3 курс / Фармакология / Voinov_Efferentnaya_terapia_-_5_redaktsia

151

протрузия глазных яблок, толщина глазодвигательных мышц, объём ретробульбарной клетчатки. Эффективность плазмафереза выше, когда отёчный экзофтальм развился быстро и длительность его небольшая [Калинин А.П., Неймарк М.И., 1994].

Нередким является развитие и своеобразного поражения кожи и подкожно- жировой клетчатки голеней, так называемой претибиальной микседемы [Костюченко А.Л., 2003].

Аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом часто приводит и к расстройствам менструального цикла, в частности к задержке фолликулиновой фазы [Молчанова Н.В., 1998].

Известно, что гипотиреоз встречается чаще у женщин, чем у мужчин. При этом в периоде менопаузы частота патологии щитовидной железы увеличивается, а частота гипотиреоза составляет от 10 до 40%. В таких случаях происходит снижение уровней Т3 и Т4 на фоне возрастания ТТГ. По данным Т.С. Фотеевой (2008), после проведения курсов плазмафереза у таких пациенток была выявлена тенденция к снижению уровня ТТГ на 17,4%, а содержание Т3 и Т4, напротив, возрастало на 8,4% и 9,1% соответственно. При этом и через месяц уровень Т3 достоверно увеличился на 17,6%, а Т4 на 13,9%, не превышая при этом нормативные показатели.

Топографически близким к щитовидной железе является идиопатический гипопаратиреоз, который характеризуется накоплением циркулирующих аутоантител к рецепторам паратиреотропного гормона, блокирующих его действие [Лукьянчиков В.С. и др., 1995].

Сахарный диабет

Сахарный диабет имеет распространение от 2,5 до 3,8% в популяции с удвоением числа больных каждые 10-15 лет. Среди лиц старше 70 лет сахарный диабет встречается уже в 10% случаев [Галенок В.А., Жук Е.А., 1995]. В настоящее время больных диабетом на Земле насчитывается 135 млн, а к 2025 году их число возрастёт до 300 млн [Davis R.M. et al., 1999]. В России – около 10 млн больных диабетом [Либман Е.С., 2000].

Инсулинзависимый сахарный диабет (1-го типа) по современным представлениям является хроническим аутоиммунным заболеванием с довольно продолжительным доклиническим продромальным периодом. В течение этой фазы (от месяцев до нескольких лет) он характеризуется волнообразно повторяющимися аутоиммунными «атаками» с деструкцией и нарастающим уменьшением массы инсулин-продуцирующих β-клеток панкреатических островков [Knip M., 1997].

152

Инсулинзависимый сахарный диабет является органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, определяемым главным образом клеточно- эффекторным механизмом деструкции β-клеток, в процессе которой протеины из лизируемых β-клеток становятся доступными для дальнейшей стимуляции иммунных клеток, что делает этот процесс необратимым [Brooks-Worrell B.M. et al., 1996].

Детали такого деструктивного процесса ещё не вполне известны, хотя и активно обсуждаются в последнее десятилетие. Возможно воздействие каких-то внешних факторов, которые могут быть как инициаторами аутоиммунных процессов, так и стимулировать уже наступившие ранее [Dahlquist G.G., 1991,1993,1997]. При этом активность аутоиммунных процессов начинается намного раньше первых признаков заболевания [Tun R.Y.M. et al., 1994; Мак Дермотт М.Т., 1998]. Так, например, аутоантитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты можно обнаружить за много лет до клинических проявлений болезни [Saiz A. et al., 1997].

Существенную роль играют дефекты в системе Т-супрессоров с накоплением аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов. Выявлено синергичное повреждающее действие цитокинов (интерлейкин I α), фактора некроза опухоли - α, γ- интерферона на β-клетки [Галенок В.А., Жук Е.А., 1995]. Другой цитокин - IL-1β способствует продукции оксида азота (NO), возбуждая NO-синтетазу, а NO, в свою очередь, способствует поражению β-клеток и началу развития сахарного диабета

[Stassi G. et al., 1997].

