3 курс / Фармакология / АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ 3

эклампсия;

острая почечная недостаточность;

гематурия;

тяжелая ретинопатия.

Чаще встречаются ГК, осложненные гипертонической энцефалопией. Они

преобладают интенсивные головные боли, головокружение, тошнота и рвота, нарушения

стенокардии или других сосудистых осложнений, перечисленных выше.

Исследование глазного дна, как правило, выявляет признаки тяжелой гипертонической ретинопатии II–III степени (отек сетчатки, ―хлопьевидные‖ экссудаты, отек диска зрительного нерва и др.). Повторные гипертонические кризы у больного ГБ часто свидетельствует о неадекватности проводимой антигипертензивной терапии.

Лечение пациентов с осложненным ГК проводится в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии кардиологического или терапевтического отделения. АД следует снижать постепенно, во избежание ухудшения кровоснабжения головного мозга, сердца и почек, как правило, не более чем на 25% за первые 1-2 часа. Наиболее быстрое снижение АД необходимо при расслаивающей аневризме аорты (на 25% от исходного за 5-10 минут; оптимальное время достижения целевого уровня САД 100-ПО мм рт.ст. составляет не более 20 минут), а также при выраженной острой левожелудочковой недостаточности (отек легких).

Используются следующие парентеральные препараты для лечения ГК:

Вазодилататоры:

o эналаприлат (предпочтителен при острой недостаточности ЛЖ);

o нитроглицерин (предпочтителен при ОКС и острой недостаточности ЛЖ);

oнитропруссид натрия (является препаратом выбора при гипертонической энцефалопатии, однако следует иметь ввиду, что он может повышать внутричерепное давление).

β-АБ (пропранолол, эсмолол предпочтительны при расслаивающей аневризме аорты и ОКС);

Антиадренергические средства (фентоламин при подозрении на феохромоцитому);

Диуретики (фуросемид при острой недостаточности ЛЖ);

Нейролептики (дроперидол);

Ганглиоблокаторы (пентамин).

Синдром злокачественной гипертензии

Злокачественная АГ — это синдром, характеризующийся значительным повышением АД, быстрым прогрессированием органических изменений в органахмишенях (сердце, головной мозг, почки, аорта) и рефрактерностью к антигипертензивной терапии. Синдром злокачественной АГ развивается примерно у 0,5–1,0% больных эссенциальной АГ, чаще у мужчин в возрасте 40–50 лет. Патогенез синдрома злокачественной АГ остается неясным. Предполагают, что в основе его возникновения

31

артериолонекроза вследствие усиленного пропитывания сосудистой стенки белками

вероятно, выраженная активация почечно-надпочечниковой РААС, развивающаяся на фоне артериолонефросклероза (первично сморщенной почки). В крови больных с синдромом злокачественной АГ обычно обнаруживают повышенную концентрацию альдостерона.

Диагноз синдрома злокачественной АГ ставится на основании следующих клинических признаков:

1.Стойкое и неподдающееся медикаментозной коррекции повышение диастолического АД выше 130–140 мм рт. ст.

2.Признаки выраженной энцефалопатии с интенсивными головными болями, головокружением, тошнотой, рвотой и другими общемозговыми симптомами.

3.Признаки гипертонической ретинопатии III–IV степени.

4. Выраженная эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ, систолическая

и диастолическая дисфункция ЛЖ и клинические признаки левожелудочковой или бивентрикулярной недостаточности.

5. Клинические и лабораторные признаки ХПН.

Клиническая картина других осложнений ГБ описана в соответствующих главах руководства.

Лечение артериальной гипертензии

Основной целью лечения больных АГ является максимальное снижение риска развития осложнений АГ и смертности больных. Это достигается путем длительной пожизненной терапии, направленной на:

-снижение АД до оптимальных значений;

-защиту органов-мишеней и предупреждение их дальнейшее повреждение;

-активное воздействие на неблагоприятные факторы риска.

Общие принципы ведения больных ГБ с учетом стратификации степени риска.

Немедикаментозное лечение:

Немедикаментозное лечение направлено на устранение или уменьшение действия многих модифицируемых факторов риска, способствующих прогрессированию заболевания и развития осложнений. Прграмма немедикаментозного лечения больных ГБ должна включать:

-уменьшение избыточной массы тела;

-коррекция гиперлипидемии;

-ограничение потребления поваренной соли;

-диета с богатым содержанием ионов калия и магния;

-отказ от курения;

-увеличение физической активности.

Медикаментозное лечение.

Медикаментозная терапия назначается больным ГБ с учетом стадии заболевания, уровня АД, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний, а также поражения органов-мишеней. Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность больных к определенной группе риска развития осложнений АГ.

32

Основные принципы медикаментозной терапии больных ГБ:

1.Начинать медикаментозное лечение следует с минимальных доз любого класса антигипертензивных препаратов, постепенно увеличивая дозу до достижения хорошего терапевтического эффекта.

2.Выбор лекарственного средства должен быть патофизиологически обоснован; антигипертензивный препарат должен обеспечивать стабильный эффект в течение суток и хорошо переноситься больным.

3.Наиболее целесообразно использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное антигипертензивное действие с более интенсивной защитой органов-мишеней, а также значительно удобнее для пациентов.

4.При малой эффективности монотерапии целесообразно использование оптимальных

сочетаний препаратов для достижения максимального антигипертензивного действия и минимальных побочных эффектов.

5.Следует ориентировать больного на длительный (практически пожизненный) прием лекарственных средств с целью поддержания оптимального уровня АД и предотвращения осложнений АГ.

В настоящее время в клинической практике используется большое количество антигипертензивных лекарственных средств. Они могут быть условно разделены на несколько групп:

Все антигипертензивные препараты, используемые в настоящее время в клинической практике разделены на несколько групп:

1.β-адреноблокаторы.

2.Диуретики (сальуретики).

3.Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция).

4.Ингибиторы АПФ.

5.Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

6.Прямые вазодилататоры.

7.α-адреноблокаторы.

8.α2-агонисты центрального действия и другие.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) являются конкурентными антагонистами медиаторов симпатической нервной системы по отношению к бета-рецепторам, предотвращая многие нежелательные эффекты последних, в частности, чрезмерную активацию симпатоадреналоваой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Несмотря на общую для всех БАБ способность блокировать β-адренорецепторы, у этих препаратов имеются отличия (кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, растворимость в жирах), что позволяет выбрать оптимальный препарат в конкретной ситуации.

Кардиоселективность — это способность избирательно блокировать b1- адренорецепторы, не оказывая влияния на функцию b2-адренорецепторов. Блокада β1адренорецепторов миокарда вызывает отрицательное хроно-, батмо-, ино—и дромотропное действие. Неселективные b-адреноблокаторы препятствуют взаимодействию с адреналином и норадреналином как b1-, так и b2-адренорецепторов.

В связи с этим при лечении неселективными β -адреноблокаторами нередко могут выявляться нежелательные побочные эффекты. Кардиоселективность — дозозависимое свойство. При применении малых доз b-адреноблокаторов кардиоселективность сохраняется, тогда как при использовании высоких доз этих препаратов их селективность может уменьшаться или исчезать совсем.

Кардиоселективные препараты можно, хотя и с известной осторожностью, применять у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, нарушениями периферического кровообращения.

33

Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) — это способность некоторых b-адреноблокаторов не только блокировать взаимодействие b- адренорецепторов с норадреналином и адреналином, но и частично стимулировать b- адренорецепторы. Препараты с ВСА не вызывают столь резкого уменьшения ЧСС и сократимости миокарда в покое, и их отрицательные хронотропный и инотропный эффекты проявляются почти исключительно при физической и эмоциональной нагрузке.

Таким образом, b-адреноблокаторы с ВСА целесообразно использовать в тех случаях, когда не требуется значительного снижения ЧСС, АД и сократительной способности миокарда (по крайней мере, в покое).

Некоторые современные b-адреноблокаторы обладают вазодилатирующими свойствами. механизмы:

за счет наличия внутренней симпатомиметической активности в отношении b2-адренорецепторов (пиндолол и др.);

за счет дополнительной блокады a-адренорецепторов (лабеталол, карведилол и др.);

за счет прямого сосудорасширяющего эффекта препаратов.

Липофильные (жирорастворимые) b-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, окспренолол, тимолол, карведилол и др.) почти полностью всасываются в желудочнокишечном тракте, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Липофильные

и назначаются в связи с этим не реже 2–3 раз в сутки. При ухудшении функции печени нарушается выведение препарата из организма, что требует снижения суточной дозы препарата и тщательного контроля за функциональным состоянием печени и концентрацией b-адреноблокаторов в крови.

Гидрофильные (водорастворимые) b-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол) сравнительно хуже всасываются в желудочно-кишечном тракте и незначительно метаболизируюся в печени, не проникают через гематоэнцефалический барьер. Они экскретируются почками и выделяются с мочой в виде метаболитов или в неизмененном виде. При снижении функции почек нарушается экскреция b-адреноблокаторов с мочой, что также требует снижения суточной дозы препарата. Период полувыведения гидрофильных b-адреноблокаторов чаще всего достигает 6–12 ч или больше, что дает возможность принимать препараты 1–2 раза в сутки. Их целесообразно назначать больным с поражением печени, а также пациентам с психическими нарушениями.

Механизмы антигипертензивного действия:

Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов обусловлено, главным образом, тремя основными механизмами:

устранением симпатических влияний на сердце, что проявляется уменьшением

ЧСС и МО (блокада β1-адренорецепторов кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца);

блокадой β1-адренорецепторов клеток ЮГА почек и подавлением секреции ренина и активности РААС;

восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты и синокаротидной зоны. А также

снижением общего периферического сопротивления, при приеме

34

функционирование β2-адренорецепторов сосудов, естественная катехоламиновая стимуляция вызывает расширение артериол.

. β-адреноблокаторы с ВСА, наряду с блокадой β1-адренорецепторов, дополнительно стимулируют β2-адренорецепторы, способствуя активному уменьшению тонуса резистивных сосудов.

. β-адреноблокаторы 3-го поколения обеспечивают отчетливый вазодилатирующий эффект и снижение АД за счет дополнительной блокады α-адренорецепторов (карведилол, лабетолол) или восстановления синтеза NО (небивaлол).

Показания.

1.АГ гиперкинетического и эукинетического типов (синусовая тахикардия, высокий СИ и другие признаки).

2.Гиперрениновый вариант АГ.

3.Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз).

4.Сочетание АГ с тахиаритмиями.

5. Сочетание АГ с экстрасистолией и высоким риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.

Дополнительными показаниями к применению β-адреноблокаторов при эссенциальной АГ являются перечисленные ниже сопутствующие заболевания:

гипертиреоз;

глаукома;

алкогольная и наркоманическая абстиненция;

мигрень;

пролабирование митрального клапана;

гипертрофическая кардиомиопатия и субаортальный стеноз и др.

Противопоказания

-обструктивные заболевания легких (возможный бронхоспазм);

-беременность (возможность возникновения брадикардии и гипоксемии плода);

-обструктивные заболевания сосудов;

-АВ-блокада II–III степени;

-синдром слабости синусового узла;

-синусовая брадикардия;

-острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок);

-тяжелая хроническая сердечная недостаточность;

-сахарный диабет I типа;

-дислипидемия (для некардиоселективных b-адреноблокаторов без ВСА);

-заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)*;

-психическая депрессия (особенно — пропранолол и другие жирорастворимые препараты и β-адреноблокаторы с ВСА);

-спортсмены и физически активные пациенты*.

Последние 4 противопоказания не являются абсолютными и допускают осторожное применение некоторых современных β-адреноблокаторов.

Выбор БАБ зависит от конкретной клинической ситуации и индивидуальной переносимости препарата.

Таблица 6. Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики β- адреноблокаторов, используемых для лечения больных ГБ

Неселективные b-адреноблокаторы

35

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) — это группа неоднородных органических соединений, основным свойством которых является частичное ограничение поступления ионов Са2+ в клетку через медленные кальциевые каналы. Эти лекарственные средства лишь увеличивают длительность раскрытия кальциевых каналов. Тем не менее, за ними закрепились исторически сложившиеся названия ―блокаторы‖ или ―антагонисты‖ кальциевых каналов (А. Flekenstein, 1971).

Согласно современной классификации (1996г.,.Nаuler) все антагонисты кальция делятся на 3 группы..

1. Производные дигидропиридинов (нифедипин и др.) отличаются более выраженным вазодилатирующим эффектом и значительно меньше влияют на сократимость миокарда и проводящую систему сердца.

2. Производные бензотиазепинов (дилтиазем). почти одинаково влияют как на сосудистый тонус (вазодилатация), так и на сократимость миокарда, автоматизм СА-узла и АВпроводимость.

3. Производные фенилалкиламинов (верапамил) прежде всего, снижают автоматизм САузла и проводимость по АВ-соединению, одновременно уменьшая сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект) и потребление им кислорода.

Механизмы антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов.

1.Снижение тонуса артериол и уменьшение ОПСС (основной вазодилатирующий эффект).

2.Мягкий натрийуретический эффект (уменьшение реабсорбции Nа+ в почечных канальцах), развивающийся в результате снижения чувствительности рецепторов надпочечников к ангиотензину II и уменьшения образования альдостерона.

3.Некоторое увеличение почечного кровотока за счет преимущественного расширения приносящих артериол почечных клубочков.

36

4.Уменьшение чувствительности мышечных клеток, в которых снижается концентрация ионов Са2+, к воздействию различных трофических факторов, приводящих к развитию гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток артерий (L. Hansson, 1995).

5.Уменьшение агрегации тромбоцитов и продукции тромбоксана, что также усиливает вазодилатирующий эффект.

6.Снижение под действием верапамила и дилтиазема потребления миокардом кислорода за счет отрицательного инотропного действия этих препаратов.

Показания. Данная группа имеет преимущества перед другими антигипертензивными препаратами:

не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен;

не изменяют электролитный баланс;

не увеличивают толерантность к углеводам;

не ухудшают бронхиальную проходимость;

не ухудшают периферическое кровообращение и могут использоваться

у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей;

не повышают содержание в крови мочевой кислоты.

Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при эссенциальной АГ показано при следующих клинических ситуациях.

1.Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия).

2.АГ у пожилых (при наличии гипокинетического типа кровообращения или низкорениновой форме АГ); в этих случаях показано применение нифедипина и ругих дигидропиридинов.

3.АГ у больных молодого и среднего возраста (при наличии гиперкинетического синдрома и нормоили гиперрениновой форме АГ); в этих случаях больше показано

4.Сочетание АГ с цереброваскулярной недостаточностью.

5.Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

6.Сочетание АГ с гиперлипидемиями.

7. Сочетание АГ с сахарным диабетом, в том числе с диабетической нефропатией.

8.Сочетание АГ с заболеваниями почек, в том числе с нефроангиосклерозом и ХПН.

вследующих случаях:

стеноз устья аорты;

гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП);

нестабильная стенокардия;

острый инфаркт миокарда;

тяжелая хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV).

Производные бензодиазепинов (дилтиазем и др.) и фенилалкиламина (верапамил) противопоказаны при следующих заболеваниях и синдромах:

АВ-блокада II–III степени;

синусовая брадикардия;

синдром слабости синусового узла (СССУ);

хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV);

мерцательная аритмия у больных с дополнительными путями проведения;

острый мозговой инсульт;

беременность (кроме амлодипина и верапамила).

Рекомендуется отдавать предпочтение дигидропиридинам второго и третьего поколений (амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.) или назначать ретардные формы верапамила и дилтиазема. Эти препараты отличаются относительно медленным нарастанием концентрации в плазме крови, более длительным блокированием кальциевых

37

каналов и, соответственно, меньшей рефлекторной активацией САС и лучшей переносимостью больными. Короткодействующие формы нифедипина целесообразно использовать для купирования гипертонических кризов.

В табл. представлены дозы и кратность приема блокаторов медленных кальциевых каналов, применяемых для лечения больных эссенциальной АГ.

Таблица 7. Дозы и кратность приема фармакокинетика основных блокаторов медленных кальциевых каналов

Побочные эффекты

1.Головокружение, головная боль, ―приливы‖, гиперемия кожи, внезапное покраснение лица чаще встречаются при лечении производными нифедипина. Они обусловлены преимущественно выраженной местной периферической вазодилатацией.

2.Синусовая тахикардия, как правило, возникает при лечении короткодействующим нифедипином и несколько реже — дилтиаземом.

3.Синусовая брадикардия развивается при лечении верапамилом (реже дилтиаземом).

4.Нарушения АВ-проводимости характерны для лечения верапамилом и в меньшей степени дилтиаземом.

5.от голеней и стоп, обусловленные некоординированной вазодилатацией, нарушением местного кровообращения и увеличением проницаемости сосудистой стенки.

6.На фоне длительного лечения верапамилом у 1/3 больных развиваются запоры, связанные со снижением тонуса гладкой мускулатуры кишечника.

38

7. Назначение верапамила и дилтиазема у больных с признаками сердечной недостаточности может усугублять нарушение сократимости миокарда.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — большая группа лекарственных средств, основными свойствами которых являются:

ингибирование превращения неактивного АI в активное соединение АII, что обеспечивает уменьшение активности как почечно-надпочечниковой (гуморальной) РААС, так и тканевых РАС;

уменьшение скорости разрушения брадикинина.

Механизмы антигипертензивного действия:

системная вазодилатация артериол (уменьшение постнагрузки) и вен (уменьшение преднагрузки);

снижение альдостеронзависимой реабсорбции Nа+ и воды в дистальных канальцах почек;

снижение ангиотензинзависимой реабсорбции Nа+ в проксимальных канальцах почек;

уменьшение активности САС;

замедление прогрессирования и обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ

игипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки;

увеличение синтеза эндотелием оксида азота (NО), влияющего на коронарный, церебральный и почечный кровоток.

Эти механизмы обеспечивают не только снижение повышенного АД у больных ГБ,

но и способствуют эффективной защите органов-мишеней, уменьшению числа осложнений АГ и смертности больных.

Показания. Лечение ингибиторами АПФ показано у большинства больных ГБ независимо от стадии болезни, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний. Наиболее общими показаниями для преимущественного использования именно этих лекарственных средств в качестве монотерапии являются:

1. Сочетание АГ с клиническими признаками сердечной недостаточности.

2.Сочетание АГ с объективными инструментальными признаками левожелудочковой дисфункции (независимо от клинических проявлений).

3.Сочетание АГ с ИБС, в том числе с постинфарктным кардиосклерозом.

4.Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

5.Сочетание АГ с дислипидемией.

6.Сочетание АГ и сахарного диабета, в том числе с диабетической нефропатией.

7.Сочетание АГ с сопутствующими поражениями периферических сосудов.

Характерно, что ингибиторы АПФ оказываются эффективными не только при высокорениновой, но и при низкорениновой форме АГ. Ингибиторы АПФ эффективно предупреждают повреждение почек при АГ, приводя к преимущественному расслаблению выносящей артерии почечных клубочков и способствуя тем самым снижению клубочковой гипертензии и гиперперфузии, что может быть использовано при лечении больных с нефроангиосклерозом и диабетической нефропатией.

Методика лечения. При назначении ингибиторов АПФ больным эссенциальной АГ придерживаются следующих принципов:

1.Не менее чем за 24 ч до начала лечения ингибиторами АПФ отменяют диуретики.

2.Лечение начинают с минимальных суточных доз ингибиторов АПФ, постепенно повышая их с интервалом в 1,5–2 недели до достижения желаемого эффекта.

3.Не следует быстро наращивать дозу ингибиторов АПФ, так как со временем их антигипертензивное действие, как правило, нарастает, даже при применении малых доз препаратов.

39

4.Целесообразно применять ингибиторы АПФ с более длительным действием, т.к. резкие колебания АД в течение суток сопровождаются более частым развитием осложнений АГ и поражением органов-мишеней.

5.При почечной недостаточности начальная доза препарата должна быть уменьшена в 2

раза. Исключение составляет фозиноприл, который элиминируется главным образом в печени.

6. Для контроля за гемодинамическими эффектами ингибиторов АПФ желательно использовать методику суточного мониторирования АД.

Побочные эффекты. Ингибиторы АПФ в большинстве случаев достаточно хорошо переносятся больными. Тем не менее всегда следует помнить о возможных побочных эффектах, которые подробно были изложены в главе 2. Напомним, что при приеме ингибиторов АПФ наиболее часто могут развиваться следующие побочные явления:

артериальная гипотензия;

гиперкалиемия;

ангионевротический отек гортани;

ухудшение функции почек при исходной ХПН;

сухой кашель.

Противопоказания. Применение ингибиторов АПФ противопоказано при следующих состояниях:

индивидуальная непереносимость препаратов;

беременность;

двусторонний или выраженный односторонний стеноз почечной артерии;

выраженное снижение функции почек;

стеноз устья аорты;

Таблица 8. Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов АПФ, используемых для лечения больных эссенциальной АГ

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II)

40