5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Лекарственные_поражения_лёгких_Коровкин_В_С_2012

В.С. Коровкин Лекарственные поражения лѐгких

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Интерес к проблеме лекарственных поражений в целом, и легких в частности,

обусловлен возможностью выявления четкого этиологического фактора с перспективой его устранения и предотвращения прогрессирования болезни.

Однако диагностировать заболевание легких, индуцированное лекарствами, не всегда просто из-за отсутствия специфических клинических и морфологических проявлений.

Частота разнообразных побочных эффектов лекарственной терапии увеличивается, что обусловлено стремительным развитием фармакологии и появлением в клинической практике все новых препаратов. Побочного действия лекарств можно представить в виде следующей весьма упрощенной классификации.

Таблица 1

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ Фармакологическое Токсическое при передозировке

при нарушении экскреторной функции органов при кумуляции Иммунные нарушения (лекарственная болезнь)

Псевдоаллергические реакции (идиосинкразия)

По данным Бостонской объединенной программы наблюдения за лекарствами (1984), большинство лекарств в 1—3% случаев вызывают аллергические реакции, примерно у 5% взрослого населения имелись аллергические реакции на одно и более лекарств, частота смертельных исходов вследствие таких аллергических реакций составляет 1:10000. Факторы риска развития побочных эффектов лекарств представлены в табл. 2.

Таблица 2

1

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВ Пожилой возраст Женский пол

Профессия (медицинские работники)

Особенности фонового заболевания Нарушение функции печени и/или почек Аллергические реакции в анамнезе Радиация

Особенности гормональных и метаболических реакций Лекарственная полипрогмазия Беспорядочное назначение лекарств

Лекарственная болезнь — это неспецифическая иммунологическая

(аллергическая) реакция организма на применение терапевтических или разрешающих доз медикаментов, проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами. В 50-е годы Е.М. Тареев выделил ятрогенный тип болезни, которую впоследствии стали называть лекарственной.

Лекарственная болезнь может быть представлена неспецифическими синдромами (кожным, суставным, гематологическим, лихорадкой, бронхиальной астмой, анафилактическим шоком, синдромом сывороточной болезни) или органными поражениями (нефрит, гепатит, фиброзирующий альвеолит,

миокардит). Особое место занимает «большая лекарственная болезнь»,

протекающая по типу системной красной волчанки, узелкового периартериита,

пурпуры Шенлейна—Геноха, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и др. Риск смертельного исхода при лекарственной болезни наиболее высок в случае анафилактического шока, острого токсико-аллергического дерматита

(синдром Лайелла), стекловидного отека гортани.

100 лет назад Е.А.Аркиным был предложен термин «лекарственная болезнь» для обозначения кожных сыпей, вызываемых лекарственными препаратами. В 1957 г. Е.М. Тареев ввел этот термин в клиническую практику, сравнив лекарственную болезнь с сывороточной болезнью. С осложнениями лекарствен-

ной терапии современный врач сталкивается все чаще. Каковы клинические

2

варианты лекарственных поражений легких?

Первый случай лекарственного поражения легких описал У. Ослер,

наблюдавший некардиогенный отек легких, вызванный злоупотреблением морфином. Попытку систематизации таких поражений сделал E. Rosenhow

(1972), включив в классификацию поражения средостения и плевры, нарушения иннервации дыхательной мускулатуры, повреждение легочных сосудов,

патологические реакции бронхиального дерева, лекарственный волчаночный синдром, поражения легочного интерстиция. В развитии лекарственных поражений легких большую роль играют предрасполагающие факторы:

наследственность, особенности конституции, сопутствующие заболевания,

вредные привычки, сочетание различных методов лечения и диагностики.

Большинство реакций развиваются по механизму гиперчувствительности

(экссудативный плеврит, лимфаденопатия, бронхоспазм, аллергический альвеолит, васкулит) и могут сопровождаться поражением кожи, суставов,

почек, лихорадкой, эозинофилией крови. Реже встречаются иммуновоспалительные реакции, обусловленные межклеточными взаимодействиями и характеризующиеся чередованием фаз затихания и обостре-

ния. В 1982 г. A.Reynolds объединил такие реакции в группу «иммунных болезней легких».

Наиболее частыми вариантами лекарственных поражений легких являются бронхиальная астма, легочная гиперэозинофилия, аллергический и фиброзирующий альвеолиты, гранулематозный васкулит. Поражения средостения включают лимфаденопатию (псевдолимфоматозная трансформация при использовании дифенилгидантоина или реакция гиперчувствительности при назначении метотрексата) и липоматоз медиастинальной клетчатки в рамках лекарственного синдрома Иценко—Кушинга. Нарушения иннервации легких развиваются на двух уровнях — центральном (блокада дыхательного центра при применении наркотических, седативных средств и транквилизаторов) и пери-

ферическом (блокада нервно-мышечных синапсов, которую вызывают аминогликозиды и некоторые полимиксины, курареподобные средства).

Поражение плевры чаще сочетается с изменениями в паренхиме легких —

3

серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме, фиброз плевры развивается при проведении лучевой терапии или лечении пропранололом. Алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) вызывают не только склероз плевры, но и ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Препараты различных групп могут быть причиной повреждения сосудов легких с развитием респираторного дистресс-

синдрома, реже тромбоэмболии, тромбозов, легочной гипертонии. Легочный васкулит встречается при лечении нитрофуранами, сульфа-ниламидами,

пенициллином, гидралазином и прокаинамидом. Для него характерно наличие системных проявлений — поражения кожи, суставов, мышц и т.д. При длительном применении D-пеницилламина описано развитие синдрома Гудпасчера,

Лекарственные поражения дыхательных путей могут протекать в виде бронхоспазма и бронхиолита. Бронхоспазм чаще относится к дозонезависимым реакциям. При непереносимости нестероидных противовоспалительных средств развивается так называемая «аспириновая» астма. Некоторые препараты

(рентгеноконтрастные средства, тартразин, пенициллины и др.) вызывают анафилактические реакции, связанные с образованием IgE. При использовании бета-адреноблокаторов, холинергических и антихолинэстеразных средств наблюдаются дозозависимые бронхоспастические реакции. Облитерирующий бронхиолит встречается при лечении D-пеницилламином.

Лекарственный пневмонит может наблюдаться как самостоятельно, так и в рамках волчаночного синдрома, который вызывают гидралазин, изониазид,

дифенилгидантоин, антибиотики и сульфаниламиды. Патологический процесс локализуется в альвеолярном эпителии и базальной мембране эндотелия со-

судов, реже поражаются респираторные бронхиолы. Лекарственный волчаночный синдром склонен к рецидивам. Проявления лекарственного пневмонита неспецифичны: одышка, интерстициальные изменения на рентгенограммах грудной клетки, нарушения функции внешнего дыхания.

В 1985 г. G. Akoun предложил критерии диагностики лекарственного пневмонита: 1) прием лекарственных средств, которые могут вызывать пора-

4

жение интерстициальной ткани легких; 2) уменьшение изменений при отмене препаратов; 3) хроническое рецидивирующее течение в отличие от синдрома гиперчувствительности; 4) данные цитограммы бронхоальвеолярного смыва,

которые позволяют уточнить тип поражения. Например, нейтрофильный харак-

тер цитограммы может свидетельствовать о преобладании процесса фиброза.

Однако даже использование предложенных критериев не всегда позволяет подтвердить лекарственную природу поражения легких. Однотипные изменения цитограммы бронхоальвеолярного смыва и морфологические изменения встречаются при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, фиброзирующем альвеолите в рамках диффузных заболеваний соединительной ткани, экзогенном аллергическом альвеолите.

В Международной классификации болезней 10 пересмотра (1992) в рубрике

J18 «Пневмония без уточненного возбудителя» исключены лекарственные интерстициальные болезни легкого (J70.2-J70.4), но числится «пневмонит,

вызванный внешними агентами (J67-70)».

Поражение легких при применении лекарственных веществ может быть обусловлено нецитотоксическими и цитотоксическими реакциями. В первом случае развивается аллергический альвеолит, или гиперчувствительный пневмонит, во втором — токсический (фиброзирующий) альвеолит. Такое деление условно, так как аллергические реакции также могут приводить к раз-

витию хронического иммунного воспаления и фиброзу интерстициальной ткани легких. Гиперчувствительный пневмонит встречается при использовании антибиотиков, сульфаниламидов, препаратов золота и характеризуется лимфоцитарно-эозинофильной инфильтрацией интерстициальной ткани, иногда с образованием гранулем, дистрофическими изменениями клеток эпителия альвеол. Изменения носят подострый характер и чаще обратимы.

Фиброзирующий альвеолит, как правило, встречается при использовании цитотоксических препаратов (блеомицин, метотрексат, азатиоприн и др.);

патогенетически он не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита. Для диагностики, помимо рентгенографии, имеют значение изменения клеточного состава бронхоальвеолярного смыва (нейтрофильный

5

альвеолит) и морфологическая картина. Заболевание может начаться остро и медленно прогрессирует. Лечение включает длительное применение глюкокортикоидов (иногда пульс – терапией), реже цитостатиков.

Частое и широкое использование амиодарона в клинической практике выявило его побочные эффекты, одним из которых является «амиодароновое легкое».

Амиодарон (кордарон) используется в клинической практике более 35 лет. Это препарат из группы бензофурина, обладающий антиодренергической активностью, увеличивающей энергетические резервы сердечной мышцы, и

уменьшающий потребление миокарда кислородом, т.е. сочетающий в себе свойства коронародилататора, антагониста альфа и бета-адренорецепторов и антиаритмического средства. Препарат широко применяется для профилактики и лечения желудочковой и наджелудочковой аритмии. Удобство его приема (1 раз в сутки) обусловлено большим периодом полувыведения (24 дня).

Однако длительное лечение амиодароном сопровождается рядом осложнений:

кератопатией, фототоксическими, реже аллергическими кожными реакциями,

поражением щитовидной железы, пневмопатией.

Первое описание токсической пневмопатии, обусловленной приемом амиодарона, принадлежит H. Rotmensch и соавт. (1980). Они наблюдали 50-

летнего пациента, у которого развился симптомокомплекс в виде прогрессирующей одышки, выраженной гипоксемии, рентгенологической картины многофокусной инфильтрации легочной ткани и рестриктивных венти-

ляционных нарушений. На сегодняшний день накоплен значительный опыт диагностики и лечения этой своеобразной формы лекарственного поражения легких.

Поражение легких при использовании амиодарона имеет несколько названий: «амиодароновое» легкое, «кордароновая» пневмопатия, фосфолипидоз легких,

Последнее название патогенетически оправдано, поскольку механизм поражения легких обусловлен способностью метаболитов амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, вызывать нарушение катаболизма фосфолипидов, которые откладываются в виде пластинчатых телец в альвеолах,

приводя к замедлению диффузии газов через альвеолярную мембрану

6

Исследования последних лет доказывают возможность развития фиброза при

«амиодароновом» легком. При проведении бронхоальвеолярного лаважа можно обнаружить характерные «пенистые» макрофаги, появляющиеся в ответ на фосфолипидную активность кордарона. Имеются сообщения о том, что подобные изменения выявляются в лимфатических узлах, печени, селезенке,

иногда в нейтрофилах периферической крови,

Внастоящее время выделяют два ведущих варианта течения

«амиодаронового» легкого. В 70% имеет место подострое или хроническое развитие симптомов с появлением непродуктивного кашля, похудания, редко бывает лихорадка. При рентгенографии органов грудной клетки определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация.

Второй вариант характеризуется более острым началом с лихорадкой и симптомами интоксикации. Рентгенологически определяются очагово-сливные затемнения легочной ткани, как правило, по периферии легких. Именно данному варианту соответствует течение болезни у нашего пациента.

Клинические симптомы обычно возникают через 1—2 мес. после начала терапии амиодароном.. Предположительно о «амиодароновой» пневмопатии можно высказаться при наличии двух и более признаков, представленных в табл.

3.

Таблица 3

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ «АМИОДАРОНОВОГО» ЛЕГКОГО

(R.DUSMAN И СОАВТ., 1990)

Появление отсутствовавших до этого одышки, непродуктивного кашля,

плевральных болей и др,

Появление диффузных интерстициальных и/или паренхиматозных изменений в легких при рентгенографии органов грудной клетки

Снижение диффузионной способности легких для СО на 20% и более по сравнению с исходным уровнем

Патологическое включение в ткань легких радиоизотопа «Go

Морфологические изменения, обнаруживаемые при гистологическом изучении биоптатов легочной ткани в виде «неспецифического» альвеолита

7

лекарственных поражений легких, в частности «амиодаронового» легкого. Знание побочных эффектов терапии амиодароном позволит врачам предотвратить возможность их развития.

Литература Ятрогенные поражения легких. (Клинич. разбор в клинике им. Е.М.Тареева

ММА).// Врач.-2001. – № 11. – С.16-119.

1. Ho S W C, Beilin L J. Asthma associated with N-acetylcysteine infusion and paracetamol poisoning: report of two cases. Br Med J 1983; 287: 876

Описано два клинических наблюдений бронхоспазм, вызванного приемом ацетилцистеина.

Ho S W C, Beilin L J. Asthma associated with N-acetylcysteine infusion and paracetamol poisoning: report of two cases. Br Med J 1983; 287: 876

Bibliography

Others :

1. Camus P, Gibson G J. Adverse pulmonary effects of drugs and radiation. In: Gibson G J, Geddes D M, Costabel U, Sterk P J, Corrin B, eds. Respiratory

Medicine. Vol. 1, chapter 22. London: Harcourt Health Sciences; 2001

2. Imamura H, Kinoshita O, Maruyama K, Izawa A, Uchikawa S I, Kumazaki S, Takahashi W, Yokoseki O, Yazaki Y, Koizumi T, Kubo K. Two cases of bronchial asthma after treatment with amiodarone. Pace - Pacing and Clinical

3. Kaushik S, Hussain A, Clarke P, Lazar H L. Acute pulmonary toxicity after low-dose amiodarone therapy. Annals of Thoracic Surgery 2001; 72: 17601761

9