3 курс / Фармакология / Антибиотики_Химиотерапия_инфекционных_заболеваний

158 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Nlеханизм противовирусной активности связан с

блокадой синтеза вирусной ДНК. Внутри клеток, по­ раженных вирусом, ганцикловир фосфорилируется

под влиянием клеточных ферментов. Концентрация

ганцикловиртрифосфата в клетках, пораженных ци­

томегаловирусом, может длительно сохраняться по­

чти в 10 раз выше, чем в неинфицированных клет­ ках. Ганцикловиртрифосфат конкурентно ингибиру­

ет включение деоксигуанозинтрифосфата в ДНК, пре­

кращая элонгацию, и избирательно блокирует вирус­ ную ДНК-полимеразу. Эти процессы интенсивнее про­

исходят в вирусах, нежели в клетках млекопитаю­

щих.

При приеме внутрь ганцикловир медленно и непол­ но всасывается, поэтому более целесообразно его при­

менять парентерально. Используется для лечения ци­ томегаловирусной инфекции, в том числе и на фоне

ВИЧ-инфекции. Nlожно применять для профилакти­

ки цитомегаловирусной инфекции после транспланта­

ции органов и костного мозга.

Пе1lЦU1Словuр является ациклическим аналогом гу­

анозиннуклеотида, а фа.мЦU1словuр - диацетиловым эфиром пенцикловира. В организме фамцикловир

трансформируется в пенцикловир.

Спектр прОТИВОВИрусной активности пенцикловира схож со спектром противовирусной активности ацик­ ловира. Оба препарата эффективны против вирусов

простого герпеса, Эпстайна-Барра, цитомегаловирусов,

опоясывающего лишая. Механизм действия пенцик­

ловира связывают с торможением синтеза ДНК и реп­ ликации вируса. Пенцикловир в инфицированых ви­ русом клетках фОСфорилируется вирусной ТИМИДин­ киназой в моно- и трифосфат. Трифосфат пенцикло­ вира конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полиме­ разу. Хотя трифосфат пенцикловира намного актив­ нее ингибирует ДНК-полимеразу в сравнении с ацик-

ловиртрифосфатом, однако для создания активной кон­

центрации препарата внутри клетки требуется более значительный период времени, чем для ацикловирт­

рифосфата.

При приеме внутрь пенцикловир почти не всасыва­

ется, в то время как фамцикловир быстро и полно адсорбируется в желудочно-кишечном тракте и затем связывается с белками плазмы. Экскретируются пре­ параты с мочой.

Рекомендуется применять эти препараты внутрь при

острой герпетической инфекции, опоясывающем ли­

шае, постгерпеТических невралгиях, рецидивирующем

генитальном герпесе. Длительность приема не должна превышать 7-ми дней.

Фоскарнеm я.вляется натриевой солью фосформура­

вьиной кислоты, активен против всех типов вируса

герпеса, цитомегаловируса, гепатита. В отличие от

других препаратов этой группы, фоскарнет для прояв­ ления противовирусной активности не нуждается в фос­

форилировании.

Механизм действия фоскарнета связывают со спо­

собностью БЛOI~ировать синтез вирусных нуклеиновых

кислот и тем самым нарушать процесс реПЛИIШЦИИ ви­

руса. Препарат непосредственно взаимодействует с

ДНК-полимеразой вируса герпеса или с транскрипта­

зой вируса гепатита. Фоскарнет обратимо блокирует связывание полифосфатных групп на сайтах вирусной

ДНК-полимеразы, это препятствует поступлению пи­ рофосфатов из дезоксирибонуклеозидтрифосфата, тем

самым блокируется элонгация молекулы ДНК. Фос­

карнет неконкурентно блокирует расщепление пиро­

фосфоната, необходимого для образования деоксинук­

леотидтрифосфатов.

При приеме внутрь фоскарнет почти не всасывает­

ся, при внутривенном введении хорошо распределяет­

ся в органах и тканях.

160 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Препарат вводится внутривенно при цитомегалови_ русной инфекции, в том числе и у больных с ВИЧ­

инфекцией, герпесом, гепатитом В. Особенно показа­

но назначение фоскарнета в случаях ацикловир-резис­

тентных штаммов.

Все антиретровирусные средства (зuдовудUll, заль­ цumаБUll, дuданозuн, сmавудин, ламuвудuн), приме­ няемые в медицинской практике, являются аналога­ ми 2,3-дидеоксинуклеозидов. Эти препараты имеют об­ щий механизм противовирусной активности, связан­ ный с ингибированием РНК-зависимой ДНК-полиме­ разы (обратимой транскриптазы) ретровирусов, вклю­ чая вирус иммунодефицита человека. Их механизм действия связывают с конкурентным ингибированием

обратной транскриптазы и элонгации. Препараты на­

рушают соединение фермента РНК-полимеразы с ДНК

матрицей, связывание нуклеозидтрифосфатов с фер­ ментом и замыкание фОСфодиэстеразного мостика меж­

ду цепочками нуклеиновых кислот.

