4 курс / Общая токсикология (доп.) / Voennaya_toxikologia
.pdfнения. При взаимодействии же токсикантов с молекулами, в которых две тиоловые группы расположены рядом, образуются прочные, не поддающиеся гидролизу циклические соединения.
Была высказана гипотеза (Питерс, Томпсон, Стокен), согласно которой токсическое действие различных соединений мышьяка обусловлено главным образом их реакцией с молекулами со смежным расположением SH-групп, в результате чего образуются прочные циклические структуры.
В частности, токсиканты активно связываются с липоевой кислотой, являющейся коэнзимом пируватоксидазного ферментного комплекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конечного продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил КоА), утилизируемую циклом Кребса. В результате в крови и тканях накапливается пировиноградная кислота (ацидоз), блокируется цикл трикарбоновых кислот и, тем самым, нарушаются процессы энергетического обмена в клетках различных органов (в этой связи люизит можно рассматривать и как вещество общеядовитого действия).
Взаимодействием мышьяксодержащих веществ с сульфгидрильными группами можно объяснить и их гипотензивное действие. Так, полагают, что рецепторные структуры для оксида азота, активного регулятора сосудистого тонуса, включают в качестве функционально-значимых элементов SH-группы. В основе расслабляющего действия NО на сосуды лежит его способность образовывать с SH-группами нестабильные нитрозотиолы (период полусуществования комплекса в организме — около 3—5 с).
Падение артериального давления, наблюдаемое при отравлении соединениями мышьяка, может быть объяснено образованием относительно стойких связей As с SH-группами сосудистых рецепторов оксида азота.
Широкое представительство в организме лигандов с высоким сродством к мышьяку и их большая роль в поддержании гомеостаза лежат в основе способности токсикантов действовать практически на все органы и системы, инициируя различные формы токсических процессов. Этим, в частности, можно объяснить развитие не только тяжелых воспалительно-некротических изменений в покровных тканях при непосредственном действии на них токсикантов, но и целого ряда функциональных нарушений со стороны ЦНС, печени,
241
миокарда и т.д., наблюдаемых при отравлении соединениями мышьяка.
Способностью взаимодействовать с сульфгидрильными группами молекул и молекулярных комплексов, регулирующих процессы, лежащие в основе клеточного деления, можно объяснить и канцерогенное действие соединений мышьяка (мышьяк - канцероген для человека).
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
—использование индивидуальных технических средств зашиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
—участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
—запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
—обучение военнослужащих правилам поведения на зараженной местности.
Специальные профилактические медицинские мероприятия:
—проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;
—проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.
Специальные лечебные мероприятия:
—применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
—подготовка и проведение медицинской эвакуации.
Медицинские средства защиты
Средства, применяемые при отравлениях мышьяксодержащими веществами, представлены препаратами трех групп:
242
1.Препараты для обезвреживания мышьяка, не всосавшегося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта.
2.Лечебные антидоты.
3.Средства симптоматической и патогенетической помощи пострадавшим.
Средства для обезвреживания мышьяка на покровных тканях.
При попадании капельно-жидкого ОВ на кожу или одежду в первые 5-10 мин производят частичную санитарную обработку с помощью содержимого индивидуального противохимического пакета. Помимо содержимого ИПП, для обезвреживания мышьяка на поверхности кожи могут быть использованы вещества, которые окисляют, хлорируют или приводят к гидролизу его соединения. Дегазирующие свойства окислителей основаны на превращении трехвалентного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный и снижении в связи с этим токсичности образующихся соединений. В качестве окислителей могут быть использованы растворы 5% монохлорамина, 5% калия марганцовокислого в 5% уксусной кислоте, 5—10% йода, 40% гидроперита (комплексное соединение перекиси водорода с мочевиной).
Для ослабления поражений кожи люизитом в виде мази применяют комплексообразователи из группы дитиолов: 3,5% или 5% мазь 2,3-димеркаптопропанола под названием «дикаптол» или 30% мазь унитиола.
При поражении глаз люизитом необходимо промыть глаза водой или 0,25% раствором хлорамина и ввести в конъюнктивальный мешок на 1—2 мин 30% мазь унитиола (затем глаза опять промыть).
При поражении слизистых оболочек дыхательных путей следует провести обмывание слизистой оболочки растворами 0,05%
КМnO4, 0,25—1% хлорамина.
При попадании соединений мышьяка с зараженной водой или пищей обильно промывают желудок и пищевод раствором калия марганцовокислого (0,05% раствор). После этого следует назначить внутрь 5 мл 5% раствора унитиола.
Специфические противоядия соединений мышьяка
Фегтлин и Розенталь еще в начале XX в. установили защитную роль глутатиона против токсического действия арсеноксида и арсенита натрия. Позже было показано, что защитными свойствами об-
243
ладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленгликоль, натрия тиогликонат, тиомалоновая кислота и т.д. Однако одновременно отмечалась малая активность монотиолов при лечении мышьяковых (особенно люизитных) отравлений.
Работами Стокена и Томпсона было показано, что можно существенно повысить эффективность антидотной терапии используя дитиольные соединения — вещества, образующие прочные циклические комплексы с мышьяком. Из препаратов такого типа весьма эффективным оказался 2,3-димеркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941 — 1942 гг. и вошедший в медицинскую практику под названием «Британский антилюизит» (БАЛ). Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из организма отравленных с мочой увеличивается в 5—10 раз, особенно в первый день после воздействия токсиканта. По данным разработчиков, терапевтический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими соединениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови (химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел связаться с сульфгидрильными группами в тканях. Вследствие этого БАЛ не только предотвращает токсическое действие яда на биомолекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность (биохимический антагонизм).
2,3-димеркаптопропанол — бесцветная маслянистая жидкость с запахом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хорошо — в органических растворителях. Для практических целей БАЛ рекомендуют применять внутримышечно в виде 5—10% раствора в масле из расчета 2—3 мг/кг.
Отдельные свойства 2,3-димеркаптопропанола понижают его ценность как средства медицинской защиты. К таковым относятся: высокая токсичность (непереносимая доза для человека, вызывающая тошноту, рвоту, головокружение и т.д., — около 5 мг/кг) и плохая растворимость в воде (и, следовательно, невозможность внутривенного способа введения). Это дало повод для поиска новых средств.
В настоящее время в литературе имеется описание большого количества тиоловых соединений, испытанных в качестве антидотов мышьяка. Среди них дитиоэтиленгликоль, 2,3-димеркапто- пропилэтиловый эфир, 2,3-димеркаптопропилглюкозид, 2,3-
244
димеркаптопропиламин, димеркаптосукцинат и т.д. Лишь некоторые из них нашли применение в клинической практике.
В России профессором А. И. Черкесом с соавторами был разработан антидот 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ. Это вещество хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического действия — 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в крови и тканях отравленного как со свободным люизитом, так и с ядом, уже связавшимся с молекулами-мишенями. Комплекс «люизит - унитиол», называемый тиоарсенитом, малотоксичен, хорошо растворим в воде и легко выводится из организма с мочой. Под влиянием унитиола у отравленных нормализуется состояние сердечнососудистой системы и системы крови: восстанавливается уровень артериального давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не развиваются. Отмечается нормализация биохимических показателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере определяется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблюдаются при введении вещества в течение первых 0,5—1 ч после отравления мышьяком. Однако введение унитиола и через 4-6 ч после отравления обеспечивает выживание экспериментальных животных, отравленных абсолютно смертельными дозами яда.
Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора. Поскольку после введения унитиол определяется в крови в течение лишь 5 ч, при отравлениях соединениями мышьяка его вводят подкожно или внутримышечно по следующей схеме: в 1-е сут — по 1 ампуле 4—6 раз с интервалом 4—6 ч; во 2-е — 3-и сут — по 1 ампуле 2—3 раза с интервалом 8—12 ч; в последующие 4 — 5-е сут — по 1 ампуле в сутки.
К числу достаточно эффективных препаратов относят димеркаптосукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма эффективным при острых интоксикациях As. Препарат является менее токсичным, чем БАЛ.
Д-пенициламин (группа монотиолов) образует менее прочные комплексы с металлом, чем дитиолы, но в отличие от последних хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и потому может быть назначен через рот.
Необходимо отметить, что применение специфических противоядий (дитиолов) при отравлениях соединениями мышьяка не всегда устраняет симптомы интоксикации. Достаточно резистентными оказываются нарушения со стороны ЦНС, обмена веществ при тя-
245
желых формах отравления, а также в случае применения антидота в поздние периоды интоксикации. Поэтому при оказании медицинской помощи отравленным мышьяксодержащими веществами следует широко использовать и симптоматические средства терапии. Важнейшим направлением оказания помощи является борьба с развивающейся острой сердечно-сосуди-стой недостаточностью.
5.3. Токсичные модификаторы пластического обмена
В группе ОВТВ к числу токсичных модификаторов пластического обмена принадлежат полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ), среди которых наибольшей биологической активностью обладают диоксин и диоксиноподобные вещества. Вероятность острого поражения ПАУ в ходе военных конфликтов невелика, но их достаточно высокая токсичность, стойкость в окружающей среде, способность к длительной кумуляции, а также особенности развивающегося токсического процесса позволяют отнести эти соединения к числу высокоопасных и требующих к себе особого внимания со стороны военных специалистов.
С позиций военной токсикологии, наиболее опасными веществами из группы ПАУ являются галогенированные диоксины, дибензофураны и бифенилы.
Соединения, содержащие в молекуле различное количество атомов галогенов (преимущественно хлора или брома), два бензольных кольца и один атом кислорода, называют галогенированными дибензофуранами; два атома кислорода — диоксинами; если вещества не содержат кислорода — это галогенированные бифенилы.
Хлорированные соединения могут образовываться при взаимодействии хлора с ароматическими углеводородами в кислородной среде, в частности, при хлорировании питьевой воды. К другим источникам веществ в окружающей среде относятся: термическое разложение различных химических продуктов, сжигание осадков сточных вод и других отходов, металлообрабатывающая и металлургическая промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание электрического оборудования, лесные пожары, а также производство и широкое применение некоторых видов пестицидов, прежде всего галогенпроизводных феноксиуксусной кислоты (2,4- дихлорфеноксиуксусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот).
246
5.3.1. Диоксины
Разнообразие химической структуры диоксинов определяется типом галогена (хлор или бром), числом его атомов в молекуле и возможностью изомерии (положение галогенов в молекуле). В настоящее время насчитывается несколько десятков семейств этих ядов, а общее число соединений превышает тысячу.
2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) — самый токсичный представитель группы. Вещество в относительно большом количестве образуется как побочный продукт в процессе синтеза 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола.
Первые сообщения о высокой токсичности ТХДД появились в 1957 г. Во второй половине XX столетия зарегистрированы более 200 аварий и инцидентов на предприятиях по производству хлорированных фенолов, при которых отмечался выброс в окружающую среду среди прочих веществ и 2,3,7,8-ТХДД. За последние 40 лет в результате аварий на таких производствах пострадало более 1500 человек. Необычайная биологическая активность диоксина подтвердилась в результате ретроспективного эпидемиологического анализа аварий.
Вначале 70-х гг. XX в. интерес к веществу существенно возрос
всвязи с ухудшением здоровья населения некоторых регионов Южного Вьетнама, а также военнослужащих армии США, принимавших участие в боевых действиях против вьетнамской армии, в ходе которых в качестве средства борьбы с растениями применяли так называемую «оранжевую смесь». Основным компонентом этой смеси являлась 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота, а в качестве примеси присутствовал диоксин. Всего в ходе войны американцы и их союзники применили не менее 100 тыс. тонн гербицидов. При этом в окружающую среду поступило (по расчетам) примерно 200—500 кг диоксина.
Физико-химические свойства. Токсичность
2,3,7,8-ТХДД представляет собой кристаллическое вещество с молекулярной массой около 320 дальтон; температура кипения 305°С. Хорошо растворяется в органических растворителях, особенно в о-хлорбензоле. В воде не растворим. Отличается высокой липофильностью. Способность к испарению крайне низка. Вещество отличается необычайной стойкостью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Во внешней среде диоксины абсорбируются на органических, пылевых и
247
аэрозольных частицах, разносятся воздушными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложениях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксина. Период полуэлиминации из почвы составляет 1—1,5 года. По другим данным, этот срок значительно больше (около 10 лет), что определяется конкретными климатогеографическими условиями и характером почвы. Яд отнесен к числу «суперэкотоксикантов». При приеме внутрь среднесмертельная доза LD50 составляет менее 70 мг/кг.
Основные пути поступления диоксинов в организм — с зараженной пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь вещества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсикантов кумулируется в богатых липидами тканях и прежде всего в жировой. Даже через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД в жировой ткани жителей ряда районов Вьетнама было в 3—4 раза выше, чем у жителей Европы и США.
Вещество медленно метаболизирует в организме, в основном в печени и почках, при участии цитохром-Р-450-зависимых оксидаз. 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин не только сам разрушается при участии оксидаз смешанной функции, но и существенно активирует метаболизм других ксенобиотиков. Диоксин — один из самых мощных индукторов микросомальных ферментов. С этим свойством вещества связывают механизм его токсического действия на организм. Достаточно точно установлен период полувыведения 2,3,7,8 — ТХДД. У человека он составляет 2120 дней (по другим данным — 5-7 лет); у крысы — 30 дней; морской свинки — 30—94; обезьяны —
455.
Основные проявления острой интоксикации
Характерна большая отсроченность в развитии токсических эффектов диоксина. Гибель животных (даже грызунов) наступает спустя 3 и более недель после внутрибрюшинного введения яда в летальных дозах. Крупные животные погибают в более поздние сроки, чем мелкие. В клинической картине смертельного поражения вначале преобладают симптомы общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнетение, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с нейтрофилезом). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической патологии (поражения печени, тканей иммунокомпетентных систем), проявления панцитопенического синдрома и др. Харак-
248
терным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накапливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки распространяются на лицо, шею, туловище. Характерны тяжелейшие терминальные отеки, в основном подкожной локализации, однако жидкость обнаруживается также в грудной, брюшной полостях, полости перикарда. Иногда наблюдается умеренный отек легких.
При несмертельных острых поражениях людей диоксином токсический процесс растягивается на многие месяцы, а иногда и годы.
Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями энтодермальных и эктодермальных тканей (эпителия желудочно-кишечного тракта и печени; кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез).
За период диоксиновой болезни отравленные теряют в весе до 1/3 массы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое сокращение потребления воды.
При отравлениях легкой степени у людей наиболее ранним и наиболее частым признаком поражения является трансформация клеток сальных желез с формированием «хлоракне». Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия диоксина. Вначале на коже лица с нижней и наружной стороны глаз, а также на непокрытой волосами коже за ушами появляются мелкая сыпь и зуд (у пострадавших в Южном Вьетнаме это происходило в течение первых 6 мес после поражения). Затем волосяные фолликулы расширяются, их содержимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаще остается непораженной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч, груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. Процесс может продолжаться длительно, особенно в условиях подострого и хронического действия диоксина. По-видимому, минимальный срок сохранения развившихся хлоракне — 10 лет. Через 15—20 лет после поражения признаки хлоракне в активной форме или в виде остаточных рубцов выявляются приблизительно у четверти людей, имевших хлоракне в течение первого года. Одной из причин развивающегося эффекта считают глубокое нарушение обмена липидов и жирорастворимых веществ у отравленных, в частности витамина А и др.
Помимо хлоракне развиваются чешуйчатая метаплазия кератиноцитов, проявляющаяся гиперкератозом кожи стоп и ладоней, гипо-
249
плазия и деформация ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и ног), выпадают волосы и ресницы. Развивается стойкий блефарит.
Важным проявлением интоксикации является поражение печени: жировое перерождение, очаговый центролобулярный некроз, пролиферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Гистохимически выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоцитов, что свидетельствует о повреждении плазматической мембраны клеток печени. Нарушаются обмен жирорастворимых витаминов, порфириновый обмен. Развивается гипербилирубинемия.
Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом количество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей изменяется мало, однако резко падает содержание α-, β-, γ- глобулинов, подавляются реакции клеточного иммунитета.
Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки.
Неблагоприятной особенностью токсического действия диоксинов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда.
Диоксин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Так, у жителей Южного Вьетнама, проживающих на зараженных территориях, частота самопроизвольных абортов возросла в 2,2—2,9 раз, частота врожденных пороков развития — в 12,7 раз.
Специалистами МАИР (Международной ассоциации исследований рака) диоксин отнесен к числу соединений, канцерогенных для человека.
5.3.2. Полихлорированные бифенилы (ПХБ)
Полихлорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических хлорсодержащих полициклических соединений.
Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. ПХБ при остром воздействии обладают сравнительно низкой токсичностью. Сравнительное изучение изомеров показывает, что хлорзамещенные в мета- и параположении ПХБ более токсичны.
Средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг в зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного.
250