4 курс / Общая токсикология (доп.) / Актин_миозиновое_взаимодействие_в_миокарде_в_норме

сильно связываются с кальмодулином и некоторыми другими кальций-

связывающими белками [111] включая тропонин C [31].

1.3.3 Характеристика и распространенность кадмия

Кадмий (Cd) – серебристо-белый мягкий ковкий металл, элемент 12

группы (по устаревшей системе – второй группы) периодической системы химических элементов с атомной массой 112,4 и атомным радиусов 0,154 нм

[121]. Атом кадмия имеет 48 электронов, расположенных в следующей электронной конфигурации: 4d105s2. Строение внешней электронной оболочки кадмия близко по размеру и конфигурации к электронным оболочкам элементов II группы (включая кальций и магний), для которых характерна отдача двух внешних электронов с образованием катионов с двумя положительными зарядами [122].

Впервые производство кадмия было организовано в Верхней Силезии в

1829 году [121,122]. Кадмий, как побочный продукт производства меди и цинка, использовался в значительной степени начиная со второй половины XX

века [19,121]. Производство кадмия заметно увеличилось в течение 20-го века,

особенно между 1945 и 1980 годами, в результате использования кадмия в производстве никель-кадмиевых батарей, металлических покрытий и пластиковых стабилизаторов.

Воздействие соединений кадмия может происходить при выплавке и рафинировании, при производстве кадмиевых сплавов, никель-кадмиевых аккумуляторов, при производстве и использовании кадмиевых пигментов, при гальванизации, а также при изготовлении керамики [19,121].

Кадмий содержится в удобрениях, красках и пластмассах,

рентгеновских экранах и кинескопах [19,121]. Соединения попадают в воздух при сжигании угля, нефти, бытовых отходов, а также при стирании автомобильных шин и в результате износа асфальта [121].

Кадмий и его соединения широко используют в автомобильной и самолетостроительной промышленности. Амальгама кадмия используется в стоматологии для изготовления пломб [121]. Примечательно, что растущее

41

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

производство солнечных панелей, содержащих в своём составе теллурид кадмия (CdTe) освобождается от некоторых санитарно-гигиенических правил

[123].

Курение сигарет является серьёзным источником кадмия и способствует развитию кадмиевой интоксикации [5,18,19,121,124]. Оксиды кадмия,

образующиеся при сжигании сигарет, обладают высокой биодоступностью –

10 % вдыхаемого Cd откладывается в легких и 40 % всасывается в системную циркуляцию крови курильщиков [18].

Влияние кадмия на организм имеет место у профессиональных рабочих

– при плавке металлов, при загрязнении воздуха в шахтах, на производстве и даже при занятии фотографией. Однако чаще всего кадмий попадает в организм с продуктами питания, выращенными на загрязненной почве [121].

Кадмий также может встречаться в воздухе, воде и продуктах питания из-за загрязнения окружающей среды этим элементом, а подкисление кадмий-

содержащих почв и осадков может повысить уровень кадмия в поверхностных водах и сельскохозяйственных культурах [19].

Отравление кадмием происходит при употреблении зерна и овощей,

растущих на земле, которая находятся около металлургических предприятий,

нефтеперегонных заводов и в местах добычи и переработки металлических руд, в которых кадмий часто содержится в виде примесей. Неправильная утилизация отходов может привести к утечке кадмия в воду и почву. Чем больше развита промышленность в государстве, тем выше концентрация этого элемента в почве. Попадая на землю или в воду, кадмий поступает в организмы рыб и наземных животных, а также в растения. В присутствии суперфосфатов растения усваивают кадмий в большом количестве. Водорастворимые соединения кадмия легче мигрируют из почвы в растения, а при попадании в организм всасываются из желудочно-кишечного тракта в кровь в большем количестве по сравнению с другими соединениями. Высокий уровень кадмия часто отмечается в картофеле и овощах. В зерне кукурузы и овса, выращенных в 10 км от цинкоплавильного завода, содержание кадмия - около 8,8-16,0 мг/кг,

42

в сене и силосе – 21,2 и 11,8 мг/кг соответственно [121]. Кадмий широко распространен в грунтовых водах и обычных растительных продуктах,

например, рисе и овощах [29].

В загрязненных районах высокие концентрации кадмия обнаруживаются в организме морских животных, имеющих панцирь или раковину. Отравление кадмием может быть вызвано использованием пищи,

содержащей относительно высокие его уровни (моллюски, печень, почки).

Максимальное содержимое этого токсиканта в организме крупного рогатого скота и свиней, выращенных в регионе, достигает в мышечной ткани около 2,3

мг/кг, а в печени – 4,0-5,4 мг/кг [121].

Металлический кадмий не токсичен, но его соединения кадмия обладают высокой токсичностью, независимо от их агрегатного состояния – кадмий может находиться в тумане, дыме, паре или пыли. Основной путь попадания кадмия в организм – через желудочно-кишечный тракт или при ингаляции в дыхательные пути [121,122].

1.3.4 Механизм действия кадмия на организм

Ежедневный уровень поступления кадмия в организм человека перорально может составлять 2-200 мкг, при средний величине 20-40 мкг в день. Большая часть кадмия выводится из организма и только 5-10 % от уровня общего уровня поглощения организмом абсорбируется в желудочно-

кишечном тракте. Однако абсорбция кадмия значительно возрастает во время дефицита железа или кальция. Аналогично около 5 % (в зависимости от размера частиц) абсорбируется через дыхательные пути. Стоит отметить. Что маленькие и хорошо растворимые частицы кадмия абсорбируются в большем количестве – около 25-50 % [121,122].

Плохо растворимые соединения кадмия действуют только на дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Хорошо растворимые соединения всасываются в кровь, поражают нервную систему, нарушают фосфорно-кальциевый обмен, вызывают дегенеративные изменения во многих внутренних органах [122]. В эритроцитах и мягких тканях кадмий

43

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

связывается с -2-макроглобулином и альбумином, после чего быстро перераспределяется, в основном – в печень и почки, где накапливается в виде комплекса с металлотионеинами. В свободном состоянии кадмий токсичен.

Абсорбированный кадмий стойко накапливается в организме: в почках

(30-60 % от всего количества) и печени (20-25 %), в меньшем количестве – в

поджелудочной железе, яичках, селезенке, нервной ткани, трубчатых костях,

других органах и тканях, а период полувыведения кадмия из организма составляет около 15–45 лет [5,18,25,121].

Транспортировка железа в двенадцатиперстную кишку повышается из-

за дефицита железа, что приводит к увеличению кишечной абсорбции пищевого кадмия. Вероятно, это является основной причиной того, что содержание кадмия в организме обычно выше среди женщин, у которых уровень истощения железа выше, чем у мужчин [25].

Механизм токсического действия кадмия заключается в связывании карбоксильных, аминных и, в особенности, сульфгидрильных групп белковых молекул, в результате чего происходит денатурация и инактивация ферментов,

и, как следствие, угнетается деятельность ферментных систем [121,122]. Это приводит к подавлению деятельности митохондрий и повышению чувствительности клеток к свободнорадикальному окислению. Кадмий нарушает межклеточные контакты и механизмы транспорта кальция, что может повысить внутриклеточную концентрацию кальция и, в конечном итоге, вызвать апоптоз. При однократном воздействии кадмия в большой концентрации происходит перенасыщение металлотионеина и снижение его защитных свойств. В почках связанный с металлотионеином кадмий фильтруется в клубочках и затем реабсорбируется в проксимальных канальцах в коре почек. Его ежедневная экскреция с мочой редко превышает 0,5 мкг

[121].

Кадмий химически очень близок к цинку и способен замещать его в биохимических реакциях, например, выступать как псевдоактиватор или,

наоборот, ингибитор ферментов, содержащих цинк [121]. Цинк –

44

незаменимый микроэлемент, который является важным компонентом биомембран и важным кофактором различных ферментов. Цинк обладает антиоксидантоподобными свойствами и может стабилизировать макромолекулы против радикала, вызванного окислением in vitro, а также ограничивать избыточное образование радикалов. Дефицит цинка в организме связан с увеличением кадмия в результате антагонистических отношений между этими элементами [18].

Известно, что TnC содержит четыре структурных мотива, известных как

EF-hand, которые способны связывать положительные двухвалентные катионы. EF-hand I (остатки с 16 по 51) и EF-hand II (остатки с 52 по 87) в

скелетной мышце и EF-hand II в миокарде имеют низкую аффинность для Ca2+,

но очень селективны к нему. Другие двухвалентные катионы, такие как Mg2+, Pb2+ и Cd2+, также могут связываться с этими сайтами [31,84].

1.3.5 Влияние свинца и кадмия на сердечно-сосудистую систему

Имеются свидетельства о влиянии целого спектра тяжелых металлов,

включая свинец и кадмий, на сердечно-сосудистую систему [25,30,125].

Многочисленные эпидемиологические исследования выявили связь между воздействием свинца и кадмия и последующим развитием гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний [126,127].

Исследования in vivo и in vitro показали, что хроническое воздействие свинца вызывает развитие гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний [113,128–132]. Было описано несколько механизмов гипертонии,

вызванной свинцом, включая запуск окислительного стресса [119,131–133],

нарушение функции сосудистого эндотелия с уменьшением биодоступности оксида азота и нарушением его сигналинга [131,134], увеличение адренергической активности, изменение ренин-ангиотензиновой системы

[120,134], развитие воспаления и нарушение сигналинга ионов кальция гладких мышц сосудов. Вследствие этого воздействие свинца вызывает гипертонию и способствует атеросклерозу, тромбозу и сердечно-сосудистым патологиям. При этом, свинец может накапливаться в миокарде и влиять на

45

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

функциональное состояние сердца до позднего возраста [119]. Описан случай,

когда свинец приводил к кардиомиопатии [135].

Токсичность свинца является мультисистемной [136,137]. Свинец известен как мощный нейротоксический агент [138,139], наиболее опасный в период внутриутробного развития [140,141] и в раннем детстве [142].

Концентрация свинца в крови до 5 мкг/дл, которую раньше считали

«безопасным уровнем», может быть связана со снижением интеллекта у детей,

поведенческими трудностями и проблемами в обучении [17,143]. Свинец обладает выраженной нефротоксичностью [144,145], генотоксичностью

[137,146], вызывает гепатотоксичность на физиологическом, биохимическом и транскриптомном уровнях [147,148]. Изменения, происходящие в разных системах организма, при токсическом влиянии свинца могут быть причиной опосредованного воздействия на сердце.

Воздействие кадмия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, нарушая гомеостаз в эндотелии сосудов даже при воздействии низкими дозами. Кадмий накапливается в тканях и поражает многие органы, в

основном за счет окислительного повреждения. Окислительный стресс часто связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями и может вызывать эндотелиальную дисфункцию, которая, в свою очередь, приводит к атеросклерозу и гипертензии [149,150].

Кадмий вызывает повреждения саркоплазматического ретикулума и нарушает энергетический гомеостаз в культуре кардиомиоцитов [151].

Добавление кадмия к клеточной культуре кардиомиоцитов человека,

полученных из стволовых клеток, вызывало снижение жизнеспособности клеток, повышенный апоптоз, дезорганизацию саркомеров, рост количества активных форм кислорода, измененный профиль потенциала действия и аритмии [151]. Существуют данные, что воздействие кадмия вследствие курения приводит к метилированию ДНК крови человека по 6 различным позициям, и эти изменения связаны с возникновением рака и сердечно-

сосудистых заболеваний [124].

46

Кадмий и свинец могут накапливаться в ткани сердца [119,152,153] и в дополнение к потенциальным вторичным эффектам, опосредованным гипертонией [22] или почечной дисфункцией [144,154], оказывать прямое токсическое действие на миокард [23,24,155–157]. При комбинированном воздействии свинца и кадмия их токсические эффекты более выражены, чем при изолированном воздействии [158].

У экспериментальных животных, подвергнутых хроническому воздействию низких доз свинца и кадмия, наблюдалось подавление активности проводящей системы сердца, усиление уязвимости миокарда к аритмиям, вызванным катехоламинами [159]. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали, что хроническое воздействие 5 ppm свинца и/или кадмия в питьевой воде в течение 15 или 20

месяцев вызывает значительное снижение сократительной способности миокарда, снижение активности атриовентрикулярного узла (кадмий),

скорости проведения возбуждения по волокнам Пуркинье (свинец),

уменьшение содержания АТФ и высокоэнергетического фосфата (АТФ +

фосфокреатин) и тканевые метаболические нарушения. Хроническое воздействие свинца и/или кадмия в питьевой воде в концентрации 5 ppm в

течение 15 месяцев связано со снижением фосфорилирования RLC миозина и субъединицы тропонина (TnI), которые вносят вклад в регуляцию сократительной активности миокарда [23,77].

В исследовании, направленном на оценку потенциальной сердечной токсичности свинца, с использованием растворов, содержащих ацетат свинца

0,3 и 30 мМ, Prentice и Kopp провели ex vivo перфузионный эксперимент на изолированном сердце продолжительностью до 60 мин. Перфузия раствором,

содержащим 30 мМ ацетата свинца, меняла энергетический метаболизм,

удлиняла время проводимости атриовентрикулярного узла и пучка Гиса,

уменьшала коронарный кровоток и частоту сердечных сокращений. Реакция на перфузию раствором, содержащим 0,3 М свинца, была более мягкой [24].

Эти данные подтверждают возможность прямого токсического воздействия

47

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

свинца на сердце, не зависящего от косвенных сердечно-сосудистых эффектов, вызванных связанными с ними системными и нейроэндокринными нарушениями у субъектов с острым отравлением свинцом.

Острая экспозиция внеклеточными ионами кадмия изолированных сердец морских свинок оказывала отрицательный инотропный эффект и увеличивала диастолическое напряжение. Скорость сокращения в большей степени и расслабления в меньшей степени, а также возбудимость были изменены. Частота сердечных сокращений увеличилась, а затем уменьшилась после воздействия ионов свинца. Также наблюдались проаритмические события, такие как ранняя деполяризация и уменьшение плато потенциала действия [111].

Вбиохимических исследованиях было подтверждено, что ионы свинца

икадмия эффективно замещают кальций, опосредуя многие свойства кальмодулина. Ионы свинца и кадмия эффективно блокируют ионы кальция в тропонине C и активируют миофибриллярную АТФазную активность,

поддерживаемую тропонином С [32]. Считается, что этот способ действия ионов свинца и кадмия не может быть ограничен кальмодулином и тропонином C и может быть общим свойством всех членов кальций-

связывающих белков «EF hand» [32]. Кроме того, некоторые Ca2+-рецепторы более чувствительны к тяжелым металлам. Так, пикомолярные концентрации свинца активируют протеинкиназу C [160]. Ряд исследований связал гипертензивный ответ воздействия кадмия в сердечно-сосудистых тканях подопытных животных с активацией киназы легкой цепи миозина [161].

Недавние исследования кардиотоксичности острого и хронического воздействия свинца были проведены на многоклеточных препаратах крысы

[113,136,156,157,162–165]. Было показано, что острое воздействие свинца снижает сократимость миокарда за счет уменьшения поступления кальция через сарколемму и АТФазную активность миозина в правом желудочке [156].

Острое воздействие свинца приводило к положительном инотропному эффекту, связанному с повышением активности натрий-калиевого насоса и

48

АТФазной активности миозина в левом желудочке [157]. Хроническое воздействие свинца (100 ppm ацетата свинца в питьевой воде в течение 30

дней) вызывает изменения в кинетике кальция, такие как увеличение транс-

сарколеммального притока кальция, уменьшение количества желудочковой

SERCA-2 и снижение поглощения кальция саркоплазматическим ретикулумом в кардиомиоцитах крыс. При этом изометрическая сила папиллярных мышц левого желудочка не изменялась и авторы предполагают,

что в кардиомиоцитах работает регуляторный механизм, который предотвращает увеличение силы в ответ на воздействие свинца [113].

Последние исследования показывают, что при длительном воздействии свинца на организм крыс уменьшается скорость развития и спада силы изометрического сокращения, падает пассивное (диастолическое)

механическое напряжение [136], падает скорость изотонического укорочения папиллярных мышц и – менее выраженно – трабекул [163].

В другом исследовании хроническое воздействие свинца в низких концентрациях (12,3 мкг/дл) в течение 15 дней не изменяет величину изометрической силы изолированных папиллярных мышц левого желудочка,

но снижает инотропный ответ, вызванный увеличением внеклеточной концентрации кальция [162]. Предполагается, что вышеупомянутое снижение инотропного ответа, по-видимому, не вызвано изменениями тока кальция в сарколемме, но, вероятно, может затрагивать повреждения в сократительных белках. Поскольку ранее было показано, что свинец может связываться с сульфгидрильными группами (-SH) [138] и тем самым воздействовать на белки, то можно предположить, что, активность миозина, который содержит - SH-группы, снижается свинцом. Свинец следует оценивать, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний даже при концентрациях, которые считаются ниже безопасных [119,138].

При хроническом воздействии солями кадмия в многоклеточных препаратах правого желудочка также происходят серьезные изменения:

уменьшается площадь поперечного сечения изолированных желудочковых

49

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

препаратов – трабекул и папиллярных мышц, повышается жесткость миокарда, снижается амплитуда первого сокращения после паузы [164] и

увеличивается скорость развития механического напряжения и релаксации

[164].

Таким образом, вышеописанные исследования показали, что острые и хронические действия свинца и кадмия в сердце различны, и оба могут пагубно воздействовать на сердечно-сосудистую систему.

1.3.6Возможные пути коррекции токсического воздействия свинца

икадмия

Многочисленные исследования показали, что пограничный дефицит незаменимых металлов (например, кальция, железа, меди, цинка) и витаминов

(например, аскорбиновой кислоты, a-D-токоферола) может усугублять токсические эффекты тяжелых металлов в определенных органах

[23,25,110,166]. Cущественные элементы, такие как кальций, цинк, железо,

селен и антиоксидантные витамины E и C, в свою очередь, противодействуют токсическому влиянию свинца и кадмия, воздействие которых, с свою очередь, мешает гомеостазу металлов, необходимых организму [25,166].

Антиоксидантная терапия (витамины Е и С) у крыс, подвергшихся воздействию свинца, снижает накопление нитротирозина, снижает артериальное давление и повышает доступность оксида азота, но не оказывает влияния на здоровых животных [125]. При этом витамин С снижает количество накапливаемого кадмия в миокарде [153] и может быть эффективным терапевтическим агентов против нейротоксичности, вызванной свинцом [139].

Прием различных витаминных препаратов, регулярное питье молока и прием биопротекторного комплекса (пектиновый энтеросорбент, глутаминат натрия, поливитаминный мультиминеральный комплекс) снижает уровень свинца в крови [143].

Недавние исследования подтверждают, что кальций, цинк и железо в значительной степени нивелируют вызванные свинцом изменения и

50