3 курс / Фармакология / Yakovlev_Racionalnaya_antimikrobnaya_farmakoterapiya
.pdfГлава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций |
|
Таблица 7. Побочные эффекты бета-лактамов |
|
|
|
ËÑ |
Проявления |
|
|
Местные реакции |
|
Пенициллины, цефалоспорины |
Боль при в/м введении |
|
|
Все бета-лактамы |
Жжение и флебиты при в/в введении |
|
|
Гиперчувствительность |
|
В большей степени пенициллины |
Реакции немедленного типа: анафилактический шок, ан- |
|
гионевротический отек, бронхоспазм. |
|
Отсроченные реакции: крапивница, зуд, эритема, артрит, |
|
эозинофилия, тромбоцитопения, васкулит |
|
|
Желудочно-кишечные |
|
Все бета-лактамы, особенно ампициллин, амокси- |
Тошнота, рвота, диарея |
циллин/клавуланат |
|
|
|
Любые бета-лактамы (редко) |
Диарея, вызванная C. difficile, псевдомембранозный колит |
|
|
Печеночные |
|
Все бета-лактамы |
Повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы |
|
|
Оксациллин, азтреонам |
Гепатит |
|
|
Цефтриаксон |
Желтуха, холелитиаз |
|
|
Интерстициальный нефрит |
|
Оксациллин |
Гематурия, протеинурия, лихорадка, эозинофилия |
|
|
Гематологические |
|
Карбоксипенициллины, некоторые цефалоспорины |
Геморрагический синдром |
(цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефмета- |
|
çîë) |
|
|
|
Неврологические |
|
Все бета-лактамы |
Головная боль, головокружение, тремор |
Большие дозы пенициллинов |
Судороги |
|
|
Нарушение толерантности к алкоголю |
|
|
|
Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоте- Дисульфирам-подобные реакции: тошнота, рвота, голов-
тан, цефоперазон, цефметазол) |
ная боль, головокружение, жар, тахикардия |
Суперинфекция |
|
Все бета-лактамы |
Вагинальный или оральный кандидоз |
|
|
85
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ
Пенициллины
Указатель описаний ЛС |
|
|
Основой химической структуры пенициллинов яв- |
|
|
|
ляется 6-аминопенициллановая кислота. Все ЛС |
||
|
|
|
||
Природные |
|
|
этой группы действуют бактерицидно. Пеницил- |
|
|
|
лины разделяют на природные и полусинтетиче- |
||
Бензатин бензилпенициллин |
730 |
|
||
|
ñêèå. |
|
||
Ретарпен |
860 |
|
|
|
|
|
|
||
Бензилпенициллин |
731 |
|
|
|
Прокаин пенициллин |
|
|
Природные |
|
G 3 ìåãà |
857 |
|
пенициллины |
|
Феноксиметилпенициллин |
903 |
|
Все природные пенициллины имеют сходную анти- |
|
Оспен |
845 |
|
||
|
микробную активность преимущественно в отношении |
|||
|
|
|
||
Полусинтетические |
|
|
грамположительных микроорганизмов (стрептококки, |
|
Азлоциллин |
705 |
|
пневмококки, |
энтерококки, стафилококки, Bacillus |
Амоксициллин |
|
|
spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopthi- |
|
Оспамокс |
844 |
|
||
|
ae), а также грамотрицательных кокков (менингокок- |
|||
Хиконцил |
919 |
|
||
|
ки, гонококки), некоторых анаэробов (Clostridia spp., |
|||
Амоксициллин/клавуланат |
717 |
|
Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella |
|
Амоксиклав |
709 |
|
spp., Actinomyces israelii), спирохет (Treponema palli- |
|
Аугментин |
726 |
|
dum, Borrelia burgdorferi, Leptospira). Грамотрица- |
|
Медоклав |
813 |
|
тельные микроорганизмы обычно устойчивы, за иск- |
|
Ампициллин |
719 |
|
лючением Haemophilus ducreyi è Pasteurella multoc- |
|
Ампициллин/оксациллин |
|
|
ida. |
|
Ампициллин/сульбактам |
721 |
|
Основной механизм приобретенной резистентности |
|
Диклоксациллин |
|
|
к природным пенициллинам связан с продукцией бе- |
|
Карбенициллин |
776 |
|
||
|
та-лактамаз. В настоящее время большинство штам- |
|||
Клоксациллин |
|
|
||
|
|
мов стафилококков устойчиво к пенициллину. В по- |
||
Мезлоциллин** |
|
|
||
|
|
следние годы |
увеличивается частота устойчивых |
|
Оксациллин |
840 |
|
||
|
штаммов N. gonorrhoeae. |
|||
Пиперациллин |
852 |
|
||
Пиперациллин/тазобактам |
853 |
|
Бензилпенициллин нестоек в кислой среде желудка, |
|
Тикарциллин* |
|
|
поэтому применяется исключительно парентерально. |
|
Тикарциллин/клавуланат |
901 |
|
Феноксиметилпенициллин стабилен в кислой среде |
|
|
|
|
желудка, его применяют внутрь. Он сходен с бензил- |
|
|
|
|
пенициллином по спектру антимикробного действия, |
|
|
|
|
но менее активен. |
|
|
|
|
Бензилпенициллин имеет короткий период полувы- |
ведения. Прокаин пенициллин и бензатин пенициллин являются пролонгированными формами бензилпенициллина, создают депо при внутримышечном введении и обеспечивают замедленное высвобождение действующего начала (пенициллина).
