3 курс / Фармакология / Диссертация_Соркина_И_Л_Рациональная_фармакотерапия_розацеа_с_учетом

11

Нарушения микроциркуляции кожи лица

Широко известен характерный для прерозацеа феномен так называемой

«эритемы стыда» или преходящей эритемы.

Самцов А.В. приводит данные G.Burnstock (1971) о том, что преходящая эритема обусловлена двумя механизмами вазодилатации: влиянием на сосуды гуморальных факторов и нервных импульсов [1, 29]. T.Ryan (1976) установил, что сосуды в области лица крупнее, многочисленнее и ближе расположены к поверхности, чем на других участках [30].

Более поздние исследования посвящены влиянию вазоактивных субстанций на патологический процесс при розацеа.

Так, по данным Smith JR, 2007, экспрессия рецепторов фактора эндотелиального сосудистого роста увеличивается, но не в эндотелии. Фактор эндотелиального сосудистого роста представлен в эпидермисе и эпителии, и

продуцируется клетками воспаления [30]. В данном случае, по мнению авторов,

связывание рецепторов с лигандом может вызывать сосудистые изменения и клеточную инфильтрацию, которые наблюдаются при розацеа.

Также при данном дерматозе отмечается увеличение количества рецепторов в сосудах кожи и сыворотке крови к вазоактивному интестинальному пептиду,

вызывающему приливы крови к коже лица (Wollina U., 1996, Lange D. и др., 1999).

Помимо вазоактивного интестинального пептида приливы способны вызывать пентагастрин, эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин, субстанция Р. О

воздействии на микроциркуляцию компонентов калликреин-кининовой системы подробнее будет сказано ниже.

По мнению Потекаева Н.Н. (2007), сосудистые изменения при розацеа скорее всего вызваны двумя взаимосвязанными патологическими процессами:

нарушением тонуса и целостности сосудистой стенки и дезорганизации соединительной ткани [2]. Результатом этих процессов является формирование стойкого расширения кровеносных сосудов кожи, клинически проявляющегося эритемой и телеангиэктазиями.

12

Особое патогенетическое значение отводится нарушению регуляции мозгового влияния на кровеносные сосуды кожи лица, в частности на лицевую вену.

Вследствие этого возникает замедление перераспредления кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены, соответствующей наиболее частой топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также конъюнктива, что может объяснять частое вовлечение глаз при этом заболевании.

По данным Панкиной Е.С., 2008, при розацеа отмечаются аномалии эндотелия капилляров, представленные его утолщением, разрывами базальной мембраны и недостаточно плотным сочленением клеток эндотелиального слоя [4]. Согласно показателям, приведенным в этой работе, объемная скорость кровотока на пораженных участках при эритематозной розацеа на 25% выше, чем на непораженных участках, а при папулезной и гипертрофической стадиях розацеа на 10% ниже чем в непораженных зонах. Кроме того, автор указывает на нарушения микроциркуляции в различных областях, в том числе коже тыла кисти,

что свидетельствует, по мнению автора, о системных сосудистых нарушениях при розацеа.

Однако, по данным Fonseca G.P. и др.(2011), капилляроскопия ногтевого ложа при розацеа не выявляет каких-либо специфических изменений [34].

Что касается поражения кожи лица при розацеа, P.Rosina и др. (2005) с

помощью видеокапилляроскопии установили, что у больных с розацеа, по сравнению с больными себорейным дерматитом лица, отмечаются неоангиогенез,

более выраженные телеангиэктазии и больший диаметр сосудов [35].

Воздействие микроорганизмов

Микробный пейзаж кожи пациентов с розацеа

Роль патогенной и условно-патогенной микрофлоры в развитии розацеа до сих пор не была убедительно доказана, и содержимое пустул считалось стерильным.

Однако выраженная клиническая эффективность применения антибактериальных препаратов, частая встречаемость папуло-пустулезной стадии заболевания,

13

заставляет продолжать изучение микробного пейзажа очагов поражения, проводя тщательное бактериологическое обследование пациентов.

