4 курс / Фак. Терапия / Rukovodstvo_po_fakultetskoy_terapii_izdanie_2

28.ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ (ХЛ)

Вобщей структуре смертности от злокачественных заболеваний доля лейкозов составляет практически 10%. Заболеваемость хроническими лейкозами остается достаточно постоянной на протяжении последних десятилетий — ежегодно заболевает хроническим миелолейкозом (ХМЛ) 1 человек из 100 000. В целом количество больных ХМЛ составляет от 15 до 20% общего числа больных лейкозами. Хронический лимфолейкоз — наиболее распространенный вид лейкоза

встранах Европы, на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Полицитемия имеет такие грозные осложнения как нарушение микроциркуляции с ишемическим повреждением внутренних органов, тромбозы, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ (ХМЛ)

Хронический миелолейкоз — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз. ХМЛ характеризуется усиленным и неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией их до зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов).

ХМЛ впервые описали в 1960 г. ученые из США — Peter Nowell и David Hungerford. ХМЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще в среднем и пожилом возрасте. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Этиопатогенез

Заболевание связано с мутацией ранней гемопоэтической клетки (стволовой клетки) в результате воздействия мутагенных факторов — ионизирующей радиации, химических факторов и др. В соответствии с современными представлениями ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома (Ph’chromosome). Суть данной транслокации состоит в том, что часть длинного плеча 22-й хромосомы перемещается на 9-ю, а часть 9-й — на 22-ю. Данное перемещение обозначается в цитогенетике так: t(9;22). Вследствие этих перемещений 22-я хромосома значительно уменьшается в размерах и выглядит атипично. Эта хромосома и была описана как филадельфийская.

Результатом транслокации является образование химерного гена bcr-abl, которым кодируется специфический белок р210, обладающий тирозинкиназной активностью. Химерным данный ген назван потому, что состоит из генетического материала как 9-й, так и 22-й хромосом. Считается, что химерный ген bcr-abl и кодируемый им белок играют основную роль в патогенезе хронического миелолейкоза.

В системе гемопоэза у больных ХМЛ происходит чрезмерное неконтролируемое нарастание количества миелоидных клеток-предшественников, протекающее с вовлечением клеток гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного

412

и В-лимфоидного рядов. Клональная природа ХМЛ доказана путем проведения цитогенетических (обнаружение Ph-хромосомы), молекулярно-генетических (выявление химерного гена bcr-abl) и биохимических (моноклональный тип экспрессии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) исследований.

Клиническое течение ХМЛ

Общепризнанным является выделение фаз ХМЛ: хроническая, прогрессирующая и бластная фазы ХМЛ; каждая фаза, идентифицируемая клинически, представляет собой этап в развитии лейкозного процесса. Заболевание начинается с хронической фазы, через несколько лет переходит в прогрессирующую фазу и затем — в бластный криз.

Обычно 85% пациентов ХМЛ находятся в хронической фазе на момент установления диагноза. Во время этой фазы болезнь обычно асимптоматична или малосимптомна, в этом случае заболевание выявляется случайно по анализам крови. Жалобы больных ХМЛ в хронической фазе могут ограничиваться общей слабостью, потливостью, иногда субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом подреберье, вызванная спленомегалией, боли в костях, суставах. Продолжительность хронической фазы варьирует и зависит от своевременной диагностики и лечения. В отсутствие лечения болезнь переходит

впрогрессирующую фазу.

Внастоящее время используются критерии ВОЗ для прогрессирующей (accelerated) фазы:

1) нарастание спленомегалии;

2) нарастание лейкоцитоза;

3) дополнительные цитогенетические аномалии;

4) тромбоцитопения <100 ×109/л;

5) тромбоцитоз <1 000 000;

6) базофилы в крови и костном мозге ≥20%;

7) миелобласты в крови и костном мозге 10–19%.

Переход заболевания в фазу бластного криза знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого процесса, появление новых мутаций в гемопоэтической ткани и образование в костном мозге нового опухолевого клона, характеризующегося активной пролиферацией и блокадой дифференцировки и созревания клеток. Бластный криз — финальная стадия ХМЛ и клинически протекает как острый лейкоз с быстрой прогрессией и короткой продолжительностью жизни. Критерии бластного криза: бласты в периферической крови и

вкостном мозге ≥20%, экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бластных клеток.

Клинический анализ крови и миелограмма. Лейкоцитоз является одним из важнейших лабораторных признаков заболевания, однако степень выраженно-

сти его сильно варьирует. В начальную хроническую стадию заболевания отмечается умеренный лейкоцитоз до 25 × 109/л со сдвигом влево до миелоцитов, при этом отмечается увеличение гранулоцитов всех типов, в основном за счет зрелых клеток, отмечается базофильно-эозинофильная ассоциация, что отличает ХМЛ от лейкемоидной реакции — лейкоцитоза, связанного с другими заболеваниями, чаще воспалительной природы. В прогрессирующую стадию степень

413

лейкоцитоза увеличивается от 25–30 до 500–600 × 109/л и более. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ превышает норму в 10–150 раз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки нейтрофильного ряда: метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хронической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. В прогрессирующую фазу наблюдается подавле-

Вмиелограмме (рис. 28.1) наблюдается усиление гранулоцитарного ростка

снекоторым увеличением количества молодых клеток. Фаза бластного криза характеризуется увеличением бластных клеток в костном мозге и периферической крови более 20%. При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов

периферической крови, что является важным признаком ХМЛ. Как правило, совокупность перечисленных факторов и является основанием для диагностирования ХМЛ.

Окончательное подтверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы при рутинном цитогенетическом исследовании, методом флюоресцентной гибридизации in situ или методом выявления bcr-abl методом ПЦР, в свою очередь bcr-abl протеин продуцирует тирозинкиназу. Необходимо отметить, что направленная (векторная) терапия, подавляющая bcrabl и продукцию тирозинкиназы, вызывает стойкую ремиссию. Данная цитогенетическая аномалия обнаруживается более чем у 95% больных ХМЛ. Однако отсутствие Ph-хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чем у 5% пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9;22, которая приводит к образованию Ph-хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетического материала. У пациентов, у которых не обнаруживается ни Ph-хромосома, ни химерный ген bcr-abl, диагноз ХМЛ не ставится. Это недифференцированное миелопролиферативное заболевание.

Лечение

Лечение ХМЛ направлено на контроль избыточной пролиферации миелоидных клеток, приводящий к замедлению или предупреждению прогрессии ХМЛ и «излечению» заболевания. Варианты лечения ХМЛ: прицельная (направленная, векторная) лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб), химиотерапия, биологическая терапия (интерфероны), аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК).

Выполнение трансплантации аллогенного костного мозга (ТалКМ) обсуждается у всех впервые выявленных больных ХМЛ, прежде всего, в начальную

414

хроническую фазу. Однако в связи с посттрансплантационными осложнениями в настоящее время ТалКМ используется реже.

Направленная (векторная) лекарственная терапия в настоящее время считается самой эффективной, направленной конкретно на подавление причины ХМЛ, а именно, BCR-ABL-тирозинкиназы. Иматиниб (Гливек) представляет собой ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения первой линии во многих странах, одобрен FDA для лечения ХМЛ в 2001 году. Позже был синтезирован дазатиниб (Спрайсел) (одобрен в 2007 г.), нилотиниб, показанные в качестве препаратов второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению или его непереносимости. Эта группа препаратов обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 89% пациентов.

Как биологическая терапия используются препараты альфа-интерферона (ИФН) (роферон-А, реаферон, интрон-А, веллферон) в сочетании с цитарабином или без него. Эти препараты более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ.

Механизм действия альфа-интерферонов при опухолевых заболеваниях в настоящее время окончательно не изучен, однако клинический эффект ИФН

убольных с онкогематологическими заболеваниями связывают с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецепторов к гормонам; с активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; с усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: альфа-интерферон восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам; с индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток.

Интерфероны способны вызывать не только клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания. При длительном использовании препаратов альфа-интерферона для лечения больных в хронической фазе ХМЛ

у46–81% пациентов наблюдается полная клинико-гематологическая ремиссия, цитогенетический ответ регистрируется у 18–56%; причем отчетливый цитогенетический ответ у 10–44% больных.

Последние годы рекомендована эффективная комбинация интерферона, цитарабина и иматиниба.

Химиотерапия традиционно продолжает занимать одно из важных мест в лечении ХМЛ. При этом, как правило, используются два препарата: гидроксимочевина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бусульфан, милеран). Эти препараты эффективны у абсолютного большинства пациентов, не являются дорогостоящими и обеспечивают высокий уровень качества жизни на этапе терапии в хронической фазе.

Вряде рандомизированных исследований было доказано преимущество гидроксимочевины перед миелосаном (бусульфаном): показатель выживаемости оказался выше у пациентов, принимавших гидроксимочевину в хронической фазе ХМЛ. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом алкилирующего действия. Цитостатический эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Препарат применяется в дозе 2–3 г в сутки (40–50 мг/кг массы

415

тела) в период индукции клинико-гематологической ремиссии и в дальнейшем

вдозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило — 0,5–2 г в сутки или 10–20 мг/кг массы тела). Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 мес. Лечение проводится неограниченное время под контролем состава периферической крови.

Несмотря на очевидные преимущества гидроксимочевины перед миелосаном (бусульфаном), последний сохраняет свое место в ряду цитостатических средств, предназначенных для лечения ХМЛ. Миелосан относится к производным дисульфоновых кислот (1,4-бис-метилсульфоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в S-фазе (фазе синтеза ДНК). Назначение миелосана оправдано у пациентов, которым не может быть проведено лечение альфа-интерферонами или гидроксимочевиной вследствие выраженных

побочных эффектов или по другим причинам. Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100–150×109/л назначается 8 мг миелосана, при 90–100×109/л 6–8 мг, при 60–80×109/л — 6 мг, при 30–50×109/л — 4 мг, при 15–20×109/л — 2 мг (приведены суточные дозы). При уровне лейкоцитов ниже 15×109/л препарат назначается по 2 мг 2–3 раза в неделю. При достижении ремиссии может проводиться поддерживающее лечение — прием препарата по 2–4 мг 1–3 раза в 7–10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250–300 мг. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ранних клеток-пред- шественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченным и

вполной мере наблюдается лишь через 3–4 нед от начала терапии. Достаточно типичен подъем лейкоцитов через 10–12 дней после начала применения миелосана с последующим падением их числа. При передозировке миелосана возможны аплазии кроветворения иногда необратимого характера, поэтому необходимо соблюдение особой осторожности при его назначении. К побочным эффектам, возникающим вследствие применения миелосана, относятся аменорея, наступающая из-за угнетения эндокринной функции яичников, пневмофиброз, причиной появления которого является повреждение альвеолярного эпителия, а также гиперпигментация кожных покровов, которая, возможно, является следствием гипокортицизма.

Интерес представляет использование малых доз цитозин-арабинозида (Аrа-С), как резервного метода лечения у пациентов в хронической фазе ХМЛ, резистентных к терапии альфа-интерферонами и гидроксимочевиной как в качестве средства монотерапии, так и в сочетании с этими препаратами, а также у тех больных

впрогрессирующей фазе заболевания, у которых невозможно или нецелесообразно проведение полихимиотерапии. Ara-C вводится в дозе 10–15 мг/м2 2 раза

всутки подкожно в течение 10 дней ежемесячно на протяжение 4–6 мес или же

втечение 20 дней (как правило, 2 курса с 20-дневным перерывом, в дальнейшем 20-дневные курсы повторяются по показаниям).

При наступлении бластного криза ХМЛ терапевтическая тактика вырабатывается после определения иммуноцитохимического варианта бластного криза. Актуальным остается положение о том, что лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов.

Программы полихимиотерапии часто включают в себя противоопухолевые антибиотики из группы антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин,

416

идарубицин) и цитозин-арабинозид, который в настоящее время присутствует

ввиде двух равноценных форм (цитозар или алексан). Наиболее часто используются традиционные комбинации антрациклиновых антибиотиков и цитозинарабинозида, такие как «5+2» и «7+3». Если удается определить иммунологический или цитохимический фенотип бластных элементов (что не всегда возможно

впрогрессирующей фазе из-за небольшого количества бластных клеток) и выявляется лимфоидная их направленность, оптимальными являются комбинации препаратов, содержащих винкристин и преднизолон, такие как восьмидневный курс VRP — винкристин, доксорубицин, преднизолон, COAP — циклофосфан, онковин, адриабластин, преднизолон, CHOP.

Вцелом, переход заболевания в фазу бластного криза сочетается с крайне низкими показателями выживаемости, как правило, не превышающими 6 мес у больных с миелоидными и недифференцированными вариантами и 1 года у пациентов с лимфоидными вариантами криза.

Запомните!

ХМЛ — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз. ХМЛ характеризуется усиленным и неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией до зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов) и их предшественников. ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома. Различают хроническую, прогрессирующую и бластную фазы ХМЛ. Клинический анализ крови характеризуется гранулоцитарным лейкоцитозом с увеличением нейтрофилов, базофильно-эозинофильной ассоциацией, присутствием ранних клеток миелоидного ростка — промиелоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных миелобластов. Данные изменения сопровождаются анемией и тромбоцитопенией. Для ХМЛ характерна выраженная спленомегалия, интоксикация, субфебрилитет, анемический и геморрагический синдром. Варианты лечения ХМЛ: прицельная или векторная лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб), химиотерапия (гидроксимочевина, миелосан), биологическая терапия (интерфероны), аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК).

Ситуационная задача

Пациентка 56 лет поступила в терапевтическое отделение стационара по «скорой помощи» с диагнозом пневмония. Рентгенологическое исследование грудной клетки подтвердило диагноз. В клиническом анализе крови: Нв — 86 г/л, эритроциты — 3,2 ×1012/л, тромбоциты — 68 ×109/л, лейкоциты — 86 ×109/л, сегм. — 14%, пал. — 2%, баз. — 8%, эоз. — 10%, миел. — 7%, промиел. — 4%, миелобласты — 1%, лимф. — 45%, мон. — 9%, СОЭ — 32 мм/ч.

Вопросы:

1.Предварительный диагноз.

2.План обследования.

3.Дальнейшая тактика и лечение.

417

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ ЛИМФОИДНОЙ ПРИРОДЫ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. В соответствии с классификацией ВОЗ ХЛЛ рассматривается как лейкемическая лимфоцитарная лимфома, болезнь опухолевых В-клеток. Т-клеточный ХЛЛ сейчас называется Т-клеточной пролимфоцитарной лимфомой.

Этиологические факторы

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким ученым Вирховым.

Возникновение заболевания, как и других гемобластозов, связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов (ионизирующая радиация, химические и лекарственные субстанции, вирусы). Однако не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бензолом и бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

ХЛЛ преимущественно встречается у лиц пожилого и среднего возраста (средний возраст заболевших составляет 65–69 лет). Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. Описана наследственно-семейная предрасположенность к возникновению ХЛЛ; достаточно часто заболевание встречается у евреев.

Поскольку у больных ХЛЛ поражается лимфатическая система, играющая важную роль в иммунных реакциях организма, для этого заболевания характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии)

ив предрасположенности к аутоиммунным осложнениям, самыми частыми из которых являются аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения. Кроме того, у этих пациентов нередко обнаруживается «вторая опухоль», т. е. возникающие на фоне ХЛЛ злокачественные новообразования: как правило, рак желудка, кишечника, легких. Это происходит вследствие снижения противоопухолевого иммунитета.

Клинические и лабораторные признаки ХЛЛ зависят от стадии заболевания

иособенностей клинического течения.

Классификация

Классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975):

0 стадия — только абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 5 ×109/л).

I стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

II стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезенки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать).

III стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100 г/л).

418

IV стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 ×109/л).

Классификация по BINET:

Стадия А — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия менее чем 3-х регионов (соответствует 0, 1, 2 стадии по Rai).

Стадия В — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия более чем 3-х регионов (соответствует 1, 2 стадии по Rai).

Стадия С — лимфоцитоз с анемией и тромбоцитопенией, лимфоаденопатия (соответствует 3–4 стадии по Rai).

По рекомендациям международной группы по ХЛЛ рекомендовано применять объединенную классификацию по Rai и BINET: А(0), А(1), А(2), В(1), В(2), С(3), С(4).

Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения на следующие формы:

–с преобладающим поражением костного мозга;

–с преобладающим поражением лимфатических узлов;

–с преобладающим поражением селезенки;

–с выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения).

Клиническая картина

Жалобы пациентов в начальных (0, I) стадиях ХЛЛ могут отсутствовать или ограничиваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, и больные в течение длительного времени (часто — несколько лет) чувствуют себя хорошо. Заболевание часто выявляется случайно при обращении к врачу по другому поводу. В большинстве случаев при осмотре удается обнаружить увеличение лимфоузлов. Лимфоузлы имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и тканями, размеры лимфоузлов могут варьировать от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре (поражаются подмышечные, паховые, подчелюстные, шейные и др.). Спленомегалия обычно появляется позже.

Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов — слабость, потливость, похудание, повышение температуры, увеличение размеров лимфоузлов. Признаки прогрессирования ХЛЛ: нарастание лимфоцитоза более чем в 2 раза за 2 мес или на 100% менее чем за 6 мес, анемия, тромбоцитопения, быстрорастущие лимфоузлы, спленомегалия с селезенкой, выступающей более чем на 6 см из-под реберной дуги, потеря в весе на 10% за 6 мес, повышение температуры выше 38° в течение более 2 нед без признаков инфекции, ночные поты более 1 мес. Возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Часты инфекционные осложнения (к 7–8 годам болезни — у 70% больных). Инфекции становятся причиной смерти большинства пациентов. В связи со снижением иммунитета возможно развитие злокачественных опухолей — рак желудка, рак кожи и легких.

Диагностика

Лабораторная диагностика. В анализе периферической крови обнаруживается

лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным

419

лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5 ×109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз до 10–30 ×109/л, лимфоциты составляют более 40–50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки).

На стадии прогрессирования число лейкоцитов увеличивается до 100– 500 × 109/л и более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты (как правило, 60–95%). Иногда присутствуют единичные молодые клетки лимфоидного ряда — лимфобласты и пролимфоциты. Число гранулоцитов резко снижено. Может отмечаться умеренная анемия и тромбоцитопения.

В костномозговом пунктате (рис. 28.2) на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов, количество которых возрастает до 40–50%. Количество молодых форм невелико. При высоком лейкоцитозе на более поздних стадиях лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов. Другие ростки костного мозга (гранулоцитарный, эритроидный), как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой также увеличивается количество эритроидных клеток-предшественников.

На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен.

Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного заболевания (ХЛЛ, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз) обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами).

Дальнейшее обследование призвано уточнить объем опухолевого поражения у больного ХЛЛ. Показано рентгеновское исследование органов грудной клетки,

420

страдает В-клеточным ХЛЛ, т. е. лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23). На клеточной мембране содержится очень небольшое количество иммуноглобулинов. Лишь у небольшого числа больных ХЛЛ (около 5%) лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых Т-клеток (CD3, CD4, CD8). Т-клеточный ХЛЛ имеет ярко выраженные клинико-гемато- логические особенности: быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложнения и резистентность к проводимой терапии. Рядом исследователей рекомендовано применение молекулярно-цитогенетических методов (FISH-флюоресцентная in situ гибридизация), при которых выявляют цитогенетические повреждения у более 80% пациентов: часто это делеция в 13-й хромосоме, трисомия 12-й пары хромосом, делеция 11-й или 6-й пары.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеры лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных заболевание неуклонно прогрессирует, и продолжительность жизни, несмотря на лечение, составляет всего 4–5 лет. При благоприятном течении длительное время заболевание не прогрессирует, изменения в крови и костном мозге носят «застывший» характер. В большинстве случаев ХЛЛ отличается медленным развитием и довольно успешно контролируется терапией.

Лечение

Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания. В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии; проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях. Зачастую больные осматриваются гематологом лишь 2–4 раза в год. Прогрессирование заболевания требует применения цитостатических препаратов.

В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ:

1.Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикостероидов (преднизолона). Препарат применяется 4–6 нед, при этом курсовая доза колеблется от 80 до 600 мг

взависимости от исходных клинико-гематологических показателей (выраженности лейкоцитоза, размеров лимфоузлов и селезенки) и степени положительной динамики на фоне терапии. После проведения курса лечения и достижения ремиссии заболевания (уменьшение числа лейкоцитов, размеров лимфоидных органов) осуществляется переход на поддерживающую терапию хлорбутином

вдозе 2–6 мг в неделю. Возможна комбинация хлорбутина с преднизолоном или циклофосфамида с преднизолоном.

2.Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др.). Международные рандомизированные клинические исследования показали, что продолжительность жизни при применении этих схем не превышает таковую при лечении хлорамбуцилом и преднизолоном.