Помимо β-клеток, при диабете появляются антитела и против антигенов ферментов поджелудочной железы – желчекислотозависимой липазы, то есть

нарушается работа и экзокринных железистых клеток поджелудочной железы [Panicot L. et al., 1999]. При диабете резко усиливается образование модифицированных гликированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Продукция антител к ним ведёт к образованию иммунных комплексов, обладающих цитотоксичностью. Образование иммунных комплексов с участием

гликированных ЛПНП усиливает их атерогенность и способствует прогрессированию атеросклероза [Нагорнев В.А., Денисенко А.Д., 2008].

Ранее акцентировалось внимание на близкородственных связях и генетической предопределённости развития диабета, хотя истинная частота таких случаев при анализе впервые выявленного заболевания не превышает 10%. Тем не менее, известные генетические маркеры диабета (HLA, DR, DQ-гены) выявлены у 90% больных, но и среди здоровых они встречаются в 60% случаев, что говорит о слабой специфичности таких маркеров [Baisch J.M. et al., 1990].

В то же время, у 80-85% впервые выявленных больных диабетом обнаруживают аутоантитела к β-клеткам [Bingley P.J. et al., 1994]. Всего таких аутоантител выделено не менее трёх (к клеткам панкреатических островков, к

153

декарбоксилазе глутаминовой кислоты и к инсулину) [Batstra M.R. et al., 1997; Tuomi T. et al., 1999]. Таким образом, начинает возобладать концепция, что генетические механизмы имеют меньшее значение, чем внешние факторы (один или более), ответственные за запуск аутоиммунного процесса. Тем не менее, при обследовании 256 детей, родители которых больны сахарным диабетом 1-го типа, были выявлены антитела к β-клеткам у 88%, к декарбоксилазе глутаминовой кислоты у 74%, к инсулину у 69% и к протеину тирозинфосфатазы у 75% детей. При этом было вычислено, что при обнаружении двух и более аутоантител риск развития сахарного диабета у таких детей составляет до 27% [Bingley P.J. et al., 1997].

Раннее начало диабета, в некоторых случаях с первых месяцев жизни, выдвигает гипотезы о влиянии факторов материнского организма. В частности, β-

клеточные аутоантитела матери больной диабетом в состоянии проникать в циркуляцию плода через плацентарный барьер. Эти антитела можно обнаружить у новорождённого и через 9 месяцев после рождения, а в некоторых случаях вплоть до 5-летнего возраста [Ziegler A.G. et al., 1993]. Развитие аутоиммунного

процесса связывают и с проникновением вируса Коксаки или иных энтеровирусов пренатально или после рождения, что увеличивает риск появления в дальнейшем признаков сахарного диабета 1-го типа, поскольку получены данные, подтверждающие важную роль энтеровирусов в индукции поражения β-клеток у детей, особенно при высоком генетическом риске [Hiltunen M. et al., 1997].

Возможно и другое объяснение раннего начала аутоиммунного процесса в течение внутриутробного развития. Поскольку механизмы иммунной защиты ещё

только закладываются в этот период и иммунная система ещё очень ранима и подвержена различным воздействиям, то распознавание «своих» и «несвоих» антигенов не отработано. Организм матери может глубоко влиять на становление иммунной системы плода и содействовать ряду псевдореакций, в том числе и возникновению биологически вредных аутоиммунных процессов. Способствовать

этому могут явления токсикоза беременных с распространением эндотоксикоза в циркуляции плода, последствия резус- и групповой несовместимости матери и плода. Чреваты появлением у плода анти-β-клеточных аутоантител и перенесенные вирусные инфекции в течение беременности (краснуха, энтеровирус и цитомегаловирус). При этом развитие самой болезни может начаться и через несколько лет [Pak C.Y. et al., 1988].