Kaszuba-Bartkowiak K., Goś R. (2007) в своей работе показали, что бактериальная колонизация конъюнктивального мешка, кожи век и очагов высыпаний на лице наиболее часто встречается при розацеа и вульгарных угрях

[36]. В связи с частой встречаемостью устойчивости бактерий к антибиотикам,

определяли антибиотикочувствительность выделенных бактерий. В проведенном исследовании у здоровых лиц выделялись практически исключительно сапрофитирующие микроорганизмы - S.epidermidis и S.viridans. У пациентов с вульгарными угрями и розацеа выделялась патогенная флора – S. aureus, P. fluorescens, P. acnes, P. aeruginosa. При тяжелых формах розацеа из конъюнктивального мешка выделялись следующие бактерии: S.aureus, S.pyogenes, P.aeruginosa, E.faecalis, A.baumanii, P. fluorescens. По мнению авторов в связи с меняющейся антибиотикочувстительностью бактериальных штаммов,

необходимо выделение чистой культуры и проведение антибиотикограммы у пациентов с воспалительными заболеваниями кожи лица, особенно розацеа и вульгарными угрями.

По данным Powell FC (2004) продолжающиеся исследования показали, что бактерии у пациентов с розацеа могут менять свое поведение при повышении температуры кожи [37].

Dahl MV с соавторами (2004) установлено, что кожа лица у больных с розацеа имеет более высокую температуру, чем у здоровых, что обусловлено особенностями кровоснабжения [38]. Авторами было доказано, что коагулазонегативные стафилококки на коже или в волосяных фолликулах секретируют в условиях повышенной температуры белки, вызывающие воспаление с формированием папул и пустул. По мнению исследователей,

бактерии не одинаково реагируют на различную температуру и у больных розацеа высевается исключительно бета-гемолитический эпидермальный стафилококк, в

то время как в группе контроля – негемолитический.

По данным Самцова А.В. (2009) в содержимом пустулезных элементов преобладает золотистый гемолитический стафилококк [1].

14

Whitfeld M. и др. (2011) предполагают существенную патогенетическую роль эпидермального стафилококка в развитии пустулезной и офтальморозацеа [39].

Другая группа исследователей выделила бактерии с элементов демодекса, эти бактерии могут играть патогенетическую роль при папуло-пустулезной розацеа,

облегчая процесс воспаления в волосяных фолликулах (Powell F.C., 2004).

Что касается выявления в посевах с кожи лица грам-негативной флоры, то в зарубежной и отечественной литературе в основном фигурирует ее описание при грам-негативном фолликулите (грам-негативной розацеа), как осложнения после нерациональной антибиотикотерапии розацеа и вульгарных угрей.

Neubert U., Jansen T., Plewig G. (1999) сообщают о грам-негативных микроорганизмах, наиболее часто выделяемые из ноздрей, с кожи лица и из пустул: Klebsiella spp., Esherichia coli, Enterobacter spp. и Proteus spp. [40].

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости тщательного бактериологического обследования пациентов с розацеа.

Роль Demodex folliculorum

Долгое время роль клеща Demodex folliculorum (угревой железницы) в

развитии розацеа являлась предметом дискуссий дерматологического сообщества.

Некоторые ученые считали, что у больных розацеа возникает аллергическая реакция на клеща (Pinkus H. и Mehregan A., 1976).

По другим данным, клещ играет провоцирующую роль в развитии дерматоза

(Beerman H. и Stokes G., 1946).

Braun-Falko O. и соавторы (1995) считали, что Demodex играет патогенетическую роль в развитии розацеа [43].

Е.И.Рыжкова (1976) рассматривала Demodex в качестве не этиологического, а

отягчающего фактора [5].

Wollina U. (2011) полагает возможным, что атипичность клинической картины и устойчивость к традиционным методам терапии могут быть спровоцированы

Demodex [44].