Полусинтетические
пенициллины
Полусинтетические пенициллины делятся на: изоксазолилпенициллины (пенициллиназостабильные), аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, ингибиторозащищенные и комбинированные (ампициллин/оксациллин).
86
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
Аминопенициллины имеют расширенный по сравнению с природными пенициллинами спектр антимикробной активности, действуют на некоторые микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (преимущественно внебольничные штаммы), гемофильную палочку, Helicobacter pylori, анаэробы (за исключением B. fragilis). Активность в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков не уступает таковой бензилпенициллина. Гидролизуются аминопенициллины бета-лактамазами. К аминопенициллинам относят ампициллин и амоксициллин.
Спектр и уровень активности ампициллина и амоксициллина сходны, хотя имеются некоторые различия in vitro: амоксициллин несколько более активен против пневмококков, ампициллин — против шигелл.
Наибольшие различия существуют в фармакокинетике ампициллина и амоксициллина. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь, причем пища еще больше снижает его биодоступность. Амоксициллин обладает высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи. Он лучше проникает в некоторые ткани, в частности, в бронхолегочную систему, в связи с чем там создаются концентрации ЛС, почти в два раза выше, чем в крови. Амоксициллин имеет более высокий показатель периода полувыведения, поэтому он применяется с интервалом в 8 ч, в отли- чие от ампициллина, который назначают принимать каждые 6 ч.
Клиническое применение ампициллина и амоксициллина сходно, хотя амоксициллин назначают исключительно внутрь, а ампициллин — внутрь и парентерально. Парентеральное введение ампициллина при этом предпочтительнее.
Антипсевдомонадные пенициллины делятся на две группы : карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин). ЛС этих двух групп имеют широкий спектр антимикробной активности, более широкий, чем у аминопенициллинов. Они активны в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку, в связи с
чем объединены в группу "антипсевдомонадных пенициллинов".
Карбоксипенициллины по спектру активности сходны с аминопенициллинами (за исключением действия на P. aeruginosa), но активность против грамположительных кокков ниже. Карбоксипенициллины неактивны в отношении E. faecalis. В отношении анаэробных микроорганизмов тикарциллин проявляет хорошую активность, за исключением Bacteroides spp.
Уреидопенициллины проявляют существенно более высокую активность in vitro, чем карбоксипенициллины. По активности
âотношении грамположительных бактерий уреидопенициллины сходны с аминопенициллинами, а по действию на грамотрицательные бактерии значительно их превосходят.
Антипсевдомонадные пенициллины по активности против P. aeruginosa располагаются в порядке снижения активности так: азлоциллин = пиперациллин > тикарциллин > карбенициллин. Эти ЛС эффективно гидролизуются различными бе- та-лактамазами (хромосомными и плазмидными), что существенно ограничивает их клиническую эффективность. В настоящее время область клинического применения данных ЛС существенно ограничена исключительно синегнойной инфекцией с документированной чувствительностью. Гораздо большее клиническое значение имеют ингибиторзащищенные антипсевдомонадные пенициллины — тикарциллин/ клавуланат, пиперациллин/тазобактам.
