4 курс / Общая токсикология (доп.) / Токсикометрия эффективных доз

(4.3)

Где x1, x2 — эффективные дозы; Sxi — ошибка эффективной дозы,

найденная по формуле (3.18).

Подобный порядок расчета стандартной ошибки отношения эффективных доз приведен в работе В.Б.Прозоровского и Г.Т.Фрумина (1991) и с точки зрения математической статистики является вполне адекватным.

Вместе с тем, необходимо обратить внимание на тот факт, что при вычислении эффективных доз при помощи пробит-методов, особенно после логарифмического преобразования, происходит смещение соотношений (симметрии) между среднеэффективной дозой и ее стандартной ошибкой, что выражается в асимметрии доверительных интервалов. По этой причине адекватное сравнение двух эффективных доз, вычисленных по преобразованным данным, является весьма затруднительным, так как при этом обоснованным будет только отношение доз, а ошибку этого отношения невозможно вычислить приведенными выше методами.

4.2. Метод сравнения трех и более эффективных доз на основе модели количественной оценки относительной токсичности

В основу разработки модели количественной оценки относительной токсичности нами была положена теория насыщения признаков (Максимов Г.К. и соавт.,1983).

Рассмотрим один из методических подходов к решению данной проблемы.

Представим состояние животного как признак или случайную последовательность xп. Тогда летальный исход интоксикации будет отражать полное насыщение признака, а несмертельные поражения будут представлять собой отдельные этапы насыщения данного признака. Представим насыщение признака количественно в виде числовой оси, которая отражает путь биообъектов после введения разных доз исследуемого токсичного агента от начальной точки состояния «здоровье» до конечной точки насыщения признака — состояние «гибель» (см. рис. 4.1).

Ответ организма на интоксикацию будет регистрироваться на числовой оси насыщения признака в виде точки (среднеэффективной дозы), найденной по результатам диагностических тестов. Естественно, что единицы измерения на числовой оси являются относительными и зависят от точки, выбранной за начало отсчета.

Относительная токсичность веществ будет регистрироваться на числовой оси насыщения признака в виде различных точек расположения среднеэффективных доз, т.е. будет количественно задана относительным масштабом с начальной точкой отсчёта. В качестве начальной точки отсчета может быть принята любая среднеэффективная доза, относительно которой может быть проведено масштабирование всей оси насыщения признака.

На основании анализа литературных данных и собственных наблюдений нами была принята в качестве относительной единицы масштаба величина, названная мерой относительной токсичности (МОТ). Она вычисляется из следующего соотношения:

(4.4)

или

(4.5)

где ED50п — среднеэффективная доза, принятая за начало оси насыщения признака; ED50, — среднеэффективная доза, вызывающая изменения заданной функциональной системы организма.

В токсикологии в качестве ED5Оп чаще всего принимается среднелетальная доза (LD50), так как летальность может служить токсикологическим критерием полного насыщения признака.

Как видно из формул (4.4) и (4.5), МОТ представляет собой относительную величину, которая действительно показывает меру расхождения величин среднеэффективных доз, выраженных в логарифмических единицах. На основании формулы 3.18 и закона накопления дисперсий (Ахназарова С.А. и соавт., 1978) можно определить дисперсию показателя МОТ (S2MOT ) ДЛЯ случая логарифмически нормального распределения:

(4.6)

где Sn и Si — показатели «функции токсичности» логарифмически нормально распределенной среднеэффективной дозы.

Для случая нормального распределения среднеэффективной дозы значение S2MOT может быть вычислено следующим образом:

где Sn и Si — среднеквадратические отклонения нормально распределенной среднеэффективной дозы.

Число наблюдений, по которым производится вычисление показателей МОТ и S2MOT, определяется как сумма наблюдений, использованных для нахождения среднеэффективных доз исследуемых токсичных агентов. Из совокупности найденных среднеэффективных доз, характеризующих разную степень интоксикации организма, после расчета показателей МОТ формируется относительная числовая ось насыщения признака. Эта числовая ось ввиду своей относительности является соразмерной для разных токсичных агентов.

Статистической количественной мерой оценки относительной ток-

сичности нескольких веществ может являться вероятность различий показателей МОТ. Доказательство наличия относительной токсичности в исследуемой группе веществ сводится к статистическому доказательству гипотезы о различии средних значений МОТ. Адекватным статистическим методом для проведения таких оценок среди двух и более взаимно не связанных показателей, имеющих нормальное распределение с заданными дисперсиями и не зависящими от числа наблюдений, является однофакторный дисперсионный анализ для количественных признаков (Плохинский И.А., 1970,а,б; Мерков A.M. и соавт., 1974; Лакин Г.Ф., 1980).

Дисперсионный анализ основан на сравнении генеральных межгрупповых средних и межгрупповых генеральных дисперсий (Лакин Г.Ф., 1980). Нулевая гипотеза сводится к предположению, что генеральные межгрупповые средние равны, а дисперсии групп и межгрупповые дисперсии не различаются, т.е. показатели МОТ, характеризующие относительную токсичность веществ, не отличаются. Вероятность опровержения указанной нулевой гипотезы относительно средних и будет являться количественным критерием, статистически обоснованно доказывающим наличие относительной токсичности у отдельных представителей исследуемой группы токсичных агентов. Ранжирование токсичных агентов по показателям МОТ и последовательное исключение их из выборки на основании результатов однофакторного дисперсионного анализа позволит количественно оценить наличие у отдельных токсичных агентов относительной токсичности.

Применение однофакторного дисперсионного анализа к статистической обработке показателей МОТ потребовало некоторых его видоизменений, по сравнению с классическим описанием, приведенным во многих работах (Плохинский И.А.,1970,а,б; Мерков

A.M. и соавт.,1974; Лакин Г.Ф.,1980), что не изменило самой сущности дисперсионного анализа.

Однофакторный дисперсионный анализ показателей МОТ может быть выполнен следующим образом. Вначале вычисляется межгрупповая (факториальная) дисперсия (Sx2):

(4.8)

где х — среднее значение МОТ в выборке; хi — выборочное значение МОТ; Ni — число наблюдений, по которым вычислено значение МОТ; R — число градаций факторов (значений МОТ).

Затем вычисляется внутригрупповая (случайная) дисперсия:

(4.9)

где Si2 — дисперсии выборочных значений МОТ (S2MOT), вычисленные по формуле (4.6) или по формуле (4.7).

Применение формулы (4.9) основано на том факте, что показатели эффективности среднеэффективных доз после логарифмического преобразования и возведения во вторую степень представляют собой внутригрупповые дисперсии нормально распределенных среднеэффективных доз. А дисперсии МОТ, вычисленные на основании закона накопления дисперсий (Ахназарова С.А. и соавт., 1978), в свою очередь, являются межгрупповыми дисперсиями в выборке показателей МОТ токсичных агентов.

Конечным этапом однофакторного дисперсионного анализа является вычисление значения F-критерия Фишера:

(4.10)

Вычисленное значение FB сравнивается со стандартным значением (Fст), найденным по соответствующим таблицам критерия Фишера для заданного уровня вероятности нулевой гипотезы, например, Р=0.05 (Лакин Г.Ф , 1980, Большее Л.Н. и соавт., 1983). Если FB > FCT для заданного уровня вероятности принятия нулевой гипотезы и значений степеней свободы Кх и Kz, то нулевая гипотеза опровергается и тем самым доказывается факт наличия относительной токсичности исследуемого вещества, имеющего максимальное значение МОТ, по сравнению с другими, имеющими меньшие значения МОТ.

Степени свободы для указанных в формуле (4.10) дисперсий определяются из соотношений

В этом и заключается сущность метода количественной оценки относительной токсичности веществ. Отметим, что применение данного метода возможно и для оценки относительной токсичности у двух веществ.

Таким образом, в результате проведенных теоретических обоснований разработан метод количественной оценки относительной токсичности веществ.

Глава 5 – Построение общей функции эффективности для двух и более веществ

Существование токсичных веществ выдвигает необходимость научно обоснованного поиска медикаментозных средств для лечения отравлений. Исследование механизмов действия ядов на органы-мишени предполагает проведение исследований взаимодействия разных препаратов, находящихся по отношению друг к другу в фармакологическом синергизме или антагонизме. Для количественной оценки и последующего сравнения этих эффектов необходимо установить их совместную функцию эффективности.

К настоящему времени предложены методы количественной оценки комбинированного действия на организм двух и более повреждающих химических факторов (Маненко А.К., 1982; Маненко А.К., Иванова О.П.,1988). Но эти методы не отличаются универсальностью и основаны на определении среднеэффективных доз всех тестируемых препаратов при помощи пробит-анализа в разных модификациях. Но в практике часто встречаются ситуации, при которых невозможно определить среднеэффективные дозы всех тестируемых препаратов на органмишень. Например, при тестировании фармакологической активности холинергических препаратов на эффекторные органы (слюнные, слезные железы, кишечник и т.д.) среднеэффективные дозы холиномиметиков определяются просто — по наличию эффекта. Но среднеэффективных доз холинолитиков, например, атропина по эффекту слюнотечения, объективно не существует. Хотя совместная функция эффективности таких известных холинергических веществ как ацетилхолин и атропин в отношении указанных эффекторных органов несомненно существует.

Поэтому наши усилия и были направлены на разработку универсального метода построения совместной функции эффективности двух и более веществ. И конечно, разработку этого метода мы попытались провести на основе уже созданного методического подхода к построению функции эффективности непараметрическим методом по результатам независимых единичных испытаний. Теоретические предпосылки данного метода следующие. Вначале необходимо установить при помощи метода, изложенного в разделе 3.3, функцию эффективности одного (основного) препарата из нескольких тестируемых. Применительно, например, к двум препаратам это означает, что надо произвести

оценку ˆ i , квантилей заданных порядков λi функции эффективности

X

основного препарата посредством оценки (3.4). Пусть Х0к, 1≤ к ≤ п —

введенные значения доз основного препарата, a W0k — соответствующие им значения наблюдавшихся эффектов. Для каждого заданного

значения λi, (0 < λ1 <λ2 < ... < λт < 1) найдем значение ˆ i , такое, что-

X

бы было выполнено равенство

(5.1)

Затем нужно провести главный эксперимент, который включает ис-

ний формируется модель общего вида:

(5.2)

где EDx — эффективная доза (например, ED50 или любая другая категория эффективной дозы); Х1 — доза основного препарата; Х2 — доза второго (дополнительного) препарата.

где Wj — значение эффекта (0, 1) у тест-объекта после введения двух доз препаратов (X1j X2j), 1 ≤j ≤N .

Для построения общей функции эффективности двух препаратов (X1 и Х2) достаточно при помощи методов численной оптимизации найти такие значения коэффициентов а и b, при которых сумма

была бы минимальной. Несомненно, что данный алгоритм можно реализовать только при помощи ЭВМ. Такая программа нами уже создана и апробирована. Модель (5.2) имеет линейный вид. Однако в каждом конкретном случае могут подбираться по

заданным критериям и модели других видов. Исходя из биологической сущности явления взаимодействия двух веществ следует ожидать, что их общая функция эффективности будет близка к логистическому виду

(см. рис. 5.1).

Проанализируем сущность данного методического подхода на примере общей функции эффективности яда и антидота. Действительно в некотором диапазоне доз антидота (от 0 до Х2N) его введение не будет влиять на токсическое действия яда, т.е. величина ED50 (или LD50) меняться не будет. И только при введении какой-то начальной эффективной дозы антидота (Х2N) величина дозы яда (Х1), необходимая для воспроизведения эффекта ED50, начнет увеличиваться. И наконец, доза яда (Х1) достигнет такого значения (X1K), при котором даже максимальные дозы антидота, начиная с (Х2K), уже перестают оказывать положительный эффект, т.е. произошло полное насыщение признака.

С практической точки зрения диапазоны доз антидота от 0 до X2N и от Х1K до бесконечности не имеют существенного значения. Особый интерес представляет диапазон эффективных доз антидота, в размерах которого еще можно изменять эффективную дозу яда и тем самым устанавливать общую функцию эффективности двух веществ. Коэффициент а модели (5.2) и отражает величину интервала неэффективных доз антидота 0 до Х2N . Функциональная связь «яд-антидот» примет следующее выражение:

(5.4)

Выражение (5.4) устанавливает взаимосвязь «яд-антидот» непре-

рывно на всем заданном диапазоне доз Х1 и X2. В целом, оно отражает изменение заданной эффективной дозы EDx (ED5, ED50, ED95 и т.д.) в зависимости от сочетания испытываемых доз яда (Х1) и антидота (Х2).

Если два исследуемых вещества потенцируют действие друг друга, то алгоритм построения их общей функции эффективности существенно не меняется. Изменится на обратный только знак в модели (5.4), что будет означать уменьшение эффективной дозы при воздействии заданных сочетаний испытываемых доз.

Вданной ситуации возникает задача оценки качества и объективности модели (5.4), так как она строится при помощи стохастических методов. Смысл данной процедуры состоит в поиске оптимального диапазона испытанных доз, в котором полностью определена функция эффективности двух исследуемых веществ.

Вотношение трех и более тестируемых веществ алгоритм построения общей функции эффективности существенно не меняется. Общая модель приобретает следующий вид:

(5.5)

Для данного предлагаемого методического подхода пока разработаны только теоретические предпосылки. Дальнейшая задача состоит в практической апробации данного метода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эта книга является первым этапом разработки проблемы «дозаэффект» в ее новой постановке. Мы считаем огромным достижением в токсикометрии создание нового метода вычисления категорий эффективных доз по результатам независимых единичных испытаний, который учитывает погрешности измерения испытанных доз токсичных веществ.

Дальнейшее совершенствование проблемы «доза-эффект» мы видим в разработке на тех же принципах моделей «доза-эффект-время», моделей оценки парадоксальных эффектов токсичных веществ и совершенствование модели построения общей функции эффективности двух и более препаратов.

Для практического использования данного метода авторами разработана программа для всех типов современных персональных ЭВМ. В настоящее время проводятся лабораторные и клинические экспериментальные исследования по получению исходных данных и их анализу при помощи новых методов токсикометрии. Планируется широкая публикация для обсуждения полученных результатов не только в России,

но и за рубежом.

Специалистам предлагается проанализировать и оценить возможности применения нового метода в плане унификации и стандартизации статистической обработки результатов токсикологических экспериментов. По всем вопросам авторы готовы дать все необходимые консультации.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ашалиани С.Л., Григоревская З.П., Печенникова Е.В. Вероятностные методы оценки пороговых концентраций при гигиеническом регламентировании атмосферных загрязнений // Гигиена и санитария. 1987, № 8.

С.10-13.

Аничков СВ. Пути экспериментальной фармакологии // Вестн. АМН

СССР. 1982. № 5. С.3-9.

Антомонов М.Ю., Русаков Л.Т. Построение зависимостей доза (уровень фактора) — время — эффект с использованием экспоненциальных функций // Гигиена и санитария. 1988, № 6. С.42-44.

Антомонов М.Ю. Вероятностный подход к описанию зависимостей доза-время-эффект с использованием экспоненциальных функций // Гигиена и санитария 1991. №8. С. 76-79.

Антомонов М.Ю., Богорад B.C. Расчет среднеэффективной дозы и среднеэффективного времени по обобщенной модели, основанной на распределении Вейбулла // Гигиена и санитария. 1992. №5-6. С. 61.

Ахназарова С.А., Кафаров В.В. Оптимизация эксперимента в химии и химической технологии. М.: «Высшая школа»,1978.319 с.

Балантер Б.И. Вероятностные модели в физиологии: К анализу механизмов функционирования физиологических систем и их нарушений.

М: «Наука», 1977. 251 с.

Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Изд-во мед. лит., 1963. 152 с.

Бессмертных Б.С., Акатов А.К. Трансформация данных эксперимента по методу пробитое // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуно-

биол. 1959, № 5. С. 106-110.

Богданов А.А., Шлендов В.Д. Метод анализа зависимости «дозаэффект» в многофакторных медико-биологических экспериментах // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1994. №3. С. 328-331.

Богорад B.C., Антомонов М.Ю. Применение углубленного математического анализа для расчета пороговых уровней воздействия химических веществ на модели доза-время-эффект // Гигиена и санитария. 1990. № ю. С.81-84.

Большее Л.Н., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики.

М.: «Наука», 1983. 416 с.

Бородюк В.П. Влияние ошибок регистрации переменных на точность регрессионного уравнения // Заводская лаборатория. 1970, № 1.С. 62-68.

Буслович С.Ю., Ашельрод А.А. Оценка пороговой дозы с помощью метода информационного анализа // Актуал. пробл. гигиен, регламентир. хим. факторов в объектах окруж. среды: Тез. докл. Всес.конф., 24-

25 окт., 1989. Пермь, 1989. С. 37-38.

Вазан М.Т. Стохастическая аппроксимация / Пер. с англ.; Под ред.

Д.Б.Юдина. М.: «Мир», 1972. 295 с.

Великанов М.А. Ошибки измерения я эмпирические зависимости. Л.: Гидрометеоиздат, 1962. 302 с.

Венецкий И. Г., Венецкая В. И. Основные математико-статистические понятия и формулы в экономическом анализе М.: «Статистика», 1979. 448 с.

Вознесенский В.А. Статистические методы планирования эксперимента в технико-экономических исследованиях. М.: «Финансы и ста-

тистика», 1981. 363 с.

Володин В.П. Анализ методов математической обработки кривых до- за-эффект // Методологические аспекты гигиенических исследований сочетанных и комбинированных воздействий. Львов, 1986. С. 234-238.

Герасимович А.И. Математическая статистика. Минск: «Вышэй-шая школа», 1983. 280 с.

Голиков С.Н. Актуальные проблемы современной токсикологии

//Фармакол. и токсикол. 1981. Т. 44, № 6. С. 645-650.

Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токси-

ческого действия. Л.: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1986.279 с. Голиков С.Н., Софронов Г.А. К вопросу о преподавании токсико-

логии в медицинских высших учебных заведениях //Токсикол. вестник. 1994. № 2. С.2-3.

Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. Коли-

чественная токсикология. Л.: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1973.287 с.

Гончаров СИ., Паранько Н.М., Антонова М.Г. Прогноз кумуля-

тивных свойств химических веществ по данным острого опыта // Гигие-

на и сан. 1993. № 7. С. 78-80.

Гринчишин Я.Т., Ефимов В.И., Ломакович А.Н. Алгоритмы и про-

граммы на Бейсике. М.: «Просвещение», 1988. 160 с.

Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. : «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1978.294 с.

Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1973. 141 с.

Дагаев В.Н. Клиническая токсикометрия критических состояний организма при острых химических отравлениях: Дис... д-ра мед. наук в форме научн. докл./ Рос.АМН, Научн. центр хирургии. М., 1992.67 с.

Дагаев В.Н., Казачков В.И., Литвинов Н.Н., Новосельцев В.Н. Об ис-

пользовании математических подходов к совершенствованию диагностики и лечению отравлений // Токсикол. вестник. 1994. № 6. С. 33-36.

Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. М.: «Медицина», 1971. 192 с.

Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О., Ставчанский И.И.

Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. Л.: «Медицина», 1978. 184 с.

Измеров Н.Ф., Шицкова А.П., Саноцкий И.В. и др. Токсикометрия химических соединений и ее использование в гигиенических и экономических исследованиях // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М., 1986. С. 5-10.

Кабатов Ю.Ф., Славин М.Б. Вероятностно-статистические методы в медицинских исследованиях и надежность медицинской аппаратуры.

М.: «Медицина», 1971. 296 с.

Карасик В.М. Кривые индивидуальной чувствительности в фармакологическом анализе // Успехи современ. биол. 1944. Т. 17, № 1.С. 7186.

Клепиков Н.П., Соколов С.Н. Анализ и планирование экспериментов методом максимального правдоподобия. М.: «Наука», 1964. 184 с.

Ковалев А.Ф. Толерантная область как один из способов интегральной оценки нормы и патологии в гигиенических и токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1993. № 4. С. 71-72.

Ковязин В.Г. О статистических методах определения границ биологической нормы // Гигиена и санитария. 1978. № 12. С. 78-80.

Конюховский В.В. Критерии согласия, однородности и независимости. М.: Изд-во МГУ, 1970. 142 с.

Копанев В.А., Гинзбург Э.Х., Семенова В.Н. Метод вероятностной оценки токсического эффекта. Новосибирск: «Наука», 1988 125 с.

Коршун М.Н., Кравченко А.Д. Проблема «биологической нормы» применительно к задачам гигиенического нормирования // Гигиена и санитария. 1978. № 10. С. 82-83.

Коршун М.Н., Брайченко Л.М. О величине систематической погрешности установления среднесмертельной дозы вредных веществ // Гигиена и санитария. 1983. № 11. С. 63-65.

Коршун М.Н. К вопросу использования токсикометрической информации при разработке научно-технической документации на химическую продукцию // Гигиена труда и проф. заболевания. 1992. №3. С. 3-6.

Красовский Г.Н. Сравнительная чувствительность человека и животных к действию различных веществ по показателям острой токсич-

ности // Гигиена и санитария. 1970. № 4. С. 29-34.

Криштопенко СВ., Тихов М.С. Статистическое оценивание эффективной дозы зависимости «доза-эффект» с использованием как прямых, так и непрямых наблюдений // Вторая Всероссийская школаколлоквиум по стохастическим методам (Тез. докл.). М., 1995.С.81-82.

Криштопенко СВ., Тихов М.С. Статистическое оценивание в зависимости «доза-эффект» при наличии погрешностей измерений // Третья Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам (Тез.

докл.). М., 1996. С. 93-95.

Куликов М.А., Малашенко Ю.Р. Упрощенный способ оценки точности проведения теоретической кривой летальности // Фарма-кол. и

токсикол. 1966. Т.29, №5. С. 621-624.

Курляндский Б.А., Духовная А.И. Еще раз о биологической норме и методах ее определения в гигиенических исследованиях // Гигиена и са-

нитария. 1977. № 9. С. 79-Гг>.

Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: «Высшая школа», 1990. 352 с.

Лившиц П.З. О вычислении средней смертельной дозы // Фарма-кол.

и токсикол. 1966. Т. 29, № 1. С. 113-117.

Львовский Е.Н. Статистические методы построения эмпирических формул. М.: «Высшая школа», 1982. 224 с.

Максимов Г.К., Синицин А.Н. Статистическое моделирование многомерных систем в медицине. Л.: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1983. 143 с.

Маненко А.К. Метод количественной оценки комбинированного действия на организм двух и более повреждающих химических факторов при одновременном и последовательном введении в острых опытах // Гигиена и санитария. 1982. №10. С. 70-72.

Маненко А.К., Иванова О.П. Сравнительная характеристика методов математической оценки характера комбинированного действия двух и более повреждающих факторов при одновременном и последовательном введении в острых опытах // Гигиена и санитария. 1988. №11. С. 5558.

Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Метод оценки дове-

рительных границ смертельных доз вредных веществ // Гигиена и сани-

тария. 1989. №5. С.47-49.

Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. Л.: «Медицина», Ленингр. отд-ние, 1974. 384 с.

Минченко В.А., Прусаков В.М., Бурдейная Т.Ф., Бочков Н.П.

Величины выборок для оценки динамики частотных показателей в медико-биологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1986. №1.

С. 27-30.

Николаева Л.С., Федоров В.В. Использование методов конфлюентного анализа при линейной параметризации поверхности отклика // Заводская лаборатория. 1970. №1. С. 68-72.

Новиков СМ., Левченко Н.И., Мельникова Н.Н., Фурсова Т.Н.

Определение вероятностных значений пороговых уровней воз-s действия вредных веществ // Гигиена и санитария. 1989. № 9. С. 46-49.

Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А., Пилипенко Ю.А. и др.

Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. 1985. № 6. С. 46-48.

Першин Г.Н. Материалы к изучению пироплазмина // Фармакол. и

токсикол. 1939.№ 3. С. 23-30.

Першин Г.Н. Определение средней смертельной дозы // Фармакол. и

токсикол. 1950. Т. 13, № 3. С. 53-56.

Плохинский Н.А. Биометрия. М.: Изд-во МГУ, 1970. 360 с. Плохинский Н.А. Дисперсионный анализ силы влияния // Новое в

биометрии. М., 1970. С. 31-67.

Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. 1962. Т. 25, №1. С. 115-120.

Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-

метод определения средней эффективной дозы // Фармакол. и токсикол. 1978. Т. 41, № 4. С. 497-502.

Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П. Табличный метод опреде-

ления ED5о(LD5о) веществ с низкой биологической активностью // Фар-

макол. и токсикол. 1980. Т. 43, № 6. С. 733-735.

Прозоровский В.Б., Пчелинцев СП. Табличный метод определения минимальной токсической дозы // Фармакол. и токсикол. 1983. Т. 46,

№6. С. 91-94.

Прозоровский В.Б., Фрумин Г.Т. Расчет стандартной ошибки отношения эффективных доз // Фармакол. и токсикол. 1991. Т. 54, № 1.С. 69-70.

Прозоровский В.Б., Фрумин Г.Т. Аналитический вариант экспрессного «метода одной точки» для определения средних эффективных доз // Эксперим. и клин, фармакол. 1992. Т. 55, № 6. С. 6163.

Прозоровский В.Б. Выбор показателей эффективности противоядий // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. Т.56, № 5. С. 43-45.

Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: «Высшая школа», 1973.270 с.

Румянцев Г.И., Новиков СМ. О преподавании токсикологии на меди- ко-профилактических факультетах медицинских вузов // Токси-

кол.вестник. 1994. № 2. С. 4-6.

Рыболовлев Ю.Р. Прогнозирование действия ксенобиотиков на человека // Фармакол. и токсикол. 1984. Т. 47, № 1. С. 110-114.

Саноцкий И.В. Основные понятия токсикологии // Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия).

М., 1970. С. 5-9.

Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: «Медици-

на», 1975. 328 с.

Саноцкий И.В., Авилова Г.Г. К вопросу вероятностной оценки действия яда на организм // Гигиена труда и проф. заболевания. 1978. № 10.

С. 15-19.

Сапунов В.Б. О методах расчёта количественных значений стрессовых и летальных воздействий // Гигиена и санитария. 1985. № 11. С. 39-41.

Саркисов Д.С., Крымский Л.Д., Дзарахохов К.И., Рубецкой Л.С. О па-

радоксальном эффекте действия четыреххлористого углерода при различной частоте его введения // Бюл. эксперим биол. и мед. 1969. №7.

С. 115-117.

Смирнов Н.В., Дунин-Барковский И.В. Курс теории вероятностей и математической статистики для технических приложений. М.: «Наука», 1969. 512 с.

Сперанский СВ. Экспериментальные исследования по объемной токсикометрии // Гигиена и санитария. 1977. № 9. С. 76-79.

Сперанский СВ. Тактика эксперимента при определении LD50 // Гигиена и санитария. 1986. № 1. С. 66-67.

Тарасенко Ф.П. Непараметрическая статистика. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1976. 292 с. Тихое М.С Оценка параметров бездефектности по случайно цензурированной выборке // Надежность и кон-

троль качества. 1993. №2. С. 11-17.

Тихов М.С. Построение и анализ статистических оценок для неполностью известных семейств распределений: Дис... д-ра физ.-мат. наук.

Н.Новгород, 1993. 354 с.

Трахтенберг И.М., Коршун М.Н., Брайченко Л.М. О метрологической корректности определения среднесмертельной дозы // Гигиена труда и проф. заболевания. 1984. № 6. С. 29-32.

Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. М.:

Изд-во МГУ, 1963. 321 с.

Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: «Медицина», 1975. 295 с.

Федоров В.В., Успенский А.Б. Вычислительные аспекты метода наименьших квадратов при анализе и планировании регрессионных экспериментов. М.: Изд-во МГУ, 1975. 168 с.

Фрумин Г.Т. Метод классификации параметров токсикометрии вредных веществ // Гигиена и санитария. 1989. № 9. С. 50-53.

Фрумин Г.Т. Экспресс-метод определения эффективных и смертельных доз (концентраций). Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25, №6. С. 1518.

Фрумин Г.Т., Загребин А.О., Тонкопий В.Д. Точность экспресс-

методов определения средних летальных концентраций // Хим.-фармац.

журн. 1993. Т. 27, №6. С. 17-19.

Хаджай Я.И. О графическом способе определения эффективной дозы и ее доверительных границ при учете реакций в градированной фор-

ме // Фармакол. и токсикол. 1965. Т. 28, №1. С. 118-122.

Хардле В. Прикладная непараметрическая регрессия (Пер. с англ.).

М.:«Мир», 1993. 349 с.

Хвастунов P.M. К методике элементарного статистического анализа рядов распределения данных медико-гигиенических исследований // Гигиена и санитария. 1989. № 2. С. 56-60.

Шандала М.Г., Антомонов М.Ю. Использование статистических оценок при построении дозоэффективных зависимостей и определении порогов действия факторов // Гигиена и санитария. 1986. №7. С. 26-28.

Шитиков В.К., Тихонов В.Н., Быков СТ., Ковалев А.Ф. Стати-

стический анализ и нормальность распределения выборок в токсиколо- го-гигиенических исследованиях // Гигиена и санитария. 1985. №3. С. 61-62.

Штабский Б.М., Красовский Г.Н., Кудрина В.Н., Жолдакова З.И.О

вероятностной оценке эффективных и пороговых доз в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария. 1979. № 9. С. 41-44.

Щтабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Кудрина В.Н. Основные типы до-

зовых зависимостей в токсикологии и методика их экспериментального анализа // Всесоюзная учредительная конференция по токсикологии (25-

27ноября 1980 г.). М., 1980. С. 81.

Штабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Гжегоцкий М.Р., Кудрина В.И. и

др. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ // Гигиена и санитария 198О.№ 10. С. 49-51.

Abou-Setta M.M., SorrellR.W., Childers C.C. A computer program in basic for determining probit and log-probit of logit correlation for toxicology

and biology // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. 1986. Vol. 36, № 2. P. 242-249.

Balls M. Why modification of the LD50 test will not the enongh? // Lab. Anim. 1991. Vol. 25, № 3. P.I 1-23. Bass R., Gunzel P. LD50 versus acute Toxity. Critical assesment of

Methodology Currently in Use // Arch, of Toxicol. 1982. Vol. 51. P. 183186.

Bentley P. The need for pharmacokinetic studies in to xicology // Hum. Toxicol. 1990. Vol. 9, № 5. P.360. Bliss C.I. The determination of dosademortality curves from small numbres // Q.J.Pharm.Pharmacol. 1938. № 11. P. 192-216.

Bloom E.F. Neurotransmitters: Past, present and future directi-on // FASEB Journal. 1988. № 2. P. 32-45.

Brown C.C. Learning about toxicity in humans from studies on animals // Chemthech. 1983. Vol. 13, № 13. P. 350-358.

Carlos S. LD50 determination: Objections to the method of Beccari as modified by Molinengo // Toxicon. 1987. Vol. 25, № 7. P. 779-783.

Clement J.G. Toxicity of the combined nerve agents GB/GF in mice. Efficacy of atropine and various oximes as anti-dotes // Arch. Toxicol. 1994. Vol. 68, № I.P. 64-66.

Cornfield J., Mantel N. Some new aspects of the application of i maximum likelihood to the calculation of the dosage response curve. J. Amer. Stat. Assoc. 1950. Vol. 45, № 2. P. 181-210. Debanne S.M., Haller H.S. Evaluation of Statistical Methodologies for Estimation of Median Effective Dose // Toxicol. and Appl. Pharmacol. 1985. Vol. 79, № 2. P. 274282. Finney D.J. Probit analysis, 3rd.edn. Camdridge University Press. Cambridge, 1979.

Finney D.J. The median lethal dose and its estimation // Arch. of Toxicol. 1985. Vol. 56, № 4. P. 215-218. Glowa J.R. Dose-effect approaches to risk assessment // Neurosci. and Biobehav. Rev. 1991. Vol. 15, № 1. P. 153-158.

Laara E. Computation of point estimates and confidence intervals of parameters in the probit model using the likelihood function // Acta univ. ouluen. 1987, D. № 157. P. 21-22.

Litchfield J.T., Wilcoxon F.W. A simplified method of evaluating doseeffect experiments // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1949. Vol. 96. P. 99-113.

Lorke D. A new approach to practical acute toxicity testing // Arch. Toxicol. 1983. Vol. 54, № 4. p. 275-287.

Majda A. Optimization endecevour of the numerousness of animals in experimental groups in acute-toxicity routine estimation assays on rats // Zwierz. lab. 1976. Vol. 13, № 2. P. 37-45.