15

Casas C., Paul S. и соавторы (2012) провели исследование обсемененности кожи лица Demodex folliculorum методом количественного ПЦР анализа, который показал достоверно большую степень колонизации кожи лица больных розацеа по сравнению с группой здоровых добровольцев (96% и 74% соответственно) [45].

По мнению В.П.Адаскевича (2003), эффективность акарицидных препаратов

(гексахлорциклогексана, кротамитона, бензилбензоата), метронидазола и серы при розацеа подтверждают роль Demodex folliculorum в развитии заболевания [3].

Однако возможность достижения клинического излечения у больных розацеа при использовании терапии, не включающей акарицидные средства, свидетельствует о непричастности Demodex folliculorum к возникновению розацеа (Потекаев Н.Н., 2007).

Самцов А.В. (2009) в своей монографии приводит данные клиники кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, где у больных с розацеа после эффективного лечения проводили повторное исследование на Demodex с остаточных очагов поражения, и при этом определялись клещи, иногда в большом количестве, что свидетельствует об отсутствии патогенетической роли демодекса в развитии розацеа [1].

В целом же, в современной дерматологической литературе преобладает мнение, что Demodex является комменсалом кожи лица и существенной роли в развитии розацеа не играет (Powell FC, 2004).

Роль Helicobacter pylori

Сообщения о роли Helicobacter pylori в развитии розацеа также противоречивы.

Так, Crawford GH и соавторы (2004) сообщили о потенциальной роли Helicobacter pylori в развитии розацеа и эффективности лечения, направленного на эрадикацию Helicobacter pylori [46].

Связь между инфекцией Helicobacter pylori и розацеа объясняют повышенной выработкой вазоактивных пептидов (простагландин Е2), способствующих возникновению приливов и расширению сосудов (Кузина З.А. и др., 2011).

В некоторых исследованиях приводятся данные о том, что инфицированность слизистой желудка Helicobacter pylori чаще встречается у больных с розацеа, но

16

тройная эрадикационная терапия не у всех пациентов приводит к положительному результату (Slichcic A., 2002).

Другие данные не подтверждают частую встречаемость хеликобактерной инфекции у больных с розацеа (Abram K. и др, 2010, Lazaridou E. и др, 2010).

В своей работе J.Bamford и соавторы (1999) показали, что лечение инфекции

H.pylori не излечивает розацеа за 60 дней, и активная терапия не дает более значимого эффекта, чем плацебо [50]. Активная инфекция H.pylori не является определяющим фактором для возникновения тяжести и продолжительности розацеа. Лечение пациентов по поводу хеликобактерной инфекции не избавляет их от розацеа и не уменьшает ее тяжести.

Нарушения функционирования сально-волосяных фолликулов

Нередко розацеа ассоциируют с заболеваниями себорейной природы,

болезнями фолликулов и сальных желез. Значение себореи как элемента патогенеза розацеа поддерживается за счет преимущественной локализации заболевания в себорейных местах и эффективности изотретиноина и антиандрогенов (Адаскевич В.П., 2003).

Однако, по данным Потекаева Н.Н. (2007), количественного изменения секрета сальных желез при розацеа не наблюдается [2]. Что касается качественного состава кожного сала, то за исключением повышенного содержания порфиринов,

другие изменения не обнаруживаются. Это подтверждается данными M. Gloor и

соавт. (1974), R. Pye и G. Meyrick (1976), которые в своих исследованиях сообщали о том, что у больных розацеа нормальный уровень кожного сала и жировой состав кожи лица, и следовательно, заболевание не имеет отношения к себорее [51, 52].

Тем не менее, невозможно отрицать роль фолликулярного аппарата в развитии розацеа. Так, Marks R. и Harcourt-Webster J. (1969) при изучении патогистологических изменений у больных розацеа выявили изменеия волосяных фолликулов в 20% папул и папулопустул, при этом перифолликулярная инфильтрация отмечалась в 51% случаев [53].

17

Powell F.C. (2004) полагает, что главным в развитии розацеа может являться воспаление сально-волосяного фолликула, наряду с нарушениями микроциркуляции [37].