По другой гипотезе аутоантитела могут возникать в любой момент жизни [Yu l. et al., 1996]. Пусковыми моментами могут быть также и факторы экологические (раннее вскармливание коровьим молоком, нитраты и нитриты в пище),

психогенные (стрессы) [Leslie R.D.G., Pyke D.A., 1997; Мак Дермотт М.Т., 1998]. W. Karges и соавт. (1997) обнаружили признаки перекрёстной антигенной мимикрии между антигенами белков коровьего молока и антигенами β-клеток, показывая

154

этим роль раннего вскармливания коровьим молоком детей в развитии аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа. Тем не менее, J.J. Couper и соавт. (1999) не обнаружили подтверждения связи раннего вскармливания коровьим молоком с развитием сахарного диабета.

Таким образом, выявляется достаточно чёткая картина аутоиммунной природы этого довольно распространённого заболевания. Поскольку же только с

помощью плазмафереза можно надёжно элиминировать из организма любые антитела, то это является достаточным обоснованием его внедрения как на фазе предупреждения развития этой патологии у детей (курсы плазмафереза у беременных - больных диабетом для предупреждения аутоиммунного процесса у плода, а также и у новорождённых такой группы повышенного риска в первые месяцы жизни), так и у лиц с первыми признаками сахарного диабета - для предотвращения более масштабного аутоиммунного поражения β-клеток [Гаврилов О.К., Гаврилов А.О., 1995; Костюченко А.Л., 2003].

Поскольку известно, что не все лица с наличием аутоантител заболевают диабетом и у некоторых из них эти антитела могут исчезнуть [Millward B.A. et al., 1986], весомой представляется и концепция профилактических курсов плазмафереза в группах риска развития диабета. Ведь выведение аутоантител может даже и полностью предотвратить риск развития этой грозной патологии.

С другой стороны, обнаружение двух и более аутоантител у близких родственников говорит о высокой степени предрасположенности к диабету 1-го типа [Füсhtenbusch M. et al., 1997], а возможно и о латентном течении уже наступившего заболевания с постепенно нарастающей деструкцией β-клеток, которая пока клинически никак не проявляется (гипергликемия ещё не наступила). C.J. Greenbaum и соавт. (1999) установили, что при наличии у родственников больных диабетом 1-го типа аутоантител к β-клеткам и, особенно, к

декарбоксилазе глутаминовой кислоты риск развития диабета у них в течение ближайших 3-5 лет составляет 50%. Это уже позволяет ставить вопрос о

проведении превентивных курсов плазмафереза для предотвращения дальнейшего поражения инсулярного аппарата.

Плазмаферез показан и у больных с развёрнутой картиной болезни для предотвращения ряда вторичных осложнений диабета. Дело в том, что диета,

медикаментозная терапия, инсулин позволяют удерживать уровень сахара в крови, однако не предотвращают его колебаний, что приводит к целому ряду вторичных метаболических расстройств, главным образом сосудистых. При этом

одной из причин ангиопатий при сахарном диабете является повышение агрегационной способности тромбоцитов, которая зависит не столько от величины концентрации сахара в крови, сколько от каких-то иных патологических продуктов, влияющих на мембрану тромбоцитов [Mazzanti L. et al., 1997].

155

Продолжительная гипергликемия приводит к гликации белков. Гликация

коллагена может провоцировать атерогенез поступлением липопротеидов во внеклеточный матрикс, делая его более подверженным к окислительной модификации. Конечные продукты этого процесса гликации белков способствуют миграции моноцитов и экспрессии макрофагов, что является важным механизмом развития ранней стадии атерогенеза. Конечные продукты неэнзиматической гликации являются одними из токсических факторов, определяющих развитие сосудистых осложнений при диабете. Среди них можно отметить пиралин (pyraline), возникающий при взаимодействии глюкозы с аминогруппами протеинов. Одним из последствий его воздействий\я является подавление фагоцитарной активности, предрасполагающее к инфекционным осложнениям, также характерным для диабета [Liu B-F. et al., 1999].

Исследования последних лет показывают, что при диабете развивается «оксидантный стресс». В результате снижения антиоксидантного статуса возрастает продукция свободных радикалов, энзиматические расстройства, что во многом определяет вторичные органные осложнения при диабете [Portero-Otin M. et al., 1999]. Даже при нормальном уровне липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) могут выявляться маркеры их оксидации, такие как антитела к оксидированным ЛПНП и ЛПНП-содержащие иммунные комплексы, что представляется фактором, предрасполагающим к развитию поражений коронарных сосудов [Orchard T.J. et al., 1999]. Наблюдаемое в клинике более

быстрое прогрессирование ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом во многом определяется более высокой окислительной модификацией липопротеидов на фоне интенсификации процессов перекисного окисления липидов [Азизова О.А., 2000]. Тем не менее, попытки улучшить состояние сосудов с помощью длительного приёма антиоксидантов (витамина Е) не приводили к желаемому результату [Simons L.A. et al., 1999].

При диабете возрастает и продукция супероксидов моноцитами, что возможно связано с гипертриглицеридемией. Подверженные окислительному модифицированию липопротеиды становятся иммуногенными, что приводит к образованию циркулирующих липопротеидных иммунных комплексов,

способствующих прогрессированию атеросклероза в результате формирования «пенистых клеток» - макрофагов, поглотивших эти иммунные комплексы, и стимулирующих атерогенные иммунные механизмы в стенках артерий. Кроме того, имеется связь диабета с возрастающей наклонностью к тромбозам на местах атероматозных поражений. При диабете возрастают адгезивность и агрегация тромбоцитов, а также уровни различных факторов коагуляции и ингибиторов антикоагулянтного тканевого плазминогена, что и способствует потенциально прокоагулянтному состоянию [Shantaram V., 1999].

156

Окклюзионные заболевания сосудов с нарушениями как центрального, так и

периферического кровообращения являются почти постоянными и достаточно тяжёлыми спутниками диабета. По данным национальной комиссии США по сахарному диабету эти больные в 25 раз чаще слепнут, в 17 раз чаще страдают болезнями почек, в 5 раз чаще поражаются гангреной конечностей, в 2 раза чаще - болезнями сердца, а ожидаемая продолжительность жизни на 30% короче [Новиков В.К., 1998]. Риск развития поражений коронарных сосудов при диабете в 10-20 раз выше, а летальный исход после инфаркта миокарда у таких больных в 2 раза выше, чем у лиц без диабета [Connaughton M., Webber J., 1998]. Коронарная

баллонная ангиопластика у больных диабетом таит больший риск развития рестенозов и смертности [Joseph T. et al., 1998]. После коронаропластики через 5 лет выживает 86% больных, но только 74% диабетиков [Barsness G.W. et al., 1997]. Увеличивается риск окклюзии шунтов, возрастает необходимость проведения повторных операций на коронарных сосудах [Hoogwerf B.J. et al., 1999]. У больных диабетом наступают нарушения и мозгового кровообращения, прогрессирующие по мере увеличения продолжительности болезни [Махмудов Э.А. и др., 2001].

Диабетическая ретинопатия приводит к безвозвратной потере зрения.

Сахарный диабет вообще является ведущей причиной слепоты среди трудоспособного населения. В США ежегодно число вновь ослепших больных с диабетической ретинопатией увеличивается на 8.000 человек, а в Германии в результате диабетической ретинопатии частота слепоты достигает 2,01 на 100000 населения [Krumpaszky H.G. et al., 1999]. При этом изменения сетчатки в разные

сроки от начала заболевания сахарным диабетом обнаруживаются в 98,8% (!) случаев [Сдобникова С.В., Столяренко Г.Е., 1999]. При этом обнаруживают и пролиферацию сосудов по типу хорио-витреальной неоваскуляризации стекловидного тела, как одного из проявлений пролиферативной диабетической ретинопатии [Ishibashi T. et al., 1999]. У таких больных значительно чаще, чем в контрольных группах, обнаруживались аутоантитела к фосфатидилэтаноламину [Gargiulo P. et al., 1999]. Кроме того, в этих случаях возрастает содержание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) во внутриглазной жидкости, который помимо стимуляции ангиогенеза, способствует и повышенной проницаемости

сосудов с пропотеванием белков плазмы и организацией экстравазального фибринового геля. При этом роль VEGF в патогенезе диабетической ретинопатии считается ключевой [Сыроедова О.Н. и др., 2006].

