3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

12.2. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

К этим средствам относят ЛВ, усиливающие тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины), и средства, влияющие на метаболизм ГАМК (тиагабин, вигабатрин).

12.2.1. Барбитураты

Из числа барбитуратов в качестве противоэпилептических средств используют фенобарбитал, бензобарбитал и примидон.

Фенобарбитал (люминал♠) в качестве противоэпилептического средства применяют достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнаружены в 1910 г.). Помимо противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами (см. главу «Снотворные средства»).

Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМКА-рецепторном комплексе, и, вызывая аллостерические изменения ГАМКА-рецептора, повышает его чувствительность к нейромедиатору. При этом увеличивается поступление ионов хлора через мембрану нейрона в клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, предполагают, что фенобарбитал вызывает изменения проницаемости мембраны нейрона и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припадков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Препарат назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Для купирования эпилептического статуса фенобарбитал в виде натриевой соли вводят внутривенно. В качестве противоэпилептического средства фенобарбитал назначают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, однако возможно развитие седативного эффекта.

При приеме внутрь фенобарбитал всасывается полностью (относительно медленно). Максимальную его концентрацию в крови определяют через 1–2 ч после приема, при этом 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях, метаболизируется в печени, его неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выводится почками в виде глюкуронида,

около 25% препарата — в неизмененном виде (t½ у взрослых составляет 2–4 сут, у новорожденных — до 7 сут). При приеме препарата отмечают кумулятивный эффект.

Побочные эффекты применения фенобарбитала: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛВ (в том числе собственный метаболизм). При повторном применении вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Противопоказания к применению фенобарбитала — беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.

Бензобарбитал (бензонал♠) применяют для предупреждения больших судорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи.

Примидон (гексамидин♠) — производное пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобарбитал, вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков.

Выделяют несколько форм эпилептического статуса, наибольшую опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпилептический статус. Наиболее эффективными препаратами для купирования эпилептического статуса считают диазепам и фенитоин, вводимые внутривенно.

12.2.2. Бензодиазепины

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами (см. раздел «Анксиолитические средства», главу «Снотворные средства»). Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. Стимуляция аллостерических бензодиазепиновых рецепторов приводит к повышению чувствительности ГАМКА-рецепторов к ГАМК, увеличению частоты открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступает внутрь нейрона. Это приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11.1).

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам. При эпилептическом статусе в основном применяют диазепам и лоразепам (вводят внутривенно).

мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления

иповедения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного

ифизического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.

Диазепам — препарат выбора при эпилептическом статусе. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят непродолжительный эффект, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

Лоразепам по эффективности купирования эпилептического статуса превосходит диазепам. Препарат также применяют для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентеральном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца.

12.2.3. Средства, влияющие на метаболизм ГАМК в центральной нервной системе

Вигабатрин — структурный аналог ГАМК, необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, участвующую в метаболизме ГАМК, увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, его используют для профилактики больших судорожных припадков. Препарат эффективен также при парциальных припадках.

Глава 12. Противоэпилептические средства

эпилептической активности. Этосуксимид — препарат выбора при лечении малых припадков эпилепсии (рис. 12.5).

Препарат практически полностью всасывается при приеме внутрь из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет около 100%, метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20% введенной дозы — в неизмененном виде.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллергические реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов (при этом не установлено, какой из них преобладает). В связи с этим данные препараты трудно отнести к одной из вышеприведенных групп. К таким препаратам относят вальпроевую кислоту, топирамат.

12.5. СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Вальпроевую кислоту (ацедипрол♠, апилепсин♠, депакин♠) применяют также в виде вальпроата натрия (рис. 12.6).

Вальпроевая кислота блокирует натриевые каналы нейронов. В результате снижается возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге. Кроме того, препарат увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга, что связывают как с ингибированием фермента, метаболизирующего ГАМК (ГАМК-трансаминазы), так и с повышением активности фермента, участвующего в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза). Вальпроевая кислота блокирует кальциевые каналы Т-типа.

Вальпроевую кислоту применяют практически при всех формах эпилепсии — при генерализованных (малых и больших судорожных припадках, миоклонус-эпилепсии), а также при парциальных судорогах. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме кро- ви отмечается в среднем через 2 ч (зависит от лекарственной формы). Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде про-

дуктов окисления. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, боли в желудке, атаксию, тремор, кожные аллергические реакции, диплопию, нистагм, анемию, тромбоцитопению, ухудшение свертываемости крови; сонливость. Препарат противопоказан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (топамакс♠) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия. По некоторым данным, он блокирует потенциалозависимые натриевые каналы, а также активирует взаимодействие ГАМК с ГАМКА-рецепторами. Не исключено, что топирамат снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, глутаматных рецепторов каинатного подтипа). Препарат используют как дополнительный при терапии парциальных и генерализованных тонико-клониче- ских судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами. Характерные побочные эффекты применения топирамата — сонливость, заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота.