Патология желудочно-кишечного тракта

Обсуждению роли патологии желудочно-кишечного тракта при розацеа традиционно отводится существенное место в современных исследованиях. В 1980-ые годы роль Helicobacter pylori в возникновении язвы желудка была предложена скептически настроенному медицинскому сообществу (Marshall B., Warren J., 1984). К 1994 году две согласительные конференции подтвердили роль

H.pylori в патогенезе гастродуоденальных язв и рака желудка (Bamford J. и др, 1999). Через 2 года было высказано предположении о роли H.pylori при крапивнице, синдроме Шегрена, пурпуре Шонлейн-Геноха (Tebbe B. и др., 1996).

Исследователи в разных странах, включая США, Италию, Россию и Германию рассматривали роль желудочно-кишечного тракта в возникновении розацеа.

Имеются ссылки на взаимосвязь с заболеваниями желудочно-кишечного тракта у

Barber H. и Ryle J. в 1920 году [56] и данные о вовлечении желудочно-кишечного тракта у Marks R. и др. в 1967 году [57]. К 1994 году Rebora A. и коллеги в Италии предложили причинную взаимосвязь, сообщив, что из 31 пациента с розацеа у 28 (90%) были гастроскопические признаки H.pylori, в сравнении с 50%

частотой встречаемости во всей итальянской популяции [58]. В Украине Абрамович Л. в 1996 году сообщил о 160 пациентах с розацеа, 158 (98,8%) из которых имели эндоскопические признаки заболеваний желудка, а 134 из этих пациентов имели гистологическое и дыхательным тестом с мочевиной подтверждение инфекции H.pylori [59]. В 1996 году Колибасова К. и др.

наблюдали 1 пациента, у которого розацеа исчезла только после эрадикации

H.pylori [60]. В Германии в 1995 году Jansen T. и Plewig G. сообщили о связи между розацеа и H.pylori [61]. В США одно из первых сообщений о серологических находках H.pylori у пациентов с розацеа было сделано Shneider M.

и др. в 1992 году [62]. Более недавно, в 1998 году, Sharma и др. сообщили, что только 12 (27%) из 45 пациентов с розацеа были серопозитивны к H.pylori в

18

сравнении с 15 (35%) из 43 здоровых лиц из группы контроля [63]. Другой

североамериканский исследователь выявил более высокую предрасположенность

кH.pylori инфекции (12/52[23%]) у пациентов с розацеа, чем у пациетов,

прошедших эндоскопию в связи с гастроинтестинальными симптомами (Jones M

и др, 1998).

Адаскевичем В.П. и соавторами (2001), при проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии с прицельной гастробиопсией и определением

H.pylori с помощью уреазного теста и гистологического исследования биоптатов из антрального и фундального отделов желудка, у 18 из 20 больных розацеа обнаружена хеликобактерная инфекция [7].

Однако, как уже упоминалось выше, J.Bamford и соавторы (1999) показали,

что лечение инфекции H.pylori не излечивает розацеа за 60 дней, и активная терапия не дает более значимого эффекта, чем плацебо [50]. Активная инфекция

H.pylori не является определяющим фактором для возникновения тяжести и продолжительности розацеа. Лечение пациентов по поводу хеликобактерной инфекции не избавляет их от розацеа и не уменьшает ее тяжести.

Таким образом, по имеющимся в настоящее время данным невозможно определить, значима или нет роль патологии желудочно-кишечного тракта в развитии розацеа.

Иммунные нарушения

По последним данным, врожденные иммунные нарушения играют определенную роль в развитии розацеа. Продукция антимикробных пептидов,

таких как кателицидин, увеличивается при розацеа (Wollina U., 2011).

По данным, приведенным Shaubert J. и Gallo R. в 2008 г., проводилось обследование пациентов с розацеа, так как это заболевание проявляется патологическим воспалением и реактивностью сосудов кожи лица, что сходно с воздействием кателицидина [65]. Было выяснено, что у пациентов с розацеа определяется патологически высокое содержание кателицидина в форме пептида

LL-37. К тому же выяснилось, что протеолитические формы кателицидина,

обнаруживаемые у пациентов с розацеа, значительно отличались от таких форм у

19

здоровых лиц, у которых LL-37 встречается редко и доминируют более короткие

формы.