Т.Б.Иконникова и соавт. (2000) считают что таким пациентам показано систематическое проведение курсов плазмафереза 2 раза в год, что позволит задержать прогрессирование диабетической ретинопатии. Плазмаферез позволяет у 40,5% больных уменьшить количество геморрагий сетчатки глаза, у 85% больных повысить остроту зрения с исчезновением «тумана» и «мушек»

157

перед глазами, у 14% больных на 5-70 расширить поля зрения на фоне улучшения микроциркуляции бульбарной конъюнктивы с исчезновением «сладж» синдрома, увеличением скорости кровотока и восстановления его непрерывности, уменьшения периваскулярного отёка, существенного снижения уровней холестерина, триглицеридов, фибриногена [Чумаева Е.А. и др., 2003, 2004].

Нередко наблюдается развитие "диабетической" гангрены дистальных сегментов нижних конечностей. Беспокоят субъективные жалобы на ломоту в теле и боли в мышцах. В патогенезе этих расстройств определяющую роль играет

отложение сорбитола в периферических нервах с активизацией так называемого полиолового шунта, что снижает интраневральный кровоток и приводит к

хронической гипоксии с функциональными и структурными нарушениям в нервных стволах. Возникают условия и для сегментарной демиелинизации нервных волокон с замедлением скорости проведения нервного возбуждения. Наступающая полинейропатия сопровождается нарушениями как двигательных, так и чувствительных нервных волокон, а также и элементов вегетативной системы. Двигательная нейропатия является причиной мышечной слабости, атрофии и парезов. Сенсорная нейропатия приводит к ослаблению «сторожевой» чувствительности к боли, сдавлению и термическим повреждениям. Поэтому мелкие травмы остаются незамеченными. Больной не реагирует на длительные сдавления, даже обувью, что нарушает питание отдельных участков нижней конечности. Вегетативные расстройства сопровождаются состоянием, аналогичным симпатэктомии с функциональными нарушениями микроциркуляции.

Всё это резко повышает риск развития трофических язв и гангрены участков стопы [Дедов И.И. и др., 1998; Laing P., 1998; Reiber G.E. et al., 1998]. Имеются

свидетельства о положительном эффекте плазмафереза и при трофических язвах голеней, развивавшихся на почве варикозного расширения вен или некротического васкулита [Чердынцев М.Г. и др., 2008].

Образовавшиеся трофические язвы, как правило, не имеют тенденций к заживлению, прогрессируют и неминуемо ведут к ампутации не только стопы, но и голени, а нередко и бедра. При этом более чем у половины таких больных в течение последующих 5 лет возникает необходимость ампутации и контралатеральной конечности. В США, где диабетом страдают около 16 млн человек, ежегодно производится 50-60 тысяч ампутаций конечностей [Steed D.L., 1998].

Проксимальная диабетическая нейропатия, сопровождается выраженным

болевым синдромом вследствие воспалительных поражений нервов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом 2-го типа в возрасте старше 50 лет. Сильные боли не всегда поддаются стероидной и цитостатической терапии [Said G. et al., 1997]. Такая симметричная сенсорная нейропатия связана с целым спектром структурных изменений в периферических нервах, включающих

158

дегенерацию аксонов, паранодальную демиелинизацию с потерей миелиновых волокон. Последнее возможно происходит вследствие отмирания дистальных аксонов в результате фосфориляции их протеинов [Fernyhough P. et al., 1999].

Диабетическая микроангиопатия характеризуется нарушением структуры базальной мембраны капилляров, отложением липопротеидов низкой плотности в стенке сосудов и пролиферацией там гладкомышечных клеток. Сопутствующая

нейропатия способствует сужению артериол и прекапилляров с возрастанием потока крови по артерио-венозным шунтам, что ещё более обедняет питание и газообмен периферических тканей. Это сопровождается усилением циркуляции крови в коже с повышением температуры её поверхности. Поэтому, наряду со снижением чувствительности из-за нейропатии, могут быть и ощущения жара и жжения кожи стоп, ночных болей [Дедов И.И. и др., 1998].

