5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Очерки_клинической_пульмонологии_В_К_Гаврисюк

Саркоидозоргановдыхания

Бронхоскопия

Изменения слизистой оболочки бронхов при проведении бронхоскопии выявляются в 30–70 % случаев [11, 51]. Чаще всего наблюдаются участки эритемы, утолщения слизистой оболочки в виде бугорков, при этом поверхность слизистой нередко напоминает поверхность булыжника (“cobblestone appearance”) [21]. Биоптаты в области утолщений слизистой оболочки содержат значительное количество гранулем. Необходимо подчеркнуть, что биопсия даже визуально нормальных участков слизистой оболочки позволяет идентифицировать гранулемы почти у 30 % больных [51].

Бронхоскопия дает возможность:

—выявить наличие характерных для саркоидоза изменений слизистой оболочки трахеи и бронхов;

—оценить состав бронхоальвеолярного содержимого (увеличение содержание лимфоцитов при остром дебюте заболевания может достигать 35–40 %; увеличение отношения CD4+/CD8+ клеток ≥ 3,5; у здоровых — 2:1);

—провести биопсию слизистой оболочки бронхов с дальнейшим цитологическим и/или гистологическим исследованием (саркоидные гранулемы располагаются чаще всего субэпителиально);

—провести трансбронхиальную биопсию паренхимы легких с гистологическим исследованием тканей;

—при отсутствии противопоказаний, наличии соответствующей квалификации бронхолога провести трансбронхиальную биопсию внутригрудных лимфатических узлов.

Таким образом, бронхоскопия с биопсией слизистой оболочки бронхов и паренхимы легких является весьма информативным методом в верификации диагноза саркоидоза.

Показанием к проведению бронхоскопии является необходимость, по данным клинического обследования и компьютерной томографии, проведения дифференциальной диагностики с лимфаденопатией и/или легочной диссеминацией другого происхождения.

39

Очеркиклиническойпульмонологии

Показатели легочной вентиляции и диффузии

Частота, характер и степень выраженности нарушений функции внешнего дыхания зависят от стадии заболевания — у больных с I стадией состояние легочной вентиляции и диффузии, как правило, соответствует нормальному уровню; у больных саркоидозом II–III стадии выявляются преимущественно обструктивные расстройства вентиляционной функции легких с частотой от 25 до 50 % случаев, по данным различных авторов [11, 52]; у больных с IV стадией заболевания тяжелые, преимущественно рестриктивные, нарушения присутствуют у каждого пациента [53].

По данным A. F. Shorr et al. [54], примерно у 20 % больных определяется гиперреактивность бронхов, связанная с присутствием иммуноактивных гранулем в слизистой оболочке.

Нами проведена оценка состояния функции внешнего дыхания у 146 больных саркоидозом II (134) и III стадии (12) на основе анализа кривой поток-объем форсированного выдоха, данных бодиплетизмографии, исследования диффузионной способности легких методом одиночного вдоха.

Умеренно выраженные нарушения вентиляционной функции легких наблюдались у 30 пациентов (20,5 %), из них у 17 (11,6 %) отмечался преимущественно обструктивный тип вентиляционных расстройств, у 13 (8,9 %) — преимущественно рестриктивный.

У больных с нарушениями легочной вентиляции наблюдалось уменьшение диффузионной способности легких, в группе пациентов с рестриктивными расстройствами снижение DLCO было статистически достоверным.

Таким образом, нарушения функции внешнего дыхания у больных саркоидозом с поражением паренхимы легких наблюдаются относительно редко (у одного из пяти пациентов), являются неспецифичными и в связи с этим не имеют значения для диагностики заболевания. Показатели легочной вентиляции и диффузии могут быть использованы в качестве дополнительного критерия оценки эффективности лечения больных.

40

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Саркоидозоргановдыхания

Газовый состав крови

Гипоксемия как проявление тяжелой респираторной недостаточности характерна для IV стадии саркоидоза [53]. В работе Barros W. G. et al. [55] показано развитие гипоксемии у больных саркоидозом II и III стадии при выполнении умеренной физической нагрузки.

Нами проведен анализ газового состава капиллярной крови в группе больных саркоидозом II и III стадии с нормальными показателями легочной вентиляции и диффузии (116 пациентов) и в группе с нарушениями функции внешнего дыхания (30). У больных с нормальной функцией внешнего дыхания показатель РаО2 составил (72,7 ± 1,1) мм рт. ст., что соответствовало норме для капиллярной крови. У больных с вентиляционными расстройствами уровень РаО2 был достоверно ниже — (68,0 ± 2,0), (р < 0,05). Необходимо подчеркнуть, что исследования проводились у больных в состоянии покоя, в связи с чем можно с уверенностью предположить, что гипоксемия при нагрузке у этих пациентов имеет клинически значимый характер.

Биомаркеры активности саркоидоза

Уровень кальция в крови и моче

Гиперкальциемия при саркоидозе развивается вследствие повышения уровня сывороточного 1,25-дегидроксивитамина D3

— кальцитриола, активированного макрофагами в саркоидной гранулеме [56].

Кальцитриол контролирует обмен кальция. В клетках кишечника он индуцирует синтез Са2+-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь против концентрационного градиента на мембранах кишечника. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани [57].

41

Очеркиклиническойпульмонологии

Гиперкальциемия и гиперкальциурия при саркоидозе являются одним из показаний для назначения глюкокортикостероидной терапии [8].

Сывороточный ангиотензин-превращающий фермент

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) — глюкопротеид, который является одним из ключевых регуляторов баланса между факторами вазоконстрикции и вазодилатации. АПФ реализует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (вазоконстриктор), но при этом инактивирует брадикинин — один из стимуляторов выделения эндотелием NO (эндотелиальный фактор релаксации).

У больных саркоидозом АПФ избыточно продуцируется эпителиоидными клетками саркоидной гранулемы [58]. В обзоре 14 исследований, в которых общее число больных составило 4195, установлено, что чувствительность теста на сывороточный АПФ в диагностике саркоидоза была равна 77 % (41–100 %), а специфичность — 93 % (83–99 %) [59].

Вероятность саркоидоза увеличивается у больных с высоким содержанием АПФ, при этом уровень АПФ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в два раза, редко наблюдается при других заболеваниях и не встречается при раке и лимфоме [60].

Отношение CD4+/CD8+ клеток в бронхоальвеолярном смыве

Согласно Costabel U. [61], отношение CD4+/CD8+ более чем 3,5 имеет чувствительность 53 %, а специфичность — 94 %, прогностическая ценность положительного результата составляет 76 %, а отрицательного результата — 85 %. Сходные результаты получили Winterbauer et al. [62].

Формула диагноза

В построении диагноза ведущим является нозологический принцип, согласно которому диагноз должен содержать название определенной болезни, предусмотренное действующей классификацией.

42

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Саркоидозоргановдыхания

1. Формула диагноза включает этиологический, патогенетический, морфологический и функциональный компоненты. Однако учитывая то, что этиология и патогенетические особенности отдельных форм и вариантов течения саркоидоза не установлены, диагноз этого заболевания состоит только из двух компонентов — морфологического, отражающего сущность и локализацию основных патоморфологических изменений в органах и тканях, и функционального, содержащего информацию о связанных с болезнью нарушениях физиологических функций.

Всвязи с тем, что саркоидоз является мультисистемным заболеванием, диагноз, по-видимому, должен начинаться с названия болезни (саркоидоз), а далее, через двоеточие, должны быть перечислены поражения других органов и систем. Однако учитывая то, что поражение легких и внутригрудных лимфатических узлов, с которым сталкиваются пульмонологи, встречается в 95 % случаев и имеет специфические эпидемиологические и клинические особенности, саркоидоз органов дыхания условно рассматривается как отдельная форма заболевания, имеющая индивидуальные коды в Международной классификации болезней (D86.0 — саркоидоз легких, D86.1 — саркоидоз лимфатических узлов, D86.2 — саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов) [60].

Всвязи с вышеизложенным диагноз саркоидоза формулируется в соответствии с классификацией ATS/ERS/WASOG, 1999 [8]:

Саркоидоз органов дыхания, I стадия…

Саркоидоз органов дыхания, II стадия…

2. Диагноз имеет важнейшее значение для медицинской практики, поскольку является обоснованием выбора методов лечения и профилактики. Поэтому формула диагноза должна включать не только локализацию и масштабы поражения органа, но и характер течения болезни, его динамику в процессе терапии. В связи с этим диагноз, установленный на первом визите пациента, должен содержать определение «впервые выявленный саркоидоз», которое подчеркивает, что с этого момента стартует период наблюдения/лечения больного и начинается отсчет сроков глюкокортикостероидной или иммуносупрессивной терапии (при наличии показаний):

43

Очеркиклиническойпульмонологии

Саркоидоз органов дыхания, II стадия, впервые выявленный…

На последующих визитах вместо определения «впервые выявленный» необходимо указать характер динамики течения заболевания — фаза регрессии, фаза стабилизации, фаза прогрессирования, фаза клинического излечения:

Саркоидоз органов дыхания, III стадия, фаза стабилиза-

ции…

3. Функциональный компонент диагноза включает сведения о возможном бронхообструктивном синдроме и наличии легочной недостаточности (ЛН) с указанием степени, а у больных саркоидозом IV cтадии — хронического легочного сердца:

Саркоидоз органов дыхания, II стадия, фаза стабилизации, ЛН I степени.