Применение антипсевдомонадных карбокси- и уреидопенициллинов требует осторожности. Наиболее серьезными побоч- ными реакциями могут быть гипернатриемия, гипокалиемия (особенно при сердеч- ной или почечной недостаточности) и кровоточивость, связанная с развитием дисфункции мембран тромбоцитов.
Все инъекционные формы этих ЛС содержат натрий в следующих количествах,
âìýêâ/ã:
карбенициллин — 4,7;
тикарциллин — 5,2;
азлоциллин — 2,17;
пиперациллин — 1,98.
87
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ
Карбоксипенициллины (особенно карбе- |
циллинов или антипсевдомонадных пени- |
|
нициллин) применяются в больших суточ- |
циллинов с ингибиторами бета-лактамаз, |
|
ных дозах, чем уреидопенициллины, по- |
которые не обладают существенной анти- |
|
этому в организм поступает значительное |
бактериальной активностью, но необрати- |
|
количество натрия, что может быть опасно |
мо связывают различные бета-лактамазы |
|
для больных с сердечной или почечной не- |
и таким образом защищают пенициллины |
|
достаточностью. Риск развития гипокалие- |
от разрушения такими ферментами. В ре- |
|
мии имеется также при применении кар- |
зультате резистентные к |
пенициллинам |
бенициллина, что следует учитывать на- |
штаммы микроорганизмов становятся чув- |
|
ряду с возможной гипернатриемией у |
ствительными к комбинации данных ЛС с |
|
больных с заболеваниями сердечно-сосу- |
ингибиторами. Спектр природной актив- |
|
дистой системы. |
ности ингибиторзащищенных бета-лакта- |
|
Наиболее выражен риск кровоточивости |
мов соответствует содержащимся в их со- |
|
при применении карбенициллина, в мень- |
ставе пенициллинам; различается только |
|
шей степени — тикарциллина и минима- |
уровень приобретенной устойчивости. |
|
лен при применении уреидопенициллинов. |
Ингибиторзащищенные |
пенициллины |
Ê ингибиторзащищенным пеницилли- |
широко применяются в клинической прак- |
|
íàì относят: амоксициллин/клавуланат, |
тике, причем амоксициллин/клавуланат и |
|
ампициллин/сульбактам, пиперациллин/ |
ампициллин/сульбактам — преимущест- |
|
тазобактам, тикарциллин/клавуланат. |
венно при внебольничных инфекциях, а |
|
Эти антибиотики представляют собой |
тикарциллин/клавуланат |
и пиперацил- |
фиксированные комбинации аминопени- |
лин/тазобактам — при госпитальных. |
88
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
Цефалоспорины
Указатель описаний ЛС |
|
Цефалоспориновые антибиотики используются в кли- |
||
|
нической практике с начала 60-х годов ХХ века. Син- |
|||
|
|
|||
I поколение |
|
тезировано более 50 ЛС этой группы. В настоящее вре- |
||
|
мя цефалоспорины занимают ведущее место при лече- |
|||
Цефадроксил |
928 |
|||
нии различных инфекций в стационаре. В схемах на- |
||||
Цефазолин |
929 |
|||
чальной эмпирической терапии инфекций различной |
||||
Цефалексин |
932 |
|||
локализации в большинстве случаев отдается пред- |
||||
Оспексин |
845 |
|||
почтение ЛС цефалоспоринового ряда, поскольку они: |
||||
Цефалотин |
933 |
|||
|
имеют широкий спектр антимикробной активности, |
|||
II поколение |
|
|
||
|
|
хорошие фармакокинетические характеристики, ни- |
||
Цефаклор |
930 |
|
||
|
зкую токсичность и хорошую переносимость (в том |
|||
Цефамандол |
934 |
|
||
|
числе при применении в максимальных дозах); |
|||
Цефметазол* |
|
|
||
|
|
хорошо сочетаются с другими антибактериальны- |
||
Цефокситин |
|
|
||
Цефотетан* |
|
|
ìè ËÑ; |
|
Цефуроксим |
|
|
удобны в применении и дозировании (для большин- |
|
Аксетин |
707 |
|
ства ЛС возможно в/м или в/в болюсное введение с |
|
Кетоцеф |
779 |
|
интервалом 8—12 ч). |
|
Цефуроксим аксетил |
|
|
Применение цефалоспоринов ограничивает разви- |
|
III поколение |
|
тие резистентности микроорганизмов в результате |
||
|
продукции ими бета-лактамаз, особенно в последние |
|||
Цефиксим |
936 |
|||
годы, когда неоправданно, а часто и бесконтрольно ис- |
||||
Цефоперазон |
938 |
|||
Медоцеф |
814 |
пользуются цефалоспорины. |
||
Цефобид |
937 |
|
В зависимости от спектра антимикробной активности |
|
цефалоспорины разделяют на поколения. Первые цефа- |
||||
Цефотаксим |
940 |
|||
лоспорины появились в клинике в начале 60-х годов ХХ |
