5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Пульмонология_Редкие_заболевания_и_синдромы_клинические_3

бует ограничения их применения исклю чительно случаями непереносимости пе нициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H. pylori ассоции рованной патологии желудка и двенад цатиперстной кишки. Роль других мак ролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин ис пользуется и как ключевое средство в си стеме комбинированной терапии Myco bacterium avium complex (MAC) диссе минированных инфекций у ВИЧ инфи цированных.

Макролиды, наряду с фторхинолона ми, нашли широкое применение при ле чении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных

C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. homin is и U. urealyticum.

Особенности фармакокинетики и про филь безопасности спирамицина опре деляют и особые показания к его при менению. Препарат может использо ваться при периодонтальных инфекци ях и гингивитах, является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T. gondii) беременных и новорожден ных. Изучается возможность примене ния макролидов при бронхиальной аст ме и атеросклерозе.

Профилактика инфекций

Эритромицин с профилактической це лью применяется в следующих клини ческих ситуациях: селективная декон таминация кишечника перед колорек тальными операциями (кишечнорас творимые формы); санация носителей C. diphtheriae. Рокситромицин приме няется с целью профилактики бактери ального эндокардита в группах риска при непереносимости пенициллинов. Азитромицин применяется для предот

вращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллекти вах (военнослужащие), малярии P. fal ciparum, P. vivax в эндемических оча гах, а также с целью санации носителей N. meningitidis. Эффективность клари тромицина, рокситромицина, азитро мицина доказана в рамках длительной профилактики MAC инфекций у боль ных СПИДом с выраженным снижени ем уровня CD4+ лимфоцитов, а также для профилактики церебрального ток соплазмоза. Спирамицин применяют для профилактики инфицирования плода T. gondii, а также назначают ли цам, контактирующим с больным ме нингококковым менингитом.

Противопоказания

PАбсолютные (риск/эффект): гипер чувствительность немедленного типа; беременность (кларитромицин).

PОтносительные (риск/эффект): бере менность (мидекамицин, рокситроми цин, азитромицин); грудное вскармли вание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин); тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин).

Особенности применения

Беременность и кормление грудью

ЛС, которые могут безопасно приме няться у беременных, являются эритро мицин, спирамицин, азитромицин и джо замицин. В период беременности не ре комендовано применение кларитроми цина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловле ны исключительно их проникновением в молоко и неизученностью влияния ряда ЛС на новорожденных.

Возраст до 18 лет

Макролиды с успехом могут применять ся у детей до 16 летнего возраста. Ис ключения: до сих пор не исследованы бе зопасность и эффективность для детей до 6 мес кларитромицина и суспензии азитромицина, для лиц до 16 лет — таб леток, капсул, взрослой суспензии и рас твора азитромицина.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции по чек и функций печени не требует кор рекции режима дозирования макроли дов, несмотря на увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология

Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почеч ной недостаточности — клиренс креати нина ≤ 30 мл/мин. Макролиды следует с осторожностью применять при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого вли яния на фармакокинетику макролидов.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

PАстемизол, терфенадин.

PЛинкозамиды, хлорамфеникол.

Повышение сывороточной концентра ции, возможность токсического эффекта (кроме 16 членных макролидов):

Pксантины (исключая диффилин);

Pкарбамазепин;

Pциклоспорин;

Pвальпроевая кислота;

Pнепрямые антикоагулянты.

Основной причиной ограничения при менения макролидов с другими препара

194

тами является их взаимодействие с сис темой цитохрома Р450 (CYP3A4) в пече ни и энтероцитах.

Лекарственные взаимодействия мак ролидов с препаратами, имеющими уз кую терапевтическую широту и метабо лизирующихся с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфена дин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочти тельно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатоток сичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий.

Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях ме таболизма и выведения ЛС (тяжелая пе ченочная и почечная недостаточность).

Влияние на степень всасывания азит ромицина оказывают магний или алюми ний, содержащиеся в антацидах.

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синер гидное или аддитивное действие. Комби нация бета лактамов, рифампицина с бактерицидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тя желых внебольничных пневмоний и предназначена для действия на атипич ные возбудители, в отношении которых неэффективны бета лактамы.

Ввиду идентичности механизма анти микробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назна чения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (ме нингит, сепсис). Рифампицин, включае мый совместно с кларитромицином в схемы терапии инфекций, вызванных

Mycobacterium spp. и Legionella spp., ус коряет метаболизм и значительно пони жает сывороточную концентрацию по следнего.

Комбинированное применение макро лидов возможно с:

Pбета лактамами;

Pфторхинолонами;

Pаминогликозидами;

Pрифампицином.

Побочные эффекты

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее часто побоч ные эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ. В случае применения азитромици на и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основа ния. При применении джозамицина, кла ритромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (≥ 4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепа тита. При проведении высокодозной те рапии эритромицином в сроки от 1,5 до 8 суток возможно также обратимое сни жения слуха. Высокие дозы эритроми цина, телитромицина и спирамицина мо гут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикар дии типа "torsades de pointes". Наблюда ются и перекрестные аллергические ре акции ко всем макролидам. Их характер ной чертой (при применении азитроми цина) является возобновление в отдален ные сроки после прекращения симпто матической терапии, что требует наблю дения в течение 3—4 недель.

Макролиды могут способствовать из менению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии ас социированного псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile, диареи, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость мак ролидов наблюдается при их длительном применении или назначении в высоких

дозах. Однако и в этом случае необходи мость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев.

Побочные эффекты, требующие внимания и отмены препарата

PАллергические реакции — анафилак сия и отек Квинке (крайне редко).

PОстрый холестатический гепатит.

PКардиотоксическое действие (удлине ние интервала QT, аритмии).

PПсевдомембранозный колит.

PОстрый интерстициальный нефрит.

PСнижение слуха (обратимое).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся

PАллергические реакции (крапивница, зуд кожи).

PБоль в месте введения раствора.

PТошнота, рвота, изменение вкуса (кла ритромицин), боль и неприятные ощу щения в животе, диарея.

PГоловокружение и головная боль (крайне редко).

Литература

1.Антибактериальная терапия. Прак тическое руководство. Под ред. Стра чунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Москва: Фармединфо, 2002.

2.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макро лиды в современной клинической прак тике. Смоленск: Русич, 1998.

3.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Совре менная антимикробная химиотера пия. Руководство для врачей. Москва: Боргес, 2002.

4.Сharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs. 1997; 53: 349—357.

5.Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID. 2002; 34: 482—492.

6.Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. Phila delphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

7.Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3?10.

8.Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents. 2001; 18: S71—76.

9.Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Ant tonen O., Juvonen J., Melin J., Vuorinen Markkola H., Nieminen M.S., for the Clarithromycin in Acute Coronary Syn drome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of anti microbial treatment with clarithromycin

in acute non–Q wave coronary syndrome. Circulation. 2002; 105: 1555.

10.Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macro lides: pharmacokinetics and pharmaco dynamics. Intern J Antimicrob Agents. 2001; 18 (Suppl): S17—23.

11.Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clini cal significance. Drug Saf. 1995; 13 (2): 105—122.

12.Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs. 2001; 61: 443— 498.

13.Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs. 2002; 62: 1771—1804.

Фторхинолоны

Указатель описаний ЛС

Фторхинолоны, синтезированные путем введе ния в молекулу хинолона нафтиридина одного, двух или трех атомов фтора, по своим свойствам принципиально отличаются от не фторирован ных соединений. Благодаря широкому антими кробному спектру действия, высокой биодоступ ности при приеме внутрь, хорошим фармакоки нетическим свойствам и относительно низкой токсичности, фторхинолоны широко применяют ся при лечении бактериальных инфекций раз личной локализации.

Впоследние годы появилась новая группа фтор хинолонов (грепафлоксацин, левофлоксацин, мок сифлоксацин, тровафлоксацин и др.), отличитель ная особенность которых, наряду с высокой актив ностью в отношении многих грамотрицательных бактерий, является повышенная активность в отно шении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов.

Всвязи с побочными эффектами, выявившими ся после успешного проведения широких межна циональных, многоцентровых (в большинстве случаев контролируемых) испытаний, некоторые ЛС (темафлоксацин, клинафлоксацин, грепаф локсацин, тровафлоксацин) были отозваны фир мами производителями с фармацевтического рынка или получили существенные ограничения на применение.

Антимикробная активность

Преимущественная активность фторхинолонов проявляется в отношении грамотрицательных бактерий (табл. 16.5). Активность большинства фторхинолонов (кроме новых препаратов) в отно шении грамположительных микроорганизмов ме нее выражена, чем в отношении грамотрицатель ных. Большинство анаэробов (Clostridium spp., Bacteroides spp., за исключением B. urealyticus) резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам, за исключением моксифлоксаци на (табл. 16.6).

Механизм действия

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от дейст вия других антимикробных ЛС. Незави симо от наличия или отсутствия атома фтора, все химические соединения клас са хинолонов обладают единым механиз мом действия — ингибирование ключе вого фермента бактерий — ДНК гиразы (топоизомеразы II), — определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клет ки. На основании единого механизма ан тимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное на звание "ингибиторы ДНК гиразы". Неко торые фторхинолоны ингибируют топо изомеразу IV.

Фторхинолоны имеют достаточно вы раженный постантибиотический эф фект — продолжение антимикробного действия после удаления ЛС из среды. Длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганиз ма и величины ранее действовавшей концентрации.

Резистентность бактерий к фторхи нолонам развивается относительно медленно: одиночные мутации, вслед ствие которых бактерии становятся ус тойчивыми к фторхинолонам, возника ют нечасто (10–11—10–9); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10—7. При отсутствии контакта ЛС с микробной клеткой спонтанные мутан ты нередко вновь становятся чувстви тельными.

Фармакокинетика

Все фторхинолоны быстро всасываются в ЖКТ (Тmax составляет 1—3 ч), при этом прием пищи несколько замедляет всасы вание препаратов, но не влияет на полно ту всасывания. Фторхинолоны достаточ но долго циркулируют в организме людей (для большинства препаратов Т1/2 со ставляет 5—10 ч), что позволяет назна чать их два раза в сутки. У некоторых фторхинолонов (спарфлоксацина, руф локсацина, моксифлоксацина) Т1/2 в кро ви значительно больше, в связи с чем воз можно их применение один раз в сутки и реже. Все фторхинолоны метаболизиру ют в организме, ряд метаболитов облада ет некоторой антимикробной активнос тью (табл. 16.7).

Фторхинолоны распределяются:

Pв ткани ЖКТ, мочеполовых и дыха тельных путей, легкие, почки, синови альную жидкость (концентрации со ставляют более 150% по отношению к сывороточным);

Pв мокроту, кожу, мышцы, матку, вос палительную жидкость и слюну (кон центрация фторхинолонов — 50— 150% по отношению к сывороточным);

Pв СМЖ, жир и ткани глаза (концент рация — менее 50% по отношению к сывороточным);

Pв различные клетки: полиморфноядер ные нейтрофилы, макрофаги, альвео лярные макрофаги (концентрации в 2— 12 раз превышают внеклеточные кон центрации, что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточ ной локализацией микроорганизмов).

Фторхинолоны выводятся почками, внепочечными механизмами (биотранс формация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.).

Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией, не которые ЛС (ципрофлоксацин, офлокса цин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в ка нальцах почек, а другие (пефлоксацин, спарфлоксацин) подвергаются канальце вой реабсорбции. При экскреции фторхи нолонов почками в моче создаются высо кие концентрации, достаточные для по давления чувствительной к ним микро флоры в течение длительного времени.

Место в антимикробной терапии

Показания

PИнфекции дыхательных путей.

PИнфекции, передаваемые половым пу тем.

PКишечные инфекции.

PИнфекции мочевыводящих путей.

PХирургические инфекции.

PГинекологические инфекции. Септицемия, бактериемия.

PИнфекции центральной нервной сис темы.

PИнфекции у пациентов с нейтропенией.

PТуберкулез и другие микобактериозы.

PПрофилактика других инфекций (эн докардит, лепра, офтальмологические инфекции и др.).

Основное клиническое значение фтор хинолонов определяется их эффектив ностью при инфекциях, вызванных в первую очередь грамотрицательными и некоторыми грамположительными мик роорганизмами и бактериями с внутри клеточной локализацией.

Клиническая эффективность новых фторхинолонов (спарфлоксацин, мок сифлоксацин, левофлоксацин), которые сохраняют высокую активность в отно шении грамотрицательных микроорга низмов, превосходит эффективность ранних фторхинолонов при инфекциях, вызванных следующими микроорга низмами:

Pграмположительными микроорганиз мами (включая S. pneumoniae), резис тентными к другим ЛС (в связи с чем они в основном позиционируются как ЛС для лечения инфекций дыхатель ных путей, так называемые респира торные фторхинолоны);

Pатипичными микроорганизмами и ана эробами.

Большинство новых фторхинолонов имеет более длительный период полувы ведения по сравнению с ранними фтор хинолонами, в связи с чем они могут при меняться один раз в сутки.

Важными преимуществами фторхи нолонов являются:

Pширокий антимикробный спектр, ко торый позволяет проводить эффек тивную эмпирическую терапию при тяжелых формах генерализованной инфекции до постановки микробиоло гического диагноза;

Pвысокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять ЛС перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях.

Наряду с этим при особо тяжелых забо леваниях, инфекциях ЦНС, сепсисе и при невозможности применять ЛС внутрь на значают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разрабо таны для некоторых препаратов (ципро флоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В на стоящее время препараты, имеющие ле карственные формы для парентерального

иперорального применения, успешно ис пользуют для последовательной (ступен чатой) терапии: после относительно ко роткого курса в/в введения переходят на прием препаратов внутрь (пероральные лекарственные формы обладают высокой биодоступностью). Ступенчатая терапия сопоставима по эффективности с парен теральной, но более удобна для пациентов

имедперсонала, позволяет сократить сроки госпитализации и существенно снизить стоимость лечения.

Как профилактическое средство фтор хинолоны применяются:

P при различных оперативных вмеша

тельствах (преимущественно урологи ческих) с высоким риском развития инфекций;

Pпри трансплантации костного мозга;

Pпри профилактике инфекций мочевы водящих путей;

Pпри эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочека менной болезни;

Pпри подготовке к литотрипсии.

Имеются данные о том, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, оф локсацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у боль ных, перенесших урологические, коло ректальные, билиарные и гинекологиче ские оперативные вмешательства. ЛС используются для профилактики реци дивов инфекции (при муковисцидозе, хронической инфекции мочевыводящих путей, нейтропении и др.).

Противопоказания

P Гиперчувствительность.

Особенности применения

Беременность, кормление грудью

Фторхинолоны проникают через пла центу и выделяются с молоком, поэтому в период беременности и кормления гру дью их применение не рекомендуется.

Возраст до 18 лет

Несмотря на ограничения применения фторхинолонов у детей, их назначали по жизненным показаниям (инфекции ниж них дыхательных путей у детей с муко висцидозом; неэффективность предшест вующей терапии при тяжелых формах бактериальных инфекций; инфекции, вы званные полирезистентными штаммами микроорганизмов; септицемия; гнойный менингит; токсические формы шигеллеза и др.). Накопленный в мире опыт приме нения фторхинолонов в педиатрии (более 5000 детей) свидетельствует об их высо кой эффективности и хорошей переноси мости (побочные реакции были такими же, как у взрослых, и встречались с той же частотой). Артралгии наблюдались у детей, получавших фторхинолоны, в

202

0,4—1,3% случаев. Тем не менее фторхи нолоны не следует широко применять в педиатрии за исключением случаев тя желых, угрожающих жизни инфекций при отсутствии альтернативных ЛС.

Гериатрия

Снижение функции почек и метаболиче ской активности у лиц пожилого возрас та может потребовать коррекции дозы фторхинолонов.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы фторхинолонов может потребоваться для ЛС, которые элими нируют главным образом путем почеч ной экскреции (офлоксацин, ломеф локсацин), особенно при тяжелой по чечной недостаточности. Для других фторхинолонов, элиминирующих по чечными и внепочечными путями, из менения фармакокинетики при нару шении функции почек занимают про межуточное положение. При тяжелой почечной недостаточности гемодиализ и перитонеальный диализ или не влия ют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические па раметры фторхинолонов.

Нарушение функций печени

При циррозе печени отмечаются замет ное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также увеличение периода полуэлими нации пефлоксацина. При болезнях пе чени отмечены изменения фармакоки нетики различной степени выраженно сти некоторых фторхинолонов (ципро флоксацина, офлоксацина, спарфлок сацина).

Муковисцидоз и другие заболевания

В сравнительных исследованиях показа ны достаточно выраженные изменения