представляют собой получение юриди- чески значимых материалов. Материалы доклинических исследований в соответствии с необходимыми формальностями поступают в Научный центр экспертизы средств меди- цинского применения, в котором изучаются специализированными комиссиями и рас-

7

Самым затратным в денежном выражении является налаживание производства, про- мышленной технологии, строительство завода и выход на рынок. Однако в случае успеха производителя ожидают миллиардные прибыли. Здесь уместно напомнить, что мировой фармацевтический рынок имеет годовой оборот более 300 млрд. долларов, годовой оборот российского фармацевтического рынка – всего 2 млрд. долларов.

Путь от фундаментальной разработки до готового лекарства долгий, трудный, доро- гой, требующий государственной экспертизы и регистрации. Причем в Западной Европе, Японии или США экспертиза и регистрация не менее сложна, чем в России, и много до- роже. Знаменитое Федеральное управление по контролю качества фармацевтических про-

дуктов FDA (Food and Drug Administration) взимает с разработчика 200–400 тыс. долларов,

аэкспертиза продолжается два – два с половиной года.

Всвязи с этим встает вопрос об экономической целесообразности функционирования фармацевтических компаний. С одной стороны, существует объективный рост стоимости исследовательских и экспериментальных работ, обусловленный необходимостью исполь- зовать все более совершенное и дорогостоящее оборудование и расширять удельные вы- борки (на одно успешное ЛС) исследуемых веществ. С другой стороны, общество, опаса- ясь ошибок производителей, ограничивает развитие фармацевтической индустрии разного

8

рода стандартами, внедрение которых приводит к повышению стоимости разработки и производства новых ЛС.

По данным Ассоциации фармацевтических производителей США, расходы на научно- исследовательские и опытно-конструкторские работы (НИОКР) в фармацевтической про- мышленности увеличились на 321% по сравнению со средним ростом аналогичных расхо- дов в других отраслях (188%). Устойчивый рост расходов на такие работы – одна из ос- новных тенденций в современной фармацевтической промышленности. По мнению веду- щих экономистов, именно наличие финансовых ресурсов, позволяющих вести фундамен- тальные научные исследования, выделяет из общей массы фармацевтических фирм груп- пу лидеров (20–30 компаний), которые способны ежегодно выводить на мировой фарма- цевтический рынок одно-два новых ЛС (в расчете на одну фирму).

Постоянно ужесточающаяся система государственного контроля безопасности ЛС яв- ляется еще одним фактором, определяющим значительный рост стоимости новых ЛС. Так, в США жесткие требования стандартов FDA являются одной из существенных при- чин, ограничивающих поступление на американский и мировой рынки ряда принципиаль- но новых ЛС. Совокупность вышеуказанных факторов определяет феномен снижения чистой прибыли у некоторых ведущих фармацевтических компаний.

Не исключена ситуация, в которой создание нового ЛС будет невозможно не по при- чине отсутствия знаний и навыков, а из-за недостатка финансовых ресурсов. При этом учитываются затраты фармацевтической отрасли и собственный источник финансирова- ния НИОКР (экспертные оценки определяли затраты на исследования при создании ново- го ЛС в 200 млн. долларов и более, а общие затраты на выведение ЛС на рынок – в 500 млн. долларов). Следует особо подчеркнуть, что среди других отраслей индустрии фарма- цевтическая промышленность финансирует расходы НИОКР из собственных ресурсов. Согласно статистике, представленной фармакопеей США на американско-российском со- вете по решению технических вопросов в сфере здравоохранения (Москва, 23–25 июня 2003 г.), 92,3% новых лекарств разрабатывается фирмами и компаниями фарминдустрии, 1% – правительственными учреждениями (лабораториями или институтами), 3,6% – науч- ными учреждениями, работающими в области фундаментальной (академической) науки, 3,1% – другими организациями.

К основным экономическим этапам развития мировой фармацевтической промыш- ленности относятся:

–формирование нового знания о ЛВ;

–разработка новой технологии получения ЛС;

–создание ЛС, способных излечивать ранее неизлечимые болезни, или значительно превосходящих по эффективности известные на рынке;

–расширение рынка;

–появление новых финансовых возможностей для фармацевтических предприятий;

–выход отрасли в целом на новый качественный уровень.

Этап выделения фармации из химической индустрии в отдельную промышленную от- расль экономики начался с 40–50-х годов XX в. и сопровождался резким увеличением объемов производства и сбыта фармацевтической продукции. Становление фармацевти- ческой индустрии произошло благодаря широкому использованию химического синтеза для получения ЛС. Следующим, не менее важным по значению этапом развития фарма- цевтической отрасли стало внедрение биотехнологий. На их основе были созданы анти- биотики, сыворотки, вакцины, ферменты. С макроэкономической точки зрения использо- вание биотехнологий поставило фармацевтическую индустрию в ряд важнейших отраслей экономики. В Европе к концу XX в. насчитывалось около 400 биотехнологических компа- ний, что составляет треть от их числа в США. Более половины фармацевтических компа- ний созданы после 1985 г. По оценкам экспертов, объем мировой продажи биопрепаратов растет быстрее по сравнению с продажей традиционных синтетических ЛС. Так, в первой половине 90-х годов XX в. темп прироста продаж биопрепаратов оценивался в 42% (более

8% в год).

Появление генной инженерии способствовало созданию высокопродуктивных штам-

9

мов микроорганизмов-производителей, а также новых поколений антибиотиков, амино- кислот и витаминов. Необходимо отметить, что внедрение генно-инженерных технологий потребует трансформации общественного сознания и выработки новых этических норм.

Более отдаленная перспектива – генная терапия, которая предусматривает использо- вание лекарственных препаратов, действующих на уровне генетических изменений в клетках. Однако проблемы, связанные с высоким уровнем риска при разработке генно- инженерных продуктов, не позволяют уверенно прогнозировать использование этой кон- цепции как базовой для преодоления кризиса инноваций в период с 2000 по 2005 гг. К этим проблемам можно отнести малый процент развиваемых продуктов, доходящих до третьей фазы клинических испытаний, несовершенство соответствующей сферы законо- дательства, этические вопросы, а также недоверие инвесторов.

Одним из последних достижений в области технологий на фармацевтическом рынке является создание оптически чистых хиральных ЛВ. Данный подход оказался очень эф- фективным в фармакологическом и коммерческом планах. Если в конце 1980-х годов мировые объемы продаж хиральных ЛС составляли 10–15 млрд. долларов, то уже в 1994 г. рынок лекарственных препаратов на основе чистых энантиомеров достиг 45 млрд. долларов, а в начале XXI в., согласно прогнозу, может составить 70 млрд. долларов. Однако возможность использовать данный подход ограничена перечнем субстанций с оп- тически активными молекулами, а также некоторыми технологическими проблемами. Так, при обычных методах разделения (диастерео-изомерного, ферментативного) образуется большое количество отходов; часто применяемый асимметрический синтез пока также не отвечает индустриальным экономическим требованиям.

Некоторые эксперты выдвигают гипотезу использования принципов комбинаторной химии как ключевой технологии, позволяющей получать и оптимизировать ЛВ для после- дующего биологического скрининга. Количество альянсов ведущих фирм-производителей с компаниями, специализирующимися в области комбинаторной химии, свидетельствует о существенном потенциале такого подхода. К настоящему моменту в основном осуществ- лена реализация базового принципа комбинаторной химии – создание компьютерных «хи- мических библиотек». Однако практические успехи такой стратегии остаются пока еще довольно скромными ввиду высокой сложности компьютерного моделирования реальных рецепторов и условий их взаимодействия с молекулами.

10