||||
Клафоран |
785 |
|||
века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефа- |
||||
Тиротакс |
902 |
|||
золин и ряд пероральных ЛС (цефалексин, цефрадин, |
||||
Цефподоксим проксетил |
|
|||
|
цефадроксил, цефаклор). Они были высоко активны |
|||
Цефтазидим |
942 |
|||
преимущественно в отношении грамположительных |
||||
Цефтибутен |
943 |
|||
Цефтизоксим |
944 |
микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пнев- |
||
Цефтриаксон |
945 |
мококки). Их активность в отношении грамотрицатель- |
||
Лендацин |
803 |
ных возбудителей была ограниченной (в основном E. co- |
||
Мегион |
812 |
li, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis). Ýòè ËÑ |
||
Офрамакс |
849 |
легко подвергались гидролизу бета-лактамазами. |
||
IV поколение |
|
|
С середины 60-х годов ХХ века в клиниках Европы и |
|
|
Америки увеличилась частота госпитальных инфек- |
|||
Цефепим |
935 |
|||
ций, вызванных грамотрицательными микроорганиз- |
||||
Максипим |
810 |
|||
мами. В результате были созданы цефалоспориновые |
||||
Цефпиром |
|
|||
|
антибиотики с повышенной активностью в отношении |
|||
Ингибиторозащищенные |
|
|||
|
этих микроорганизмов. Позднее, в 70-е годы, в клини- |
|||
Цефоперазон/сульбактам |
939 |
ческой практике появились цефалоспорины II поколе- |
||
Сульперазон |
885 |
|||
|
|
ния, а в 80-е годы — ЛС III поколения. Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефу-
роксим, цефокситин) имели повышенную по сравнению с цефалоспоринами I поколения активность в отношении грамотрицательных возбудителей, прежде всего H. influenzae, и большую устойчивость к действию бета-лактамаз. В то же время эти ЛС сохраняли высокую активность в отношении грамположительных
89
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ
бактерий. Применение ЛС II поколения при госпитальных инфекциях ограничивали низкая активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов
(Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P. vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к названным ЛС у Pseudomonas spp. è Acinetobacter spp.
Появление цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон), высоко активных в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, позволило подобрать ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий и давало определенные надежды на прогресс в лече- нии серьезных инфекций в стационаре. Действительно, в 80-е годы большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляло высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения.
В конце 80-х годов были созданы ЛС IV поколения, которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I—II поколений в отношении стафилококков и цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов.
На сегодняшний день ЛС IV поколения имеют наиболее широкий спектр антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к ЛС III поколения.
Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению.
Цефалоспорины с выраженной антианаэробной активностью (цефамицины): öå-
фокситин, цефотетан, цефметазол.
Цефалоспорины с активностью в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов: цефтазидим,
цефоперазон, цефепим, цефоперазон/ сульбактам.
Таблица 8. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков
Поколе- |
Активность в отноше- |
Устойчивость |
|
ния цении бактерий |
к действию |
||
фалос- |
|
|
бета-лактамаз гра- |
|
|
||
поринов грамполо- |
грамотри- мотрицательных |
||
|
жительных |
цательных |
бактерий |
|
|
|
|
I |
++ |
+/– |
— |
II |
++ |
+ |
+/– |
|
|
|
|
III |
+ |
++ |
+ |
IV |
++ |
++ |
++ |
|
|
|
|
Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабоактивны против грамотрицательных анаэробов.
Природная активность и приобретенная резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам представлены в таблице 8.
Цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частые нежелательные явления при их применении — аллергические реакции (2—3%), хотя они возникают существенно реже по сравнению с пенициллинами. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрестные реакции на цефалоспорины.
Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при в/м введении цефалоспоринов. Флебиты при в/в введении наблюдаются редко (менее 1%).
Реакции желудочно-кишечного тракта встречаются нечасто (около 2%), обычно при применении оральных ЛС. Парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), ча- ще вызывают диарею. Описано развитие псевдохолелитиаза при применении цефтриаксона. Следует помнить, что при применении цефалоспоринов, как и других антибиотиков, возможно развитие тяжелой антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile, и псевдомембранозного колита, хотя частота этого осложнения невысока (менее 1%).
При применении цефалоспоринов I поколения (цефалоридин) были описаны нефротоксические эффекты, особенно при
90
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
сочетании этих ЛС с аминогликозидами. Современные ЛС цефалоспоринов лишены нефротоксических свойств.
Некоторые цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольную группу в позиции 3 (цефамандол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан), вызывают дисуль- фирам-подобные реакции при приеме алкоголя, а также геморрагический синдром в результате нарушения синтеза протромбина и всасывания витамина К в кишечнике.
Клиническое значение геморрагического синдрома, появившегося в результате применения этих цефалоспоринов, невелико (реже 1%), но риск возрастает у пожилых людей и больных с почечной или печеночной недостаточностью, поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время.
Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенными или эмбриотокси- ческими свойствами и при необходимости могут применяться при лечении беременных.
Цефалоспорины I поколения делятся на парентеральные (цефазолин, цефалотин) и пероральные (цефалексин, цефадроксил).
Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов. Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая.
Спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов одинаковый, хотя активность немного выше у парентеральных ЛС, среди которых наиболее активен цефазолин.
Цефалоспорины II поколения делятся на парентеральные (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол) и пероральные (цефуроксим аксетил, цефаклор).
Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспорина-
ми I поколения. Пероральные и парентеральные ЛС по уровню активности существенно не различаются.
Некоторые цефалоспорины II поколения, относящиеся к группе цефамицинов (цефокситин, цефотетан), активны в отношении анаэробных микроорганизмов, но по сравнению с цефуроксимом менее активны против аэробных бактерий.
Цефалоспорины III поколения делятся на парентеральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон) и пероральные (цефиксим, цефтибутен, цефподоксим проксетил).
Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa и некоторых других неферментирующих микроорганизмов.
Цефалоспорины IV поколения имеют наиболее широкий спектр активности среди цефалоспоринов, сходный со спектром цефалоспоринов III поколения, но с меньшей устойчивостью возбудителей (ЛС устойчиво к гидролизу хромосомными бе- та-лактамазами класса С). Цефепим, который является парентеральным ЛС, частич- но противостоит гидролизу плазмидными бета-лактамазами расширенного спектра, проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом) и других неферментирующих микроорганизмов.
К ингибиторозащищенным цефалоспоринам относят цефоперазон/сульбактам.
В отличие от пенициллов только один цефалоспорин применяется в сочетании с ингибитором бета-лактамаз. Это комбинированное ЛС состоит из цефалоспорина III поколения — цефоперазона и ингибитора — сульбактама. Спектр его активности более широкий из-за уменьшения частоты устой- чивости к нему грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и анаэробных.
91
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ
|
Указатель описаний ЛС |
|
Карбапенемам |
свойствен наиболее широкий |
|
|
|
спектр антимикробной активности среди всех бе- |
|||
|
|
|
|||
Имипенем |
|
та-лактамных |
антибиотиков. Это оптимальные |
||
|
ЛС для эмпирической монотерапии тяжелых гос- |
||||
Меропенем |
815 |
||||
питальных инфекций, в том числе вызванных |
|||||
Карбапенемы |
|
|
|
Эртапенем
микроорганизмами, резистентными к цефалоспоринам и фторхинолонам. До настоящего времени в клинической практике применялись имипенем и меропенем, а с 2003 г. стал также доступен и эртапенем.
Имипенем, первый карбапенемовый антибиотик, применяется в клинике с 1985 г. Он разрушается в организме почечным ферментом дегидропепти- дазой-1, поэтому применяется в лекарственной форме с ингибитором дегидропептидазы — циластатином в соотношении 1:1. Меропенем устойчив к почеч- ной дегидропептидазе, поэтому применяется без ингибитора.
Антимикробная активность
Карбапенемы обладают широким спектром антимикробной активности, в том числе против аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также анаэробов (òàáë. 9).