Саркоидоз органов дыхания, IV стадия, диффузный пневмосклероз, ЛН II степени, хроническое легочное сердце.

4. В современной медицине уже почти не используются эпонимические названия болезней и синдромов. В 1948 году на Международной конференции по саркоидозу в Вашингтоне было принято решение отказаться от эпонимического названия саркоидоза –«болезнь Бенье-Бека-Шауманна». Вместе с тем до сих пор в диагнозе саркоидоза внутригрудных лимфатических узлов в сочетании с узловатой эритемой и суставным синдромом используется эпонимический термин «синдром Лефгрена». При всем уважении к заслугам Свена Лефгрена указанную форму саркоидоза рекомендуется именовать, например, следующим образом:

Саркоидоз органов дыхания, I стадия, узловатая эритема, артрит левого голеностопного сустава, фаза регрессии.

Необходимо отметить, что острый дебют заболевания часто ошибочно расценивают как острое течение, включая этот термин в формулу диагноза. Лихорадка, острые симптомы узловатой эритемы и суставного синдрома исчезают, как правило, в течение двух недель, а регрессия гранулематозного процесса в лимфатических узлах растягивается на месяцы. В связи с этим острое начало заболевания должно быть описано в истории болезни и не указываться в диагнозе.

44

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Саркоидозоргановдыхания

ЛЕЧЕНИЕ

Средства для лечения саркоидоза органов дыхания подразделяются на препараты первой линии и препараты второй линии (таблица 2.3).

Таблица 2.3 Основные препараты для лечения больных саркоидозом

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Первое сообщение об успешном применении ГКС у больных саркоидозом опубликовано в 1954 году [63]. Системные ГКС и до настоящего времени остаются основными препаратами в лечении саркоидоза [64, 65]. Их эффективность доказана в нескольких рандомизированных исследованиях [66, 67], результаты которых свидетельствовали о положительной динамике клинических и рентгенологических симптомов саркоидоза, улучшении показателей легочной вентиляции и диффузии под влиянием ГКС. В среднем около 50 % больных саркоидозом (от 30 до 80 %) принимают лечение с использованием ГКС [68, 69].

Показания к назначению системных ГКС [9]

ГКС не показаны в следующих случаях:

1. При первичном обследовании у больного установлен диагноз саркоидоза I или II стадии при отсутствии клинических проявлений и экстраторакальных поражений.

45

Очеркиклиническойпульмонологии

Больному назначается визит через 3 мес, при улучшении рекомендуется контрольное обследование еще через 3 мес. При отсутствии динамики рентгенологических симптомов или при недостаточных темпах регрессии назначается гидроксихлорохин или пентоксифиллин. При прогрессировании (увеличение лимфоузлов, переход во ІІ стадию, увеличение участков поражения паренхимы) назначается ГКС-терапия.

2. При остром дебюте заболевания по типу синдрома Лефгрена назначаются симптоматические средства (нестероидные противовоспалительные препараты). При отсутствии регрессии таких проявлений синдрома Лефгрена, как узловатая эритема и артрит, на протяжении 2 недель лечения нестероидными противовоспалительными препаратами назначаются ГКС в средних дозах (0,3 мг/кг в сутки в расчете на преднизолон) на 1 месяц с дальнейшим постепенным снижением дозы до отмены.

ГКС-терапия назначается:

1.При всех стадиях саркоидоза с экстраторакальными проявлениями — поражением сердца, ЦНС, глаз, а также с гиперкальциемией.

2.При II стадии саркоидоза с клиническими проявлениями (кашель, одышка, боль в груди, снижение физической активности) и/или с умеренно выраженными нарушениями функции внешнего дыхания.

Необходимо отметить, что клинические проявления и/ или нарушения функции внешнего дыхания и/или гиперкальциемия присутствуют у абсолютного большинства больных саркоидозом II стадии, по нашим данным — в 90 % случаев. В связи с этим ГКС показаны практически каждому пациенту с саркоидозом II стадии.

3. При саркоидозе III стадии, поскольку у этой категории больных спонтанные регрессии наблюдаются редко (10–20 % случаев). Кроме того, у большинства больных саркоидозом III стадии отмечаются выраженные клинические проявления (одышка, кашель), нарушения вентиляционной функции и диффузионной способности легких.

46

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Саркоидозоргановдыхания

Дозы ГКС и режимы терапии

В Положении «Statement on Sarcoidosis» [8] начальная доза преднизолона составляет 20–40 мг в сутки. Следует отметить, что величина 20 мг соответствует категории средних доз, а 40 мг относится к разряду высоких, применение которых сопряжено с частым развитием побочных явлений. Кроме того, в Положении отсутствует рекомендация соотносить дозу препарата с массой тела больного, что в современных руководствах и положениях является обязательным условием. Оценку ответа на ГКСтерапию предлагается проводить через 1–3 месяца после начала лечения. Такой широкий диапазон сроков, несомненно, снижает объективность оценки эффективности ГКС-терапии.

С нашей точки зрения, необходима унифицированная схема ГКС-терапии больных саркоидозом, основанная на применении средних доз препаратов в расчете на 1 кг массы тела больного с последующей оценкой эффективности в более конкретные сроки.

В отделении интерстициальных заболеваний легких НИФП уже многие годы используется унифицированная схема ГКС-терапии ряда заболеваний, требующих длительного лечения ГКС в средних дозах (саркоидоз, идиопатические интерстициальные пневмонии, хроническая форма гиперсенситивного пневмонита, Лангерганс-клеточный гистиоцитоз легких и др.).

Схема предусматривает назначение препарата в дозе 0,5 мг/кг массы тела, в расчете на преднизолон, в течение 4 недель (для больного массой 60 кг доза препарата составит 30 мг в сутки). Затем дозу снижают в течение 8 недель такими темпами, чтобы к концу третьего месяца она составила 0,25 мг/кг. Через 3 месяца от начала лечения проводится оценка его эффективности. При положительной динамике клинических и рентгенологических данных дозу препарата постепенно снижают до 0,125 мг/кг к концу 6-го месяца, на протяжении последующих 6 месяцев дозу сохраняют неизменной.

Наиболее предпочтительным препаратом из группы глюкокортикостероидов является метилпреднизолон, обладающий значительно меньшей, по сравнению с преднизолоном, минера-

47

Очеркиклиническойпульмонологии

локортикоидной активностью. Начальная доза метилпреднизолона составляет 0,4 мг/кг массы тела, к концу 3-го месяца — 0,2 мг/кг, к концу 6-го месяца — 0,1 мг/кг.

Данная схема ГКС-терапии включена в Унифицированный клинический протокол медицинской помощи «Саркоидоз» [9].

Продолжительность ГКС-терапии не должна определяться произвольно на основании динамики клинических, рентгенологических и функциональных данных. Не следует забывать о существовании стадии 0 саркоидоза, когда патологические изменения в легких присутствуют, но при рентгенографии не определяются. Саркоидоз 0 стадии выявляется, как правило, случайно при проведении биопсии легкого. Более того, эти изменения могут не определяться и при проведении КТ, поскольку многообразные проявления саркоидоза на КТ (мелкоузелковая диссеминация, множественные очаги различных размеров, участки консолидации, неравномерное («четкообразное») утолщение интерстициальных структур) является отражением скопления гранулем в конгломераты различной величины. Если размеры этих скоплений меньше 0,5 мм, они, как правило, не идентифицируются глазом.

Об этом необходимо помнить, когда мы получаем от рентгенолога заключение о полном разрешении процесса. Очень часто такое заключение является поводом для ошибочного решения врача о прекращении ГКС-терапии. Ошибочного, потому что преждевременная отмена ГКС является одной из причин высокой частоты рецидивов. Независимо от сроков нормализации данных КТ, лечение больных саркоидозом II и III стадии с использованием низких доз ГКС должно продолжаться не менее 1 года.

Показания к назначению ингаляционных ГКС

Морфологические признаки специфического поражения слизистой оболочки бронхов у больных саркоидозом органов дыхания при проведении бронхоскопии выявляются в 30–70 % случаев [51], обструктивные расстройства легочной вентиляции при II–III стадии заболевания — в 20–30 % [70]. Все это является обоснованием целесообразности применения ингаляционных ГКС в лечении больных саркоидозом органов дыхания. Показаниями к назначению ингаляционных ГКС в средних дозах в до-

48

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/