3 курс / Фармакология / Sredstva_vliayuschie_na_efferentnuyu_innervatsiyu

ЛЕКЦИЯ №3

Тема. Частная фармакология. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию. М,н-холинергические (антихолинэстеразные) средства

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

(возбуждение передается от ЦНС к тканям, efferens - выносящий)

Вопрос №1 Анатомические и физиологические особенности вегетативных (автономных) и соматических нервов

Эфферентная иннервация обеспечивает вынесение информации из ЦНС на периферию, к исполнительным органам.

Эфферентные нервы по анатомическим особенностям подразделяются на:

1). Вегетативные нервы, они же автономные (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы). Вегетативные нервы обеспечивают растительные функции организма (дыхание, пищеварение, сердцебиение), обеспечивающие жизнедеятельность организма без участия сознания, то есть автономно. Важной особенностью вегетативных нервов является прерывание нервного волокна в вегетативном ганглии и наличие пресинаптического и постсинаптического нервных волокон.

2). Соматические (двигательные) нервы скелетных мышц, нервное волокно которых выходит из ЦНС на периферию к скелетной мускулатуре, в ганглиях не прерываясь.

Вегетативные нервы могут иметь тела первых нейронов на территории в ЦНС на уровне краниосакрального отдела и идти в составе черепно-мозговых нервов. Такие нервы получили название парасимпатических. С точки зрения фармаколога, особое значение имеют следующие пары черепно-мозговых нервов - III пара

(n. occulomotorius), VII пара (n.facialis), IX пара (n. glossopharyngeus) и X (n. vagus). У парасимпатических вегетативных нервов ганглии располагаются в толще органов (интрамурально) или совсем рядом с исполнительными органами. В любом случае парасиматический нерв имеет длинное преганглионарное волокно и короткое постганлионарное.

Другие вегетативные нервы выходят из ЦНС на уровне тораколюмбального отдела. Ганглии таких нервов располагаются вдоль позвоночного столба (паравертабрально) и образуют симпатический ствол, а нервы называют симпатическими. У симпатических нервов преганглионарное волокно короткое, а постганглионарное - длинное.

Передача информации осуществляется посредством выделения из синаптических пузырьков в синаптическую щель специальных химических субстанций, медиаторов, или трансмиттеров. В зависимости от медиатора, выделяемого нервным окончанием, вегетативные нервы разделяются на ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ (медиатор - ацетилхолин) и АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ (медиатор - норадреналин). Эта классификация вегетативных нервов является функциональной.

1

Медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является АЦЕТИЛХОЛИН. Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими, то есть нервно-мышечная передача осуществляется посредством ацетилхолина. Начинаются двигательные волокна в передних рогах спинного мозга, а также ядрах отдельных черепных нервов и идут, не прерываясь до концевых пластинок скелетных мышц.

Вопрос № 2. Понятие о медиаторах и синаптических рецепторах

Если медиатор в нейроэффекторных синапсах ацетилхолин, то речь идет о холинергических нервах. К холинергическим нервам относят: все преганглионарные волокна (так как медиатором в ганглиях как симпатических, так и парасимпатических,является ацетилхолин), постганглионарные парасимпатические и соматические. К адренергическим нервам относят только симпатические постганглионарные волокна.

Вопрос № 3. Механизм синаптической передачи (на примере ацетилхолина)

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством АХ.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов: М-холинорецепторы и Н-холинорецепторы. Мускарин – алкалоид из ряда ядовитых грибов, мухомора, в частности, а никотин – алкалоид из листьев табака, - оказывают избирательное действие на соответствующие холинорецепторы.

М-холинорецепторы расположены у окончаний постганглионарных парасимпатических нервов и на территории ЦНС. Н-холинорецепторы располагаются в ганглиях, в нервно-мышечных синапсах, в мозговом слое надпочечников, в клетках синокаротидной зоны, на территории ЦНС.

Вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи: 1) синтез ацетилхолина; 2) процесс высвобождения медиатора, 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз АХ, 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе АХ.

Так, на уровне пресинаптических окончаний действует карбахолин, усиливающий выделение АХ, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин, цитизин) и холиноблокирующие средства (М-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные средства). Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть использованы антихолинэстеразные средства.

2

В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу. Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы.

Вопрос № 4. Классификация ЛС, влияющих на эфферентную иннерва-

цию

1.М,Н-холиномиметики прямого действия

ацетилхолинкарбохолин

2.М,Н-холиномиметики обратимого действия (антихолинэстеразные средства, АХЭС)

1) обратимого действия

физостигмин

неостигмин (прозерин)

пиридостигмин

дистигмин

2) необратимого действия

фосфакол

армин

инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)

фунгициды (пестициды, дефолианты)

боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун)

3.М-холиномиметики

пилокарпинацеклидинмускарин

4.М-холиноблокаторы (препараты группы атропина)

1) неселективные

атропин

платифиллин

скопаламин

метацин

2) селективные (М1-холиноблокаторы)пирензепин (гастроцепин)

5. Н-холиномиметики

Цититон

3

Лобелин

Никотин

6. Н-холиноблокаторы

1)ганглиблокаторыбензогексонийгигронийпентаминпириленарфонад

2)миорелаксанты

тубокурарин

анатруксоний

панкуроний

дитилин

Вопрос №5. М,Н-холиномиметики (АХЭС)

Механизм действия и классификация антихолинэстеразных средств

Неостигмин: эффекты, связанные с возбуждением М- холинорецепторов (влияние на глаз, кишечник, мочевой пузырь, бронхи, железы, сердце) и Н-холинорецепторов (ганглии и скелетные мышцы), показания к применению, нежелательные эффекты.

Физостигмин, неостигмин, дистигмин, особенности действия приме-

нения.

Отравления ФОС: симптомы и меры помощи

М,Н – холиномиметики. Ацетилхолин, карбохолин.

АХ является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.

В качестве ЛС АХ не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида АХ используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

АХ оказывает прямое стимулирующее влияние на М и Н-холинорецепторы. При системном действии АХ (в/в введении недопустимо, так как редко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты напоминают те, что появляются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние АХ на холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маски-

4

руется М-холиномиметическим действием. АХ вызывает стимулирующий эффект

ина Н-холинорецепторы скелетных мышц.

Всвязи с вышесказанным основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам.

АХЭС – это ЛС, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора АХ в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием АХЭС замедляется скорость разрушения АХ, который и проявляет более длительное действие на М и Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М и Н-холиномиметикам, но эффект АХЭС опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механизм действия АХЭС. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н- холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия АХЭС, их подразделяют на 2 группы: 1) АХЭС обратимого действия. Их действие длится 2- 24 часов. К ним отно-

сятся: физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, дистигмин и другие.

2) АХЭС необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели, активность фермента может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие АХЭС из группы ФОС (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭС является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как, согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человек), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, то есть высушенных зрелых семян западноафриканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется NEOSTIGMINI methylsulfas (ПРОЗЕРИН) (таблетки по 0,015; ампулы по 1 мл 0,05%), являющийся, как и другие средства этой группы синтетическим соединением. Неостигмин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов, у них будут схожие эффекты.

Практический интерес представляет влияние АХЭС, как природных, так и синтетических, на некоторые функции:

1) Глаза

2) Тонус и моторику ЖКТ

3) Нервно-мышечную передачу

4) Тонус мочевого пузыря

5) ЦНС АХЭС, в частности, неостигмин, влияют на глаз следующим образом:

1. Вызывают сужение зрачка (миоз, от греч myosis – закрывание), что связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m.sphincter pupillae) и сокращением этой мышцы,

5

2.Снижают ВГД, что являются результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и, в связи с этим, улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Щлеммов канал.

3.Неостигмин, как все АХЭС, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М-холинорецепторы ресничной мышцы (m.ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы сокращает Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). В офтальмологической практике неостигмин давно не используют так как нарушаются пролиферативные процессы и реализуется кератогенное действие.

4.Неостигмин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливается тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную способность мочеточников. Другими словами, неостигмин усиливает тонус всех гладкомышечных органов, как и другие АХЭС, Кроме того, неостигмин усиливает секреторную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

ССС. Неостигмин обычно снижает ЧСС, угнетает AV-проводимость, сократимость сердца и обладает тенденцией снижать АД.

В клинической практике неостигмин используют, исходя из его фармакологических эффектов. Благодаря тонизирующему влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря, препарат используется для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают в виде таблеток или инъекции под кожу.

ЭФФЕКТЫ НЕОСТИГМИНА (АХЭС) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н- ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ)

Никотиноподобные эффекты неостигмина проявляются в облегчении:

1.нервно-мышечной передачи.

2.передачи возбуждения в вегетативных ганглиях. В результате этого неостигмин вызывает значительное повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому, показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis

–нервно-мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:

Поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные наруше-

ния)

Поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез АХ меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврите зрительного нерва, других невритах. В связи с тем, что неостигмин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, неостигмин эффективен при

6

передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0,05% раствора), например, d- тубокурарином. Иногда неостигмин назначают при слабости родовой деятельности (раньще чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.

Побочные эффекты: при передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции, как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).

Выбор препаратов АХЭС средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме исторически раньше использовали физитостигмигн, неостигмин, армин.

Вторая группа АХЭС – АХЭС «необратимого» типа действия. Это ФОС, например, органический эфир фосфорной кислоты – ФОСФАКОЛ. Phosphacolum – флаконы по 10 мл 0,013% и 0,02% растворов. Высокотоксический препарат, поэтому использовался только местно (в офтальмологической практике) по следующим показаниям:

1.острая и хроническая глаукома,

2.прободение роговицы: выпадение хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола (снят с производства) в настоящее время используются редко.

Второй препарат – армин (Arminum) – эфир этилфосфоновой кислоты. ФОС, входит в группу сильнодействующих, длительно действующих препаратов. Обладает высокой токсичностью (гиперактивация центральных и периферических холинергических систем). В малых концентрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный препарат.

Выпускается в виде глазных капель (0,01% раствор 10 мл), назначается по 1- 2 капли 2-3 раза в день.

Побочные эффекты: токсичность при передозировке, раздражение слизи-

стых.

Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) АХ в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требует безотлагательной помощи.

ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И ДРУГИМИ АХЭС

Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего, у больного обнаруживается:

1. спазм зрачка (миоз);

7

2.сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);

3.тяжелый спазм бронхов, удушье;

4.гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких, булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка),

5.кожа мокроя, холодная, липкая.

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждием М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, которые сменяются общей слабостью и параличом. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает из-за дыхательной недостаточности.

Меры неотложной незамедлительной помощи.

Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывания желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия приводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.

Обязательно назначение антагонистов – М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и ИВЛ.

Кроме того, при отравлениях ФОС, необходимо применение специфических противоядий – реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NON): дипироксим – четвертичный амин, а также изонитрозин – третичный амин (амп. 15% - 1 мл). Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭС прочно связан, но связь Р=NOH, то есть фосфора с оксимной групой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭС вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксим назначают парентерально (по 1-3 мл п/п и, только в особо тяжелых случаях, в/в).

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М- холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, и может быть причиной острых отравлений.

8

Отравление мускарином дает такую же клиническую картину, как и отравление АХЭС средствами. Отличие одно – прямое действие на М-холинорецепторы. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз), снижается ВГД, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.

9