Противоэпилептические средства можно классифицировать в соответствии с показаниями к их применению при различных формах эпилепсии

итипах эпилептических припадков:

●средства для предупреждения больших судорожных припадков: карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал;

●средства для предупреждения малых припадков эпилепсии: этосуксимид, вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин;

●средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии: вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин;

●средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков): карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, ламотриджин, топирамат, габапентин, вигабатрин;

●средства для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин, фенобарбитал.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Эффективность ГАМК-ергической передачи повышают: а) фенитоин; б) фенобарбитал; в) клоназепам;

г) карбамазепин; д) этосуксимид.

2.Укажите противоэпилептические средства — блокаторы натриевых каналов:

а) топиромат; б) этосуксимид;

в) фенобарбитал; г) карбамазепин; д) фенитоин.

3.Препарат выбора для лечения малых судорожных припадков: а) фенобарбитал; б) фенитоин; в) этосуксимид;

г) карбамазепин; д) топирамат.

4.Для купирования эпилептического статуса применяют: а) диазепам; б) фенитоин;

в) этосуксимид; г) вигабатрин; д) фенобарбитал.

5.Для фенитоина характерно:

а) блокада NMDA рецепторов;

б) отсутствие седативного эффекта; в) тератогенное действие; г) кинетика первого порядка;

д) гиперпластический гингивит.

Глава 13

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противопаркинсонические средства — ЛС, применяемые для лечения болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма, включая лекарственный паркинсонизм.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) — хроническое нейродегенеративное заболевание, обусловленное поражением пигментсодержащих дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. Основные клинические проявления болезни:

●брадикинезия (скованность движений);

●ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);

●тремор (дрожание) рук, головы.

Симптоматика заболевания возникает при гибели 70–80% дофаминергических нейронов головного мозга. Болезнь Паркинсона (впервые описана английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г.) диагностируют у 1% населения в возрасте до 60 лет и у 5% — старше 60 лет. Возможная причина заболевания — образование свободных кислородных радикалов при окислительном метаболизме дофамина в черной субстанции мозга, приводящих к разрушению дофаминергических нейронов. Некоторые данные свидетельствуют о генетической предрасположенности к болезни Паркинсона.

Причинами синдрома паркинсонизма, также проявляющегося дрожательным параличом, могут быть инфекционные заболевания нервной системы (вирусный энцефалит), сосудистые заболевания головного мозга, травмы черепа, интоксикации (оксидом углерода, марганцем, этанолом), сифилитические поражения мозга.

Лекарственный паркинсонизм — форма синдрома паркинсонизма, развивающаяся при длительном применении некоторых ЛС, например типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны).

Паркинсонизм относят к экстрапирамидным расстройствам. Экстрапирамидная система, в частности хвостатое ядро и скорлупа, объединяемые в неостриатум, осуществляет корректировку и уточнение движений. В регуляции моторных зон коры головного мозга участвует таламус. До-

При болезни Паркинсона в связи с уменьшением тормозных дофаминергических влияний в неостриатуме начинают преобладать стимулирующие глутаматергические влияния. Это приводит к большему повышению активности холинергических нейронов неостриатума и развитию характерных симптомов заболевания. Для снятия этих симптомов необходимо восстановить нарушенный баланс между указанными медиаторными системами в неостриатуме: обеспечить повышение дофаминергических влияний, снижение влияния глутаматергических нейронов, уменьшение влияния холинергических нейронов.

В настоящее время при лечении болезни Паркинсона используют следующие противопаркинсонические средства.

●Средства, стимулирующие дофаминергическую систему головного мозга:

—предшественник дофамина: леводопа;

—ингибиторы МАО-B: селегилин (элдеприл♠, юмекс♠);

—средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан♠);

—средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (агонисты дофаминовых рецепторов): бромокриптин (парлодел♠), перголид (пермакс♠), прамипексол (мирапекс♠).

●Средства, угнетающие холинергическую систему головного мозга:

—центральные холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол♠), бипериден (акинетон♠).

13.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ

Леводопа — левовращающий изомер ДОФА (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина, не проникающего через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, переносящей через эндотелий капилляров мозга ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума (см. рис. 13.1). В результате снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма. Леводопа — наиболее эффективное противопаркинсоническое средство: оно уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.