3идовудин в химическом отношении является ана­ логом mимидина (3-азидо-3-деокситимидин), в меди­

цинской практике используется как средство первого

ряда у больных с синдромом приобретенного иммуно­

дефицита (СПИД).

Характер действия зидовудина - вирусостатическиЙ. Являясь структурным аналогом тимидина, препарат,

проникая внутрь клетки, фосфорилируется клеточной

титимидинкиназой с образованием монофосфата зи­

довудина, а затем ди- и трифосфата зидовудина. 3идо­ вудинтрифосфат конкурентно ингибирует обратную

транскриптазу и препятствует включению естествен­

ного продукта тимидинтрифосфата. Встраивание зи­ довудинтрифосфата останавливает рост конечных це­ почек ДНК вируса, поскольку 3-азидогруппа предотв­ ращает образование фосфорноэфирной связи. 3идови-

дина монофосфат блокирует клеточную тимидинкина­

зу, что вызывает резкое снижение содержания внут­

риклеточного тимидинтрифосфата, необходимого для

образования диэфирных связей между цепочками нук­

леиновых кислот.

Это действие зидовудина и обусловливает цитоток­

сический эффект. Кроме вируса СПИДа зидовудин эф­

фективен против вируса гепатита. Однако при длитель­ ном приеме зидовудина (более 6-ти месяцев) отмечает­

ся развитие почти 100% резистентности штаммов ВИЧ­ инфекции к препарату, связанной с мутацией в гене

обратной транскриптазы.

3идовудин быстро и почти полностью всасывается

из желудочно-кишечного тракта, хорошо проникает в

большинство тканей и жидкостей организма, в том

числе через гематоэнцефалический барьер.

Назначается на ранних и поздних стадиях ВИЧ-ин­

фекции с содержанием клеток CD4+ > 500 /мм3•

3альцumаБUll - цитозиновый нуклеозидный аналог, эффективен против штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, вклю­ чая и штаммы, резистентные к зидовудину. Препарат

конкурентно ингибирует синтез вирусной ДНК и по­

давляет репликацию вируса. 3альцитабин, проникнув

внутрь клетки, фосфорилируется под влиянием деок­

сицитидинкиназы. Там же, в клетке, при действИИ дру­ гих клеточных ферментов из него образуется актив­

ный метаболит - дидеоксицититина трифосфат. Обра­

зованный метаболит конкурирует с диоксицитидин­

трифосфатом, в результате нарушается синтез вирус­

ной ДНК и формирование между ее цепями фосфоди­

эстеразных мостиков, необходимых для элонгации.

Кроме того, дидеоксицититинтрифосфат ингибирует

клеточную ДНК-полимеразу и Ь-митохондриальную

ДНК-полимеразу, поэтому при его приеме возникают

серьезные побочные эффекты.

6. 3а•. 301

162 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

При приеме внутрь зальцитабин хорошо всасывает­

ся, быстро проникает через гематоэнцефалический ба­

рьер и обнаруживается в спинно-мозгавой жидкости.

Применяется зальцитабин для лечения ВИЧ-инфекции

с клиническими проявлениями, в комбинации с зuдо­

вудином, с исходным числом CD-4+ < 300/mm3 • В ка­

честве монотерапии используется при нечувствитель­

ности штаммов вируса ВИЧ к зидовудину. Дuданозuн является пуриновым нуклеозидным ана­

логом (дидезоксиинозин), активен против вирусов ВИЧ-

1 и ВИЧ-2. Диффузируя внутрь клетки, диданозин пер­

воначально метаболизируется 5-нуклеотидазой и затем другими клеточными ферментами в активный метабо­

лит, ингибирующий вирусную обратную транскрипта­

зу. Отсутствие 3-гидроксила делает невозможной реп­

ликацию нуклеиновых кислот, что связано с наличи­

ем акцепторной группы у 2,3-дидезоксиаденозин-5-три­ фосфата, которая способствует встраиванию этого ме­ таболита в вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.

2,3-дидезоксиаденозин-5-трифосфат блокирует актив­

ность клеточной и МИ'lохондриальной ДНК-полимера­ зы, с чем и связано его цитотоксическое действие.

При приеме внутрь биодоступность диданозина со­ ставляет около 40%, препарат очень незначительно свя­ зывается с белками крови, хорошо проникает в орга­

ны и ткани, в том числе и через гематоэнцефаличес­ кий барьер.

Применяется диданозин для лечения ВИЧ-инфек­ ции у взрослых и детей старше 6-ти месяцев.

Сmавудин в химическом отношении является цит()­ циннуклеозидным аналогом тимидина. Препарат акти­

вен против вирусов ВИЧ-l и ВИЧ-2, в 'ГОМ числе и рези­

стентных к зuдовудuну.

Основной механизм противовирусной активности связывают со способностью подавлять репликацию ви-

руса ВИЧ. Ставудин быстро проникает внутрь клетки путем диффузии. В клетке метаболизирУется. На пер­

воначальных этапах ставудин фосфорилируется клеточ­

ной тимидинкиназоЙ. Клеточные энзимы быстро пере­

водят монофосфат в ди- и затем в трифосфатставудина.

Ставудинтрифосфат конкурентно ингибирует обратную

транскриптазу и препятствует включению деокситими­

динатрифосфата. В результате синтез вирусной ДНК и формирование ее цепей, необходимых для элонгации, становится невозможным. Ст"авудинтрифосфат вызыва­

ет определенную гепато- и нейротоксичность связанную

с ингибированием клеточных 13- и у- ДНК-полимераз.

Ставудин быстро адсорбируется из желудочно-ки­

шечного тракта, хорошо распределяется по органам и

тканям, проникает через гематоэнцефалический барь­

ер.

Используется препарат для лечения ВИЧ-инфекции,

в том числе и после терапии зидовудином с исходным

числом CD-4+ < 400/mm3 •

Ламuвудuн является нуклеозидным аналогом ти­

мидина, в котором в молекуле рибозы атом углерода

заменен на серу. Препарат эффективен в отношении вирусов ВИЧ-l и ВИЧ-2. Механизм противовирусной

активности ламивудина близок к зuдовудuну. Препа­

рат проникает внутрь клетки, инфицированной виру­

сом, под действием ферментов превращается в лами­

вудинтрифосфат, активный метаболит, который по­ давляет активность обратной транскриптазы. Одно­

временно препарат способен ингибировать активность а-, 13- и у- ДНК-полимеразы клеток. В отличие от дру­

гих нуклеозидных аналогов у ламивудина низкое ци­

тотоксическое действие, поэтому при его приеме прак­ тически не было отмечено случаев периферических нейропатиЙ.

После приема внутрь ламивудин быстро и практи­

чески полностью всасывается. В лимфоцитах перифе-

164 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

рической крови трифосфат ламивудина может нахо­ диться до 10-ти часов. Ламивудин используется для моно- и комбинированной терапии больных с БИЧ-ин­

фекцией.

Невираnиll является ненуклеозидным ингибитором обратимой транскриптазы. Препарат активен только

против вирусов БИЧ-1. Механизм действия связыва­

ют со способностью препарата связываться необрати­ мо с гидрофобными фрагментами обратимой транскрип­

тазы, в регионе, отличном от места присоединения дру­

гих ингибиторов обратной транскриптазы. Таким об­

разом, штаммы БИЧ, устойчивые к другим ингибито­

рам обратной транскриптазы, не проявляют перекрест­

ной устойчивости, в то же время широкому примене­

нию невирапина препятствует очень быстрое развитие

устойчивых штаммов, иногда через несколько недель

после начала химиотерапии, и возникновение кожных

сыпей после его приема.

1fфавuреllЦ избирательно и неконкурентно ингиби­

рует обратную транскриптазу вируса БИЧ-1. Блокада

обратной транскриптазы препятствует транскрипции ви­

русной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встра­

иванию ДНК в геном клеток человека. Препарат хоро­

шо всасывается из желудочно-кишечного тракта, хоро­

шо распределяется по органам и тканям, способен про­

никать через гематоэнцефалический барьер. Как и к llе­

вираnиllУ, к ифавиренцу быстро развивается резистент­ ность вирусов БИЧ-инфекции. Используется ифавиренц

при комбинированной терапии БИЧ-1 инфекции.

Ингибиторы протеаз (саквиllавир, риmОllавир, иll­ диllавир, llеЛфUllавuр) - это сравнительно новый класс·

химиотерапевтических средств, введенный в 1995 году

и используемый для лечения ВИЧ-инфекции. Б хи­

мическом отношении они являются синтетическими

негидролизируемыми пептидами.

Механизм действия препаратов связывают с кон­

курентным ингибированием протеазы БИЧ, фермен­

та, вырезающего самого себя из большой полипептид­ ной цепи и разрезающего оставшийся полипротеин­

предшественник на отдельные протеины и пептиды.

В протеазе у аминокислотного остатка происходит

замещение аспартата на аспарагин, в клетках, инфи­

цированных вирусом, накапливаются нерасщепленные

предшественники, что приводит к появлению незре­

лых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки. Наиболее изучены из ингибиторов протеаз саквиllавир и ИllдИllавир.

1fllдUllавuр обладает активностью против вируса ВИЧ-1. Механизм его действия заключается в способ­ ности связываться с активным центром протеазы. После

приема внутрь индинавир всасывается. Биотрансфор­ мация препарата происходит в системе цитохрома Р450

печени и желудочно-кишечного тракта.

Назначается для лечения БИЧ-1 инфекции в дозе до 0,8 г, в том числе и у больных с резистентными штаммами к препаратам-ингибиторам обратной транс­

криптазы.

Саквиllавир - назначается больным с ВИЧ-l инфек­

цией в дозе 0,6 г. Препарат хорошо переносится боль­

ными.

НеЛфUllавuр избирательно ингибирует ВИЧ-протеа­

зы у штаммов ВИЧ-l и ВИЧ-2. Препарат быстро и хо­

рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, хо­

рошо распределяется в органах и тканях, однако через

гематоэнцефалический барьер почти не проникает. Препарат рекомендуется использовать в дозе 0,75 г

больным с БИЧ-l инфекцией. Нелфинавир при ком­ бинированном применении усиливает эффекты инги­ биторов обратной транскриптазы, что уменьшает ве­ роятность развития резистентных штаммов ВИЧ-ин­

фекции.

166 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Риmонавир по механизму противовирусной актив­

ности является ингибитором протеазы штаммов ВИЧ-1

и ВИЧ-2. В клиническую практику был введен в

1996 году. Препарат хорошо переносится больными, обычно назначается в дозе 0,6 г в комбинации с други­ ми антиВИЧ-препаратами.

Рuбавuрuн в химическом отношении представляет

собой рибофуранозил-триазол-карбоксамид. Препарат обладает широким спектром противовирусной актив­

ности, блокирует размножение большинства ДНК- и

РНК-содержащих вирусов. Поэтому он эффективен про­

тив простого герпеса, аденовирусов, микровирусов, ри­

новирусов, полиовирусов, ретровирусов.

~еханизм противовирусной активности рибавири­

на связывают с влиянием на ранние стадии реплика­

ционного цикла вируса, что приводит к блокаде син­

теза вирусного антигена и синтеза РНК-вируса. Пре­

парат ускоряет обмен нуклеотидов в клетке, ингиби­ рует транспортную РНК-синтетазу, оказывает влияние

на гуаниновую дезаминазу. В клетке рибавирин фос­

форилируется, и образует рибавиринаМОНОфосфат, ко­ торый избирательно ингибирует клеточную инозин-5- фосфатдегидрогеназу, что приводит к нарушению син­

теза гуанозинтрифосфата и нуклеиновых кислот. У

вирусов инфлюенции рибавиринтрифосфат способен

угнетать транскриптазную активность. В целом про­ тивовирусная активность рибавирина связана с блока­

дой гуанозинтрифосфат-зависимых ферментов.

При приеме внутрь рибавирин быстро и полностью

всасывается, а при ингаляциях его концентрация в ды­

хательном тракте в десятки раз выше, чем при введе­

нии орально. Применяется препарат для лечения ви­

русных инфекций вызванных герпесом, гриппом, ко­

рью, ветряной оспой, гепатитами типа А и В, лихорад­ ки Ласса. Как средство выбора рибавирин назначается

при лечении заболеваний дыхательных путей, а в ка­

честве препаратов второго ряда - при гриппозной ин­

фекции. В отличие от других противовирусных препа­

ратов, не выявлено штаммов вирусов, резистентных к

рибавирину. Назначается внутрь или в виде ингаля­ ций.

Меmuсазон является производным тиосемикарбазо­ на. ~еханизм действия заключается в ингибировании синтеза «поздних» стадий сборки инфекционных ва­ рионов. Препарат нарушает синтез РИК и образование

поздних полисом, что приводит К нарушению процес­

са самосборки, и внутри клетки образуются незрелые

вирусные частицы. Антивирусная активность метиса­

зона выражена против ДИК-содержащих вирусов оспы человека и животных, но особенно вэффективна в от­

ношении вируса натуральной оспы.

~етисазон применяется для экстренной профилак­

тики оспы и для лечения кожных осложнений после прививки живой оспенной вакциной.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблuца 1

Основные (антибиотики выбора) и резервные антибиотики

ГРАМПОЛОЖИТЕЛЪНЫЕ КОККИ

Streptococcus A,B,C,G. S. Bovis

Пенuцuллuн, а.~tnUЦUЛЛUН Эрuтромuцuн, азumромuцuн,

кларuтромuцuн,

ванкО)лuцuн, цефазолuн

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus, зеленая группа

Enterococcus faecalis

(общая группа не чувсmвuте,1ьные к антибиотuка.и)

Тяжелые инфекции (эндокардиты, менингиты, бактериальные

пиелопеdJPИТЫ):

17 О Антибиотики: химиотерапия инфеКЦИОННblХ заболеваний

172 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний