5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Лечение_бронхообструктивного_синдрома_клиника

Диагностика бронхиальной обструкции и уровни контроля.

Спирометрия является методом выбора для оценки выраженности и обратимости бронхиальной обструкции в процессе диагностики БА. ОФВ1 и ФЖЕЛ измеряют с использованием спирометра при форсированном выдохе. Общепринятым критерием диагностики БА служит прирост ОФВ1 ≥12% и ≥200 мл по сравнению со значением до ингаляции бронхолитика. Однако у большинства больных БА (особенно получающих соответствующее лечение) обратимость бронхиальной обструкции можно выявить не при каждом исследовании, поэтому чувствительность этого исследования достаточно низкая. Рекомендовано проводить повторные исследования на разных визитах. Результаты спирометрии зависят от усилия пациента. Поэтому пациентов необходимо тщательно проинструктировать о выполнении форсированного выдоха, провести дыхательный маневр трижды и зафиксировать лучший из полученных результатов.

Снижение ОФВ1 может быть следствием различных заболеваний легких, поэтому для оценки бронхиальной обструкции важно определять отношение ОФВ1/ФЖЕЛ. В норме отношение ОФВ1/ФЖЕЛ >0,75–0,80. Снижение этого отношения ниже указанных значений позволяет заподозрить бронхиальную обструкцию. Для молодых (возраст <20 лет) и пожилых (возраст >70 лет) пациентов характерен большой разброс нормальных показателей,

Пиковая скорость выдоха измеряется с помощью пикфлоуметра. Современные пикфлоуметры портативные, используются для ежедневной оценки выраженности бронхиальной обструкции пациентами в домашних условиях. Предпочтительно сравнивать результаты пикфлоуметрии у конкретного пациента с его собственными лучшими показателями. Лучший показатель обычно регистрируют в период отсутствия симптомов и/или максимального объема терапии. Этот показатель используется в качестве эталона при оценке результатов изменения терапии. Результаты пикфлоуметрии зависят от усилия выдоха пациента, поэтому следует тщательно инструктировать пациента. Чаще всего ПСВ измеряют утром до приема препаратов. Вечером ПСВ измеряют перед сном. Суточную вариабельность ПСВ определяют как разность между максимальным и минимальным значениями в течение дня,

Следует сказать, что российские врачи в клинической практике до сих пор широко применяются такие понятия, как ремиссия, неполная ремиссия, обострение. Даже тяжелая БА может быть в состоянии ремиссии, однако тяжелой она остается до тех пор, пока пациент получает лечение соответственно данной стадии заболевания. Возможно, понятие «контроль бронхиальной астмы» является более удачным. В то же время, учитывая различные медикосоциальные особенности, характерные для нашей страны, мы не можем отказаться от понятия степени тяжести заболевания, поэтому в отечественных клинических рекомендациях непременно будут отражаться оба подхода к оценке стадийности болезни.

Уровни контроля над бронхиальной астмой.

Возможно несколько определений контроля над БА. Вообще термин «контроль» может обозначать предотвращение заболевания или даже полное излечение. Однако при БА эти цели пока недостижимы, и «контроль» означает

11

устранение проявлений заболевания, хотя это должно относиться и к лабораторным маркерам воспаления и патофизиологическим признакам заболевания. Однако, учитывая малодоступность таких исследований, как эндобронхиальная биопсия, определение количества эозинофилов в мокроте или уровня окиси азота в выдыхаемом воздухе, рекомендовано проводить лечение, направленное на достижение контроля над клиническими проявлениями БА. Полный контроль над БА обычно достигается с помощью терапии, с учетом безопасности лечения, риска развития побочных эффектов лекарственных средств.

Для оценки контроля над БА рассматриваются: Тест по контролю над астмой (Asthma Control Test, ACT), Вопросник по контролю над астмой (Asthma Control Questionnaire, ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm), Вопросник для оценки эффективности терапии астмы (Asthma Therapy Assessment Questionnaire, ATAQ) (http://www.ataqinstrument.com), и др. Эти вопросники пред-

ложены для применения в клинических исследованиях и реальной практике. Некоторые из них подходят для использования пациентами с целью самооценки. Это позволяют улучшить оценку контроля над БА, так как их результаты воспроизводимы, изменения можно представить в виде графика в зависимости от времени. Кроме того, они обеспечивают улучшение взаимопонимания между пациентом и врачом.

Ключевые положение GINA, 2007г.

над заболеванием и выявления минимального объема терапии и наименьших доз препаратов с целью минимизации затрат и максимизации безопасности.

12

Пути введения лекарственных препаратов при бронхиальной астме.

Препараты для лечения БА можно вводить разными путями – ингаляционным, пероральным или инъекционным. Главным преимуществом ингаляционного способа введения является возможность доставки препаратов прямо в ДП, что позволяет достигать более высокой концентрации вещества и значительно уменьшает риск системных побочных эффектов.

1)Ингаляционный ( 2-агонисты, антихолинергические препараты, кромоны, глюкокортикостероиды)

2)Пероральный ( 2-агонисты, теофиллины, антилейкотриеновые препараты, глюкокортикостероиды, антигистаминные средства – при сочетании БА с другими атопическими заболеваниями)

3)Парентеральный (глюкокортикостероиды, теофиллин, 2-агонисты)

На депозицию лекарственных аэрозолей в легких влияет скорость поступления аэрозоля, его электрический заряд, состояние слизистой воздухоносных путей (отек, гиперсекреция, спазм).

Проникновение частиц в дыхательные пути:

-частицы более 5 мкм – ротоглотка, носоглотка >10 мкм, трахея <10 мкм.

-частицы менее 5 мкм (респирабельная фракция)– проникновение в дыхательные пути. Из них частицы размером 1-5 мкм – оседают в воздухоносных путях.

-частицы менее 1 мкм проникают в альвеолы и могут быть удалены с выдыхаемым воздухом.

-частицы <0,5 мкм остаются взвешенными в воздухе и выходят при выдохе. Разные ингаляторы различаются по эффективности доставки лекарствен-

ного препарата в нижние ДП, зависящей от типа ингалятора и формы лекарственного средства, размера частиц, скорости аэрозольного облачка или струи (не у всех ингаляторов) и простоты применения ингалятора у большинства пациентов. Предпочтения отдельных больных, удобство и простота применения ингалятора могут повлиять не только на эффективность доставки препарата, но и на то, насколько аккуратно больной будет выполнять назначения врача, а также на контроль над заболеванием при длительной терапии.

Ингаляционные препараты для лечения БА представлены в виде:

-дозирующих аэрозольных ингаляторов (ДАИ); - активируемых дыханием ДАИ; - дозирующих порошковых ингаляторов (ДПИ);

-ингаляторов типа «soft mist» (новое устройство без пропеллентов, создающее медленно перемещающееся и долго сохраняющееся «облачко» мелкодисперс-ных частиц (менее 5,8 мкм); - растворов для небулайзерной терапии (так называемых «влажных» аэрозо-лей).

Для пользования ДАИ необходимо предварительное обучение пациентов и умение координировать вдох с активацией ингалятора. Лекарственные препараты из этих ингаляторов распыляются в виде суспензии во фторхлоруглеродах (фреоновые ингаляторы) или в виде раствора в гидрофторалканах (бесфреоновые ингаляторы). Использование вместе с фреоновым ДАИ спейсера (резервуарной камеры) улучшает доставку препарата, увеличивает оседание препарата в

13

легких и может уменьшать частоту местных и системных побочных эффектов. Однако фреоновые ингаляторы выходят из употребления из-за вредного влияния фторхлоруглеродов на озоновый слой атмосферы; им на смену приходят бесфреоновые ингаляторы. Для ДАИ, содержащих бронхолитики, переход с фреоновых на бесфреоновые ингаляторы не сопровождается изменением эффективности одной и той же дозы препарата. Однако для некоторых ГКС применение гидрофторалкановых пропеллентов приводит к меньшим размерам частиц в аэрозоле, в результате чего меньшее количество препарата оседает во рту (следовательно, снижается частота побочных эффектов со стороны полости рта) и, соответственно, возрастает поступление препарата в легкие. Результатом этого может быть увеличение системной эффективности при эквивалентной дозе, вышедшей из распылителя, но также более выраженное системное воздействие и более высокий риск побочных эффектов. ДАИ могут использоваться при БА разной степени тяжести, в том числе при обострении. Активируемые дыханием ДАИ могут быть полезны больным, которые испытывают трудности при пользовании обычными ДАИ, требующими координации вдоха и нажатия на распылитель.