Обнаруживается связь сахарного диабета 1-го типа с явлениями

симпатической кардиомиопатии вследствие фиксации комплемента и аутоантител на симпатических ганглиях миокарда [Schnell O. et al., 1996].

Выявлена достаточно чёткая связь диабета и атеросклероза. При этом происходит формирование антитканевых аутоантител (антисосудистых и «склеротических») и циркулирующих иммунных комплексов, накопление комплемента и его С3-фракции. Если диабет сопровождается и артериальной гипертензией, то описанные иммунологические расстройства протекают ещё

более интенсивно и способствуют атеросклеротическим поражениям как периферических, так и коронарных сосудов. При этом, эти иммунологические сдвиги предшествуют клиническим сосудистым проявлениям [Mantov S. et al., 1996].

Следует иметь в виду, что одним из основных патогенетических механизмов развития атеросклероза считается окисление липопротеидов низкой плотности, переводящее их в форму, доступную для захвата макрофагами с последующей генерацией последними цитокинов и других биологически активных молекул, которые привлекают Т-клетки с увеличением адгезии их к эндотелию. Гипергликемия, увеличивая прооксидантный статус, активирует таким образом атерогенез с возрастанием риска сосудистых поражений [Witztum J.L., 1997].

По данным патоморфологических исследований, атеросклероз коронарных артерий у диабетиков обнаруживается в 1,7 раз чаще у мужчин и в 2,7 раз чаще у женщин, поражения мозговых сосудов в 2,7 и 3,8 раз чаще, а патология сосудов нижних конечностей в 4 и 6,4 раз чаще соответственно [Shantaram V., 1999]. Диабетики в 2-5 раз чаще умирают от атеросклероза, чем недиабетики. Однако

чрезвычайно долго атеросклеротические изменения сосудов протекают до появления первых симптомов их поражения.

Эндотелий сосудов при диабете имеет меньшие способности для синтеза вазодилататоров и производит больше вазоконстрикторов и прокоагулянтов. Эти

159

особенности усугубляют сосудистые расстройства при диабете - ретинопатии, нейропатии и ишемии. В частности, эндотелий сосудов при диабете и 1-го и 2-го типов обладает меньшей способностью синтеза NO, что способствует развитию локальной вазоконстрикции [Poston L., 1997]. Это подтверждается и в экспериментальных исследованиях. Так, J.C. Ribau и соавт. (1999) при моделировании сахарного диабета 1-го типа у крыс в течение первых 7 месяцев исследовали состояние эндотелия аорты. При этом с самого начала

гипергликемии отмечалось прогрессирующее нарастание повреждений эндотелия с утолщением интимы аорты.

Нарушения кровообращения из-за сужения просвета сосудов усугубляются возрастанием склонности к тромбообразованию. Ведущую роль в этом играет

наблюдаемая при сахарном диабете активация тромбоцитов с освобождением их микрочастиц и прокоагулянтов. Этот механизм играет важную роль и в патогенезе диабетической нефропатии [Omoto S. et al., 1999].

Таким образом, патогенетически оправданной является эфферентная терапия этих вторичных сосудистых расстройств при диабете. И действительно, многочисленные работы указывают на благоприятные результаты такого лечения, его корригирующее влияние на углеводный, липидный обмен, коагуляционные факторы у больных сахарным диабетом, особенно в сочатании с ИБС [Соколов Е.И., 2002]. Включение курсов плазмафереза при такой вторичной дислипидемии при сахарном диабете 1 типа позволяло более существенно снижать уровень холестерина до 4,03±0,38 ммоль/л (р=0,025), липопротеидов низкой плотности до

2,78±0,28 (р=0,017) и коэффиционта атерогенности до 3,31±0,63 (р=0,028) [Казаков Ф.И. и др., 2008]. При этом улучшается чувствительность к лекарственным препаратам, в том числе и сахароснижающим [Хаютина Т.Л. и др., 2009]. С помощью плазмафереза удаляются индукторы агрегации клеток крови (фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин) [Кудрицкий С.Ю., Левин Г.Я., 2008]. А.О.Гаврилов и соавт. (2003) описывали восстановление

расстройств микроциркуляции после курсов плазмафереза с увеличением дистанции безболевой ходьбы, заживлением трофических язв или отсрочкой ампутаций при гангренах пальцев стопы. Это подверждает и наш собственный

опыт использования мембранного плазмафереза при диабетических ангиопатиях [Воинов А.В. и др., 2003]. Лечение длительно незаживающих трофических язв «диабетической стопы» оказалось эффективным и с помощью каскадного плазмафереза (реофереза) [Agishi T. et al., 2000; Klingel R. et al., 2003].

Диабетическая нефропатия вышла на одно из первых мест среди причин терминальной почечной недостаточности. Больных сахарным диабетом первого

типа в Европе и США сейчас около половины среди подвергнутых гемодиализу [Сура В.В. и др., 1995]. Прямая токсичность повышенных концентраций глюкозы

160

для структур нефрона с сопутствующими нарушениями липидного обмена (часты отложения липидов в почках) и последующими склеротическими изменениями клеток мезангиума, вместе с отложениями циркулирующих иммунных комплексов, лежат в основе поражений почечной паренхимы при диабете. В последние годы обратили внимание на роль «сосудистого эндотелиального фактора роста» как многофункционального цитокина, известного также как фактор сосудистой проницаемости, в развитии микро- и макроваскулярных осложнений при диабете и, в частности, диабетической ретинопатии и нефропатии [Cooper M.E. et al., 1999; Duh E., Aiello L.P., 1999]. Если для сахарного диабета 1-го типа характерным является иммунокомплексный гломерулонефрит, то для диабета 2-го типа – атеросклеротический нефроангиосклероз.

Вследствие возрастания проницаемости сосудов при нефропатии наиболее ранним сигналом развития такой патологии является обнаружение микроальбуминурии (концентрация - 30-200 мг/л, или экскреция со скоростью 20200 мкг/мин), что можно выявить у 29-41% диабетиков при длительности болезни более 5-7 лет [Mattock M.B. et al., 1998]. 70% диабетиков с микроальбуминурией страдали и артериальной гипертензией, что усиливает эту связь диабета и нефропатии. В США, кроме 1 млн больных сахарным диабетом 1-го типа и 13 млн больных сахарным диабетом 2-го типа, имеется ещё примерно 6 млн людей, у которых эта форма диабета остаётся недиагностированной. Это происходит

вследствие всё ещё не налаженной скрининговой диагностики микроальбуминурии, предшествующей протеинурии, поэтому представляется

целесообразным её измерение радиоиммунным или иммуноферментным методами, способными замерить уровни 30-200 мг/л [Sheth J.J., 1999]. Надо полагать, что и в нашей стране дело обстоит не лучшим образом.

Имеется 3 механизма развития диабетической нефропатии.

1.Гипергликемия способствует повреждению тубуло-гломерулярного аппарата, приводящему к вазодилатации, возрастанию почечного кровотока и гиперфильтрации. Кроме того, возрастает тканевая концентрация миоинозитола в гломерулах, что нарушает клеточный метаболизм и приводит к гемодинамическим нарушениям в почках.

2.Гормональный дисбаланс. При недостатке инсулина другие гормоны, такие как гормон роста и глюкагон, включаются в патогенез диабетической нефропатии. Оба они способствуют гиперфильтрации, что является также и следствием нарушений уровней ангиотензина II, катехоламинов и простагландинов.

3.Гемодинамические изменения. Гипергликемия способствует увеличению внеклеточного объёма жидкости, гипертрофии почек, также приводя к возрастанию гломерулярной фильтрации [Sheth J.J., 1999].