Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Алтайский государственный медицинский университет

Министерства здравоохранения и социального развития РФ

ЗАДЕРЖКИ

ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

У ДЕВОЧЕК

Методические рекомендации для врачей

Барнаул – 2010

УДК 618.179 – 055.23 (075.8)

ББК 57.1

Г 93

Печатается по решению Центрального

координационно-методического Совета Алтайского

государственного медицинского университета

Авторы:

В.А. Гурьева, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ППУ АГМУ

Н.Н. Реутова, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППУ АГМУ, главный внештатный гинеколог детского и подросткового возраста Алтайского края

Гурьева, В.А. Задержки полового развития у девочек : методические рекомендации для врачей / В.А. Гурьева, Н.Н. Реутова. – Барнаул : Изд-во ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», 2010. – 40 с.

(в обложке) УДК 618.179 – 055.23 (075.8)

ББК 57.1

Г 93

В методических рекомендациях освещены современные данные об этиологии, патогенезе, дифференциальной диагностике задержек полового развития у девочек-подростков, основанные на анализе литературных данных и собственных исследований. Особое внимание уделено клинике различных форм задержек пубертата, современным методам диагностики и дифференцированным подходам к терапии. Соответствующий акцент сделан на заместительной гормональной терапии. Методические разработки созданы для широкого круга врачей, в первую очередь – гинекологов детского и подросткового возраста, эндокринологов и акушеров-гинекологов.

© ГОУ ВПО «Алтайский государственный

медицинский университет», 2010

© В.А. Гурьева, Н.Н. Реутова, 2010

Пубертат является транзиторным периодом между детством и половой зрелостью, контролируемый комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих ряд физических и психических изменений, приводящих к физической, психической и репродуктивной зрелости организма [4, 8].

Биологические изменения, происходящие в период пубертата, регулируются нейросекреторными факторами и гормонами, которые ускоряют соматический рост, развитие половых желез, их эндокринную и экзокринную функции. В процессе полового созревания участвуют все эндокринные системы, однако ведущую роль играет гипоталамо-гипофизарно-гонадная система, за счет активации которой повышается секреция овариальных и тестикулярных гормонов, ответственных за биологические, морфологические и психологические изменения, происходящие с подростком.

Срок наступления пубертата зависит от многочисленных генетических и внешних факторов: генотип, перинатальные факторы, гормональная регуляция, состояние вегетативной нервной системы, питание и пищевое поведение, всасывание и ассимиляция питательных веществ, нормальное функционирование ферментных систем, адекватная обеспеченность энергией и кислородом, качество сна, психо-эмоциональные факторы, климато-географические факторы, физическая активность, хронические заболевания и интоксикации, психические депривации, экологическая обстановка [4, 8].

Задержка полового развития констатируется в тех случаях, когда:

• у девочки по достижении 13 лет отсутствуют признаки полового созревания (вторичные половые признаки), и начало его приходится на период, диапазон которого превышает 2,5 среднего квадратичного отклонения от среднего возраста, при котором в норме начинается половое созревание;

• развитие появившихся признаков полового созревания приостанавливается более, чем на 18 мес.;

• период времени от начала увеличения размеров молочных желез до наступления menarche превышает 5 лет.

Задержка полового развития констатируется у 2-7% девочек-подростков.

Классификация

Задержки полового развития, сгруппированные по этиологическому принципу, отражены в классификации L. St. L.O’ Dea, S.F.Siegel, P.A. Lee (представленной в несколько сокращенном варианте).

I. Отсутствие полового развития

А. Гипергонадотропный гипогонадизм

1. Аутоиммунный оофорит

2. Агенезия гонад

3. Дизгенезия гонад

4. Резистентные яичники

5. Вторичная деструкция яичников

– химиотерапия

– инфекционные процессы

– лучевое поражение

– хирургическая гонадэктомия

Б. Гипогонадотропный гипогонадизм

1. Поражения на уровне гипоталамус-гипофиза:

• Аутоиммунная болезнь

• Краниофарингеома

• Опухоль гипоталамуса

• Лимфогранулематоз

• Идиопатический гипопитуитаризм

• Женский вариант синдрома Кальмана

• Опухоли гипофиза

• Вторичное поражение гипоталамо-гипофизарной связи опухолью, травмой, хирургическим вмешательством

• Синдром Лоуренса-Муна-Бидля, Прадера-Вилли

2. Незрелый, извращенный гипопитуитаризм:

• Нервная анорексия

• Эндоитоксикация

• Хронические заболевания: энтероколит, ревматоидный артрит, кистофиброз

• Конституциональная задержка пубертата

• Патология эндокринной системы: синдром Иценко-Кушинга, сахарный диабет, дефицит гормона роста, гипотиреидизм, гиперпролактинемия

II. Частичная задержка полового развития (первичная аменорея при развитых молочных железах)

А. Состояние гипергонадотропизма

• Неполная резистентность яичников

• Синдром рефрактерного эндометрия

• Синдром нечувствительности к андрогенам

Б. Нормальное или низкое содержание гонадотропинов

• Анатомические причины

– гименальная атрезия, атрезия влагалища

– синдром Рокитанского-Майера-Кюстера-Хаузера

• Гипофизарные причины

– гиперпролактинемия

– гипотиреоидизм

– болезнь Иценко-Кушинга

III. Задержка полового развития с вирилизацией

А – Дефицит 5 редуктазы

Б – Врожденный адреногенитальный синдром

В – Вирилизирующая опухоль яичников или надпочечников

Г – Смешанная гонадная дизгенезия

Д – Дефект 17-КС-редуктазы

Представленное в классификации разнообразие генеза задержек полового развития значительно усложняет задачу врача по диагностике и лечению.

Практическому врачу трудно сразу сориентироваться в разнообразных вариантах задержки полового развития, поэтому целесообразнее пользоваться более приемлемой классификацией, приводимой различными авторами (Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. 2002 г.; Богданова Е.А. 2000 г.; Строев Ю.И., Чурилов Л.П. 2004 г.).

1. Функциональная задержка полового развития

   1. Конституциональная задержка роста и пубертата

II. Гипогонадотропный гипогонадизм

1. Врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма

2. Приобретенные формы

III. Гипергонадотропный гипогонадизм (задержка полового развития гонадного, «яичникового» генеза)

1. Врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма

• Синдром Шерешевского-Тернера

• Патология дифференцировки гонад

  • «Чистая» агенезия гонад

  • «Смешанная» дисгенезия гонад (асимметричный гонадный дисгенез)

2. Приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма

В данных методических рекомендациях представлены те клинические формы задержек полового развития, с которыми гинекологи детского и подросткового возраста наиболее часто встречаются на практике.

Синдром Шерешевского-Тернера

(типичная форма дизгенезии гонад)

Впервые данный симптомокомплекс был описан в 1925 году профессором Н.А. Шерешевским, который привел описание женщины, имеющей низкий рост, выраженный половой инфантилизм, отсутствие половых признаков, множественные нарушения физического развития: крыловидные складки на шее, высокое «готическое» небо, микрогнатия, бочкообразная грудная клетка, низкий рост волос на шее.

Позднее американский ученый Генри Тернер (Henry H.Terner, 1938), описал семь женщин, имеющих низкий рост, половой инфантилизм, крыловидные складки на шее и вальгусную деформацию локтевых суставов.

Синдром Шерешевского-Тернера встречается с частотой 1:2000-25000 новорожденных девочек и представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему, требующую особого подхода и специальных знаний.

Этиология

Синдром Шерешевского-Тернера обусловлен полной или неполной Х-моносомией, представленной во всех или в части клеток организма. Цитогенетическая картина синдрома представлена частичным или полным отсутствием второй половой хромосомы (Х или Y). Кариотип может быть представлен либо чистой моносомией 45, Х (встречается у 50-60% больных), либо мозаичными вариантами хромосомных аномалий (45,Х/46,ХХ, 45Х/46,ХY), который встречается у 13% больных. Современные методы хромосомного зондирования позволили более детально выявить структурные изменения в хромосомах. В 5-6% случаев встречаются структурные аномалии Х-хромосомы: изохромосома Х (i), кольцевая Х-хромосома r(X), делеция короткого плеча Х-хромосомы (Хр-), делеция длинного плеча Х-хромосомы (Хq-). Количественные и структурные аномалии Х-хромосомы могут быть следствием нарушения процесса мейотического расхождения хромосом, либо процесса анафазы, что приводит к анеуплоидии. Молекулярный анализ Х-хромосомы у больного ребенка и его родителей позволил определить происхождение аномальной хромосомы. У пациенток с кариотипом 46,Х сохранившаяся Х-хромосома практически всегда имела материнское происхождение. При других хромосомных аномалиях нормальная хромосома могла быть получена в равной степени от обеих родителей. Причина избирательной нестойкости отцовского генетического материала пока неизвестна.

Сцепленные с Х-хромосомой человека признаки представлены огромным числом генов, которые идентифицированы в одной хромосоме. На локусах р11.1-11.3 и q1.2-2.1, расположенных на Х-хромосоме, находится большинство генов, обеспечивающих дифференцировку и развитие яичников. Структурные аномалии, повреждающие эти области, приводят к двусторонней дизгенезии гонад. Другие гены, расположенные на Х-хромосоме, осуществляют контроль над процессами роста, развития и дифференцировки эктодермальных и мезодермальных клеток. Нарушение их функции приводит к выраженной задержке роста, аномалиям костного скелета, множественным порокам развития.

Патология дифференцировки гонад

Механизмы половой дифференцировки сложны и до конца не изучены. До определенной стадии эмбрионального развития каждый индивид представляет собой соматического «андрогина» с недифференцированным бипотентным гонадным зачатком (гонадным валиком), содержащим первичные половые клетки, способные к альтернативной дифференцировке (9).

Эта структура формируется на 4-й неделе внутриутробного развития. Она содержит корковое и мозговое вещество. На 7-8 неделе происходит дивергенция, и зачатки формируются либо в мужскую, либо в женскую гонады. В мужском варианте преимущество получают мозговые, а в женском – корковые структуры.

Каждый недифференцированный эмбрион обладает вольфовым (мезонефральным) протоком, оформляющимся к 25-30 дню беременности, и мюллеровым (парамезонефральным) протоком, формирующимся к 44-48 дню (Кнорре А.Г. 1959, Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А.,1997). Вольфов проток может дифференцироваться в эпидидимис, семявыносящий проток, семенные пузырьки и эякуляторные протоки. Мюллеровы ходы могут преобразоваться в маточные трубы, матку, шейку матки и верхнюю треть влагалища.

У недифференцированного эмбриона имеются зачатки наружных гениталий – урогенитальный синус, мочеполовой бугорок, складки и валики. Эти структур преобразовываются либо в пенис и мошонку, либо в клитор и половые губы.

Развитие индивида по мужскому типу возможно только при наличии XY-хромосомы, а именно – её SRY-гена, при условии правильной реализации определённой цепи эмбриогенетических событий. При отсутствии Y-хромосомы действует спонтанная тенденция к развитию всех бивалентных эмбриональных зачатков по женскому («нейтральному») типу, который не требует особых гормональных активаторов. При отсутствии гонад у плода вольфов проток регрессирует, а мюллеров – дифференцируется по женскому типу.

Развитие мужского пола при кариотипе, лишенном Y-хромосомы, зафиксировано в редких случаях – при переносе SRY-гена из Y-хромосомы в Х-хромосому из-за неправильного кроссинговера при гаметогенезе.

Для того чтобы произошла полная реализация программы маскулинизации, ген SRY из семейства ДНК-регуляторных генов Sox, находящийся в коротком плече Y-хромосомы, близ центромера, вступает в действие на 6-7-й неделе эмбрионального развития, запуская ряд генов, локализованных в других хромосомах и обеспечивающих программу синтеза тестостерона у плода, выработку фермента-5 редуктазы, необходимой для конверсии этого андрогена в дигидротестостерон (эти гены находятся в аутосомах), я того,ы- следствием нарушение000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 и синтез пептида (антимюллеров ингибирующий пептид), ингибирующего развитие мюллерова протока и тканевых рецепторов андрогенов. Важное значение имеет ген SRA1 семейства Sox, локализованный в хромосоме 17, кодирующий дополнительные факторы, опосредующие часть эффектов гена SRY.

Белковые продукты, синтез которых запускается геном SRY, представляют собой «мужские антигены», используемые в иммунологическом тестировании истинного пола. Мужской антиген H-Y, он же фактор развития тестикул (ФРТ), служит иммунологическим маркером мужского пола, отсутствует при отсутствии Y-хромосомы и при делеции ее SRY-участка.

При мутациях в 17-й хромосоме и отсутствии функций гена SRA1 действие ФРТ не полностью эффективно. Происходит развитие плодов с кариотипом 46 XY по женскому типу (реверсия пола) или развивается врожденная камптомелическая дисплазия, при которой большинство больных-мужчин имеют женский фенотип.

Процесс первичной мужской половой дифференцировки занимает 8-15 недель эмбриогенеза. До 50-го дня гонады индифферентны. Действие продуктов гена SRY ведет на 7-8 неделе к дифференцировке первых клеток Лейдига и клеток Сертоли в зачатке гонады. Клетки Лейдига начинают продукцию фетального тестостерона, их деятельность контролируется плацентарным хорионическим гонадотропином.

Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по мужскому типу. Он способствует на 7 неделе развития преобразованию вольфова протока в эпидидимис, семенные пузырьки, эякуляторные протоки и семявыносящий проток. В тканях под воздействием экспрессируемой при наличии гена SRY 4-5 α-редуктазы тестостерон переходит в дигидротестостерон, необходимый для преобразования общего зачатка наружных гениталий по мужскому типу – в мошонку и пенис, а также для развития простаты. В то же время в клетках Сертоли вырабатывается высокомолекулярный пептид –антимюллеровский фактор, который обеспечивает инволюцию мюллерова протока к началу 9 недели беременности, но продолжает вырабатываться у плода мужского пола даже в раннем постнатальном периоде развития.

Генные нарушения или повреждения на ранних этапах эмбрионального развития фетального яичка способствуют развитию плода по «нейтральному» женскому типу.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера разнообразны, степень их выраженности крайне вариабельна. Основными симптомами являются задержка роста, множественные стигмы дизэмбриогенеза и гипергонадотропный гипогонадизм.

Рост

Низкий рост является основным симптомом заболевания. У 95-100% пациенток отставание роста имеется уже в период внутриутробного развития, и к моменту рождения дети с синдромом Шерешевского-Тернера имеют снижение весо-ростовых показателей в пределах 1-1,5 SD по отношению к норме. В первые 2-3 года темпы роста относительно стабильны, однако с 3 лет скорость роста начинает прогрессивно снижаться. В возрасте пубертата ростовой скачок отсутствует, и отставание в росте становится максимальным. Конечная длина тела пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера в среднем 140-147 см.

Ведущую роль в низкорослости имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX. [5]. Было доказано, что спонтанная секреция гормона СТГ и ИРФ-1 у девочек 7-10 лет не нарушена. Однако после 10-летнего возраста отмечается отчетливое снижение секреторной способности секреции СТГ и ИРФ-1, выражающееся в снижении спонтанной секреции и способности отвечать на фармакологические стимуляторы. Это снижение обусловлено, главным образом, отсутствием пубертатного повышения уровня эстрогенов. Низкий рост пациенток сочетается с общими нарушениями формирования скелета, так называемой костной дисплазией.

Костная система

К наиболее типичным костным аномалиям относятся: укорочение 4 метакарпальных и метатарзальных костей с компенсаторным удлинением проксимальных фаланг, искривление ульнарной и дорсальное удлинение радиальной костей предплечья (деформация Меделунга), деформация головок локтевой и большой берцовой костей, приводящая к формированию вальгусных девиаций, укорочение шейных позвонков (короткая шея, кифозы, сколиозы). Деформация черепа, проявляющаяся в виде недоразвития лицевого скелета, теменных костей, сочленений основных и затылочных костей, «готическое» небо, приводит к характерному внешнему виду больных.

Созревание скелета в большинстве случаев задержано. Отмечается отставание костного возраста от хронологического на 2-4 года. Это обусловлено отсутствием полового созревания (дефицитом эстрогенов), которые являются необходимым фактором для закрытия эпифизиальных зон роста трубчатых костей.

В последние годы все больше сообщений о развитии остеопении и остеопороза у больных с синдромом Шерешевского-Тернера. Частота переломов у пациенток значительно выше, чем у здоровых сверстниц. Локализация переломов характерна для остеопороза (запястье, позвоночник, шейка бедра).

Нарушение формирования костей возникает еще в детском возрасте и затрагивает преимущественно кортикальный слой. Дефицит кортикального слоя сочетается с медленным внутрикостным обменом. Остеопения в трабекулярных зонах развивается в середине или конце пубертата и сохраняется во взрослом возрасте. У взрослых отмечают повышенный внутрикостный обмен. Формированию остеопороза, несомненно, способствуют характерные для синдрома Шерешевского-Тернера гормональные нарушения. Отсутствие должного уровня эстрогенов в пубертате не дает толчка эндоостальному росту кортикального слоя костей и вызывает нарушение построения трабекулярной части кости.

Кожа и ее придатки

На коже у больных с синдромом Шерешевского-Тернера отмечаются многочисленные пигментные невусы, витилиго. Одним из ведущих симптомов синдрома Шерешевского-Тернера является лимфостаз, проявляющийся в развитии лимфоидного отека голеней, стоп, кистей рук уже в первые дни жизни ребенка, что позволяет заподозрить наличие заболевания у новорожденного. Лимфатический отек держится от нескольких дней до 2-3 лет. Постепенно отеки исчезают.

Для синдрома Шерешевского-Тернера характерным является низкий уровень роста волос на шее. Отмечаются аномалии в строении ногтей (ногти узкие и короткие, глубоко сидят на ногтевом ложе). «Классическим» внешним признаком синдрома Шерешевского-Тернера являются крыловидные складки на шее.

Врожденные пороки развития внутренних органов часто сопровождают синдром Шерешевского-Тернера.

У 30-56% встречаются врожденные аномалии развития сердечно-сосудистой системы. Часто встречаются коарктация аорты, незаращение межжелудочковой и межпредсердной перегородки, транспозиция магистральных сосудов сердца. Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы – нейроциркуляторная дистония, артериальная гипертензия.

Пороки развития мочевыделительной системы: подковообразная почка, эктопия почек, удвоение мочеточников, гидронефротическая трансформация, пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Другие варианты пороков развития включают одно- или двухстороннюю гипоплазию почек, удвоение лоханки и мочеточников. Патология мочевыводящих путей часто сопровождается хроническими инфекционными процессами и артериальной гипертензией.

У 30-45% больных имеются поражения слухового аппарата: аномалии формирования ушных раковин, частые и прогрессирующие средние отиты, сенсорные нарушения слуха.

10-30% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера имеют аутоиммунные поражения щитовидной железы, приводящие к гипотиреозу.

Особенности дифференцировки гонад у детей с синдромом

Шерешевского-Тернера

Половой инфантилизм (гипогонадизм) – один из ведущих клинических признаков синдрома. Современные исследования показали (5,4), что локусы p 11.1-11.3 – q 1.2-2.1 Х-хромосомы обеспечивают нормальное формирование яичников. Гистологические исследования, проведенные у плодов с синдромом Шерешевского-Тернера, не выявили каких-либо нарушений в формировании яичников плода 14-18 недель гестации, однако в дальнейшем герминативные клетки подвергаются стремительной дегенерации на стадии формирования ооцитов. Ооциты прогрессивно атрезируются, строма яичников фиброзируется и формируются так называемые «streak»-гонады. Таким образом, физиологический процесс потери ооцитов, продолжающийся у женщины в течение десятилетий, резко ускоряется и завершается в течение нескольких месяцев в пре- и постнатальной жизни пациентки.

Спонтанный пубертат встречается у 5-7% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа. В то же время спонтанный пубертат в большинстве случаев не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников. Однако известны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.

Гонадотропная функция у больных с синдромом

Шерешевского-Тернера

Первичная овариальная недостаточность сопровождается соответствующей реакцией гипоталамо-гипофизарной системы. В настоящее время доказано, что в норме отрицательная обратная связь между гипоталамо-гипофизарной системой и гонадами функционирует у плода в первые месяцы постнатальной жизни. У девочек с синдромом Шерешевского-Тернера отмечено повышение гонадотропных гормонов, особенно ФСГ уже в первые недели жизни, и сохраняются в течение 1.5-2 лет. С 2 до 6 лет отмечается снижение уровня гонадотропинов, что связано с активацией универсального центрального механизма, подавляющего импульсную секрецию ЛГ-РГ независимо от уровня половых стероидов. С 5-6 лет концентрация ФСГ и ЛГ вновь возрастает. Значительное превышение их уровня, десятикратно превышающее норму, отмечается к десятилетнему возрасту.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Всех девочек с низким ростом и наличием разнообразных стигм дизэмбриогенеза необходимо обследовать в медико-генетической консультации с проведением кариотипирования (табл. 1). Обнаружение в кариотипе моносомии Х или наличие мозаицизма позволяет поставить диагноз синдрома Шерешевского-Тернера. Однако при наличии выраженных клинических признаков и отсутствии изменений при исследовании хромосомного набора в лимфоцитах (наиболее частый материал для исследования) кариотипирование следует повторить, используя другие ткани.

При наличии признаков вирилизации или обнаружении нераспознанных участков хромосомы (Х или У) необходимо провести исследование на предмет наличия генетического материала У-хромосомы. Наличие У-хромосомы или её участка является фактором риска развития гонадобластомы. При диспансерном ведении таких пациенток необходимым является проведение превентивной гонадэктомии.

Таблица 1