Упациентов с розацеа пептиды кателицидина возникают в результате патологии посттрансляционной процессии, связанной с увеличением протеазной активности эпидермиса.

Умышей увеличение протеазной активности или введение определенных пептидов кателицидина приводят к воспалению, эритеме и телеангиэктазии, что напоминает картину заболевания у человека.

Центральная роль кателицидина была далее показана на мышах при помощи прицельной делеции гена кателицидина CAMP: у этих мышей увеличение активности сериновой протеазы не вызывало воспаления.

Другие недавние исследования (Gallo R. и Yamasaki K., 2011) показали, что в коже лица пациентов с розацеа продуцируется повышенное количество сериновой протеазы калликреина 5 (KLK 5) и патологические формы антимикробного пептида кателицидина (CAMP). У мышей введение патологического CAMP и KLK 5 вызывает воспаление, а введение форм человеческого CAMP, выделенного

упациентов с розацеа, вызывает воспаление, ангиогенез и эктазию сосудов.

Вэкспериментах на животных было показано, что активность кателицидина приводит к вызванному KLK 5 воспалению кожи. При розацеа KLK 5

экспрессируется во всех слоях эпидермиса в отличии от здоровых лиц, у которых экспрессия KLK 5 происходит только в верхних слоях. Калликреин взаимодействует с различными субстратами, такими как кателицидин,

десмоплакин 1, десмоглеин 1, ламинин, фибронектин и коллаген. (Yamasaki K. и

соавт., 2007).

По данным Morizane S. и соавт., 2010, калликреин 5 и 7 контролируют ферментирование предшественника кателицидина в коже и регулируют действие конечных форм этого пептида [67] . Калликреин 5 и 7 регулируются внеклеточным кальцием, 1,25(ОН)2 витамином D3, 9-цис ретиноевой кислотой и

13-цис ретиноевой кислотой.

При розацеа изменяется экспрессия Toll-подобного рецептора (TLR).

Кортикостероиды могут стимулировать TLR-2 в присутствии Propionibacterium

20

acnes, что может, по мнению авторов, провоцировать развитие стероидной розацеа (Shibata M. и соавт., 2009).

По данным исследования Yamasaki K. и соавт., 2011, ненормальное функционирование TLR-2 объясняет патологический воспалительный ответ на внешние стимулы и может являться критическим элементом в патогенезе розацеа

[68].

Что касается возможной роли других компонентов иммунной системы при розацеа, то, по данным Потекаева Н.Н., 2007, достоверно установлено, что у всех больных розацеа обнаружено увеличение всех 3-х классов иммуноглобулинов: A, M и G [2]. Почти у 70% больных содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов повышено практически в 3 раза.

По данным Самцова А.В., 2009, у подавляющего большинства больных отмечается активация гуморального иммунитета (гипергаммаглобулинемия при нормальном содержании общего комплемента крови) [1]. Одновременно выявляются выраженное снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, что, по мнению автора, способствует частому проявлению стафилококковой инфекции при розацеа.

Важными представляются приведенные данные о том, что экзацербация розацеа у ВИЧ-инфицированных больных также свидетельствуют об участии иммунной системы в развитии дерматоза (Потекаев Н.Н., 2007).

Гормональный дисбаланс

В отечественной и зарубежной литературе дискутируется роль эндокринной патологии при розацеа.

Некоторые исследователи расценивают наличие сахарного диабета и снижение секреции липазы на 15% как доказательство патогенетического значения нарушения обмена веществ у больных с розацеа. (Powell F.C., 2000).

Вместе с тем, Потекаев Н.Н., 2007, считает, что несмотря на то, что разнообразные эндокринопатии могут способствовать аггравации и возникновению рецидивов розацеа, патологию желез внутренней секреции нельзя рассматривать в качестве основной причины заболевания [2].