При применении ингаляторов типа «soft mist» четкая координация вдоха и нажатия на распылитель не является таким же критичным условием правильности ингаляции, как при использовании ДАИ.

Дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ): высвобождение лекарственного вещества после нажатия на баллончик в момент вдоха, доза лекарственного вещества высвобождается с начальной скоростью 110 км/час, начальный объем капли аэрозоля >30 мкм. Распределение частиц в ДП зависит от синхронизации вдоха с моментом нажатия на ингалятор. При неправильной технике ингаляции большая часть дозы оседает в ротоглотке и выдыхается в окружающую среду. Оптимальная скорость вдоха – 25-30 л/мин.

Преимущества ДАИ: хорошо знакомы пациентам, при точном соблюдении инструкции эффективно доставляют препарат в легкие, можно использовать со спейсерами, портативны и имеют надежную конструкцию, при правильном использовании экономичны, точно отмеренная доза.

Недостатки: обязательная синхронизация вдоха, около 50% пациентов не могут правильно использовать, для обучения технике ингаляции требуется значительное время, риск системных побочных эффектов (большая часть дозы проглатывается).

Активируемые вдохом ДАИ:

Преимущества: срабатывает на вдох больного даже при самых низких скоростных показателях, не требует синхронизации вдоха с моментом активации ингалятора, очень легко использовать, просто научить, стабильность дозирования, экономичность, доступен в беcфреоновой форме. Недостатки: отсутствует счетчик доз.

Дозирующие порошковые ингаляторы (ДПИ) обычно проще использовать, од-

нако они требуют определенного усилия вдоха (достижения минимальной скорости вдоха). Эффективность порошковых ингаляторов зависит от скорости инспираторного потока (60-90 л/мин). ДПИ различаются по тому, какой процент

14

от дозы, вышедшей из распылителя, поступает в легкие. При терапии некоторыми препаратами переход с ДАИ на ДПИ может потребовать коррекции дозы лекарственного средства.

Ступенчатая терапия бронхиальной астмы.

Лекарственные препараты для лечения БА делят на препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия), и препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов). Препараты для поддерживающей терапии принимают ежедневно и длительно, так как благодаря своему противовоспалительному действию они обеспечивают контроль над клиническими проявлениями БА. Препараты для облегчения симптомов принимают по потребности; эти лекарственные средства действуют быстро, устраняя бронхоспазм и купируя его симптомы. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма и для профилактики бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, у взрослых и у детей любого возраста. Ингаляционные ГКС (ИГКС) являются наиболее эффективными средствами из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии.

Ступень 1: β2-адреномиметики быстрого действия (БДБА) по потребности, (при аллергической БА - антигистаминные за 10 - 20 минут или ингаляционные кромоны за 7- 14 дней ежедневно до контакта с аллергеном).

Ступень 2: • БДБА по потребности + ИГКС (НД) или кромоны (при аллергической БА у молодых), или АЛТП (при астме физического усилия, аспириновой астме у молодых), или Тео SR (при отсутствии относительных и абсолютных противопоказаний)

Ступень 3: • БДБА по потребности +

-ИГКС (СД) + ДДБА ингал.

-или ИГКС (СД) + АЛТП

-или ИГКС (СД) + Тео SR • или ИГКС (ВД) - или ИГКС (СД) + ДДБА per os

Ступень 4: • БДБА по потребности +

ИГКС (ВД) + ДДБАингал + один из: Тео SR, АЛТП, ДДБА per os при неэффективности: + ГКС per os

15

Ингаляционные и пероральные β2-агонисты.

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия.

Место в терапии. Ингаляционные БДБА являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. К ним относятся сальбутамол, тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Благодаря быстрому началу действия формотерол, β2-агонист длительного действия, также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться для этой цели только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС. Ингаляционные БДБА должны применяться только по потребности; дозы и кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими. Многократное, особенно ежедневное, применение этих препаратов указывает на потерю контроля над БА и необходимость пересмотра терапии. Точно так же, отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2-агониста при обострении БА указывает на необходимость продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии СГКС. Бронходилататоры являются средствами симптоматической терапии БА, поскольку существенно не влияют на активность воспаления в бронхах. При назначении ББДА, как и других бронходилататоров, следует помнить ряд ключевых положений. Временное облегчение состояния на фоне применения бронхолитиков создает у больного ложную видимость благополучия. Это может явиться причиной злоупотреблений за счет многократного превышения оптимальной дозы и, как следствие, вести к развитию толерантности к ним, увеличению базисной противоастматической терапии. В противном случае они будут "маскировать" развитие и прогрессирование воспалительного процесса.

Пролонгированные β2-агонисты (ДДБА) в последнее время находят все более широкое применение. При совместном назначении с ИГКС они демонстрируют эффективность в обеспечении длительного контроля над симптомами БА, в том числе профилактики ночных приступов, а также при астме "физического усилия". Добавление ДДБА к проводимой гормональной терапии БА позволяет существенно уменьшить дозу последних, обеспечив при этом даже более эффективный контроль заболевания. В этой связи комбинированное применение ИГКС с ДДБА на сегодняшний день считается "золотым стандартом" лечения персистирующих форм БА. Эти препараты рекомендуют назначать уже со 2 ступени терапии. Назначение ДДБА может быть альтернативой увеличению дозировки ИГКС при недостаточном контроле заболевания. Особо нужно подчеркнуть, что эти препараты не должны использоваться "по требованию", и для дополнительного контроля симптомов на фоне этой терапии должны назначаться β2-агонисты короткого действия.

Пероральные β2-агонисты короткого действия могут назначаться лишь немногим пациентам, которые не способны принимать ингаляционные препараты. Однако их применение сопровождается более частыми нежелательными эффектами.

16

Пероральные β2-агонисты длительного действия

Место в терапии. К пероральным ДДБА относятся лекарственные формы сальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарства, которое в организме превращается в тербуталин) с замедленным высвобождением. Они применяются в редких случаях при потребности в дополнительном бронхорасширяющем действии.

Побочные эффекты. Пероральные ДДБА чаще, чем ингаляционные, вызывают нежелательные эффекты, которые включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы (тахикардию), тревогу и тремор скелетных мышц. Нежелательные сер- дечно-сосудистые реакции могут возникать и при применении пероральных ДДБА в комбинации с теофиллином. Регулярное использование пероральных ДДБА в виде монотерапии может быть опасным для пациентов, и эти препараты необходимо всегда применять только в комбинации с ИГКС.

Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и ДДБА (комбинации флутиказона пропионата с сальметеролом - Серетид и будесонида с формотеролом - Симбикорт). Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны и улучшают комплаентность (выполнение пациентами назначений врача), их применение гарантирует то, что больные будут принимать ДДБА всегда вместе с ГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии. При назначении по потребности оба компонента комбинации будесонид/формотерол способствуют эффективному предотвращению тяжелых обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию в качестве поддерживающего лечения, и улучшают контроль над БА при сравнительно невысоких дозах препаратов. ДДБА также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем БДБА. Сальметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного и протективного эффекта (защита от воздействия факторов, вызывающих бронхоспазм), но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с сальметеролом, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов.

Терапия ингаляционными ДДБА сопровождается меньшей частотой системных нежелательных эффектов виде стимуляции сердечно-сосудистой системы и тремора скелетных мышц по сравнению с пероральными ДДБА. Регулярное использование β2-агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

17

тяжелых обострений БА. Поэтому для некоторых пациентов с тяжелой БА це-лесообразно длительное лечение повышенными дозами.

Местные нежелательные эффекты ИГКС включают:

-орофарингеальный кандидоз,

-дисфонию;

-кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей.

Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами. Промывание рта (полоскание полости рта и горла водой с последующим сплевыванием) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, циклесонида), а также новых лекарственных форм и ингаляторов, которые уменьшают долю, оседающую в ротоглотке, может свести к минимуму частоту этих побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта. ИГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием. Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами. Умеренные дозы ИГКС не вызывают супрессии коры надпочечников, а также не влияют на метаболизм костной ткани. Максимальные дозы ИГКС ассоциированы с подавлением функции коры надпочечников, поэтому пациенты, получающие высокие дозы стероидов, должны иметь стероидную карту и нуждаются в кортикостероидном прикрытии во время эпизода стресса. Системная терапия таблетированными препаратами может быть также необходима во время инфекций или при возрастании бронхоконстрикции, когда необходимы высокие дозы, а доступ ингалируемого лекарственного средства в мелкие бронхи снижен.

Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников, и снижение минеральной плотности костной ткани. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Нет доказательств того, что использование ИГКС повышает риск легочных инфекций.

Лечение больных БА средней тяжести и тяжелого течения (3 и 4 ступени) предполагает обязательное назначение ИГКС, как наиболее эффективных средств базисной терапии. К сожалению, бытующее неправильное отождествление ИГКС и СГКС является причиной "стероидофобии" как со стороны боль-

19

ных, так и со стороны врачей. Вплоть до настоящего времени определяющим является принцип как можно более длительного воздержания от проведения гормонотерапии, по крайней мере, от приема таблетированных препаратов. Вместе с тем, анализ случаев смерти от астмы, указывает на их связь с "поздним" назначением гормональной терапии, когда лечение "отстает" от развития заболевания и проводится недостаточно энергично. Важным эффектом стероидных препаратов помимо подавления воспаления в дыхательных путях является их тормозящее влияние на процессы ремоделирования (необратимой перестройки) дыхательных путей. Это имеет большое значение для уменьшения инвалидизации и повышения качества жизни больных БА. Следует разъяснить больным, что риск системных побочных эффектов, характерный для СГКС, выражен в минимальной степени даже при длительном применении высоких доз иГКС. Наиболее эффективным подходом к базисному лечению больных БА на 3 и 4 ступенях является принцип терапии "step down". При этом у больных БА среднетяжелого течения в периоды ухудшения назначаются высокие (до максимальных) дозы ИГКС с последующим их постепенным снижением до минимально достаточных. При тяжелом течении БА в периоды ухудшения увеличивается дозировка системных стероидов с последующей ее минимизацией, а ИГКС назначаются в максимальных дозах на длительный период. Пациенты должны четко представлять, что для достижения устойчивого эффекта ИГКС следует использовать регулярно и длительно. Уменьшение симптомов астмы при назначении (или увеличении дозировки) стероидов обычно происходит не ранее 5-7 дня терапии. Доза ингалируемых средств может быть уменьшена, когда симптомы астмы находятся под контролем на протяжении нескольких недель (общепринятый срок пересмотра объема терапии - 3 месяца). Важной задачей лечения БА на 4 ступени наряду с достижением наилучших возможных для пациента результатов является снижение потребности в системных стероидах. При этом рекомендуется сочетать высокие дозы ИГКС с минимальными индивидуально подобранными дозами СГКС, вводимых перорально, а также сочетать с различными группами пролонгированных бронхолитиков.

Как уже отмечалось, наиболее предпочтительными ИГКС с точки зрения эффективности и безопасности являются препараты на основе флютикасона пропионата и будесонида. Однако следует учитывать их более высокую стоимость. При назначении препаратов на основе наиболее популярного бекламетазона дипропионата предпочтение следует отдавать высокодозовым ингаляторам (БЕКЛАЗОН, БЕКЛОДЖЕТ, БЕКЛОКОРТ ФОРТЕ, БЕКЛОМЕТ-250, БЕКЛОФОРТЕ). Это позволит сократить число ингаляций, что немаловажно для многих пациентов, а также является экономически более эффективным. Низкодозовые ингаляторы применяются при необходимости назначения низких доз ИГКС, в период их снижения и постепенной отмены. Наиболее "мягким" с точки зрения переносимости является АЛЬДЕЦИН.

При необходимости применения высоких доз ИГКС в форме ДИ целесообразно использовать высокообъемные спейсеры, увеличивающие проникновение препарата в воздухоносные пути и одновременно уменьшающие его оседание в ротоглотке.

20