Таблица 9. Спектр антимикробной активности карбапенемов
Активность
высокая |
умеренная |
низкая |
(ÌÏÊ < 4 ìã/ë) |
(ÌÏÊ 4—16 ìã/ë) |
или отсутствует |
|
|
(ÌÏÊ > 16 ìã/ë) |
|
|
|
Staphylococcus spp. MS |
E. faecalis |
S. aureus MR |
Streptococcus spp. |
Acinetobacter spp.* |
S. epidermidis MR |
|
|
|
S. pneumoniae PS è PR |
P. aeruginosa* |
E. faecium |
L. monocytogenes |
Pseudomonas spp.* |
S. maltophilia |
|
|
|
N. gonorrhoeae |
|
B. cepacia** |
H. influenzae |
|
|
|
|
|
Enterobacteriaceae |
|
|
B. fragilis |
|
|
|
|
|
Bacteroides spp. |
|
|
Clostridium spp. |
|
|
|
|
|
Fusobacterium spp. |
|
|
Peptostreptococcus spp. |
|
|
|
|
|
*Эртапенем неактивен;
**Меропенем проявляет умеренную активность
92
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
Меропенем in vitro немного активнее имипенема и эртапенема в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения, полусинтетическим пенициллинам и гентамицину. Наибольшее клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении P. aeruginosa — ÌÏÊ90 составляет 4 мг/л и ниже, а у имипенема — 8 мг/л и выше. В отношении P. aeruginosa меропенем in vitro проявляет наиболее высокую активность среди всех антибиотиков с антипсевдомонадной активностью. Эртапенем не обладает активностью против P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов (Acinetobacter spp., B. cepacia). В отношении Acinetobacter spp. имипенем и меропенем проявляют сходную активность, в отношении B. cepacia активен только меропенем.
Имипенем и эртапенем in vitro проявляют более высокую активность в отношении стафилококков, стрептококков и E. faecalis по сравнению с меропенемом. В отношении последнего микроорганизма значения МПК90 имипенема и эртапенема составляют 1—2 мг/л, а меропенема — 8 мг/л. Имипенем, эртапенем и меропенем проявляют высокую активность в отношении штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину (МПК90 равно соответственно 0,25; 0,5 и 1 мг/л). Оксациллинрезистентные штаммы стафилококков устойчивы к карбапенемам, как и к другим бета-лактамным антибиотикам. Карбапенемы, в отличие от цефалоспоринов, проявляют высокую активность в отношении L. monocytogenes — микроорганизма, имеющего значение в этиологии менингита у новорожденных.
Карбапенемы проявляют высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов. Чувствительность анаэробных бактерий к карбапенемам выше, чем к
другим антибиотикам с антианаэробным действием — цефокситину, линкомицину, а к карбапенемам и метронидазолу примерно одинакова, за исключением Peptostreptococcus spp. (более активны карбапенемы). В отношении анаэробных микроорганизмов имипенем, меропенем и эртапенем проявляют сходную активность.
Приобретенная устойчивость к карбапенемам возникает редко. Результаты длительного мониторирования показали, что резистентность бактерий к имипенему и меропенему существенно не возрастала в течение нескольких лет применения этих ЛС. В исследованиях, проведенных в России, было показано, что грамотрицательные бактерии, выделенные в отделениях интенсивной терапии наиболее чувствительны к карбапенемам среди всех антибактериальных ЛС.
Из механизмов приобретенной резистентности у некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiella) наибольшее зна- чение в настоящее время имеет продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Они ограничивают активность не только пенициллинов, но и цефалоспоринов III поколения и частично цефалоспоринов IV поколения. Единственными бета-лактамными антибиотиками, стабильно сохраняющими активность в отношении этих возбудителей, являются карбапенемы.
В то же время в отделениях интенсивной терапии на фоне применения карбапенемов в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лак- тамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся S. maltophilia
и некоторые виды Flavobacterium.
93
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ
Монобактамы
Указатель описаний ЛС |
|
Эта группа представлена единственным антибиоти- |
|
|
ком — азтреонамом, проявляющим активность только |
||
|
|
||
Азтреонам |
706 |
в отношении грамотрицательных бактерий и имею- |
|
щим в настоящее время ограниченное применение в |
|||
|
|
клинике.
Описание азтреонама помещено в